Melatonin · INN
მელატონინი (Melatonin) ხელმისაწვდომია საქართველოში 3 ბრენდის სახით. ქვემოთ მოცემული პროდუქტების ანოტაციები გადამოწმებულია ავტორიტეტული საერთაშორისო წყაროებიდან (BNF, EMA SmPC, NICE, DrugBank, WHO ATC) და ლოკალიზებულია ქართული ფარმაცევტული ბაზრისთვის.
მელატონინი (Melatonin) არის ფიზიოლოგიური ჰორმონი, რომელიც ბუნებრივად გამომუშავდება ეპიფიზში (პინეალურ ჯირკვალში) და არეგულირებს ცირკადულ რიტმს — ძილ-ღვიძილის ციკლს. ეგზოგენური მელატონინი გამოიყენება უძილობის მოკლევადიანი მკურნალობისთვის, განსაკუთრებით 55 წელზე უფროსი ასაკის პაციენტებში პირველადი უძილობის დროს, ასევე ჯეტ-ლაგის (დროის სარტყლების ცვლილებით გამოწვეული ძილის დარღვევა) კორექციისთვის. მელატონინი მოქმედებს MT1 და MT2 რეცეპტორებზე ჰიპოთალამუსის სუპრაქიაზმურ ბირთვში, რაც ხელს უწყობს ძილის ინიცირებას და ცირკადული რიტმის სინქრონიზაციას. პრეპარატი ხასიათდება კარგი ამტანობით, სედაციური ეფექტი მინიმალურია ბენზოდიაზეპინებთან შედარებით, ხოლო დამოკიდებულების რისკი პრაქტიკულად არ არსებობს. ხელმისაწვდომია როგორც მყისიერი, ისე პროლონგირებული გამოთავისუფლების ფორმით (BNF 87).
მელატონინი (N-აცეტილ-5-მეთოქსიტრიპტამინი) წარმოადგენს ინდოლამინურ ჰორმონს, რომელიც სინთეზირდება პინეალურ ჯირკვალში ტრიპტოფანისა და სეროტონინის მეტაბოლური გარდაქმნის შედეგად. ფარმაკოლოგიური კლასიფიკაციით იგი მიეკუთვნება მელატონინის რეცეპტორების აგონისტებს (ATC კოდი: N05CH01).
მელატონინი პირველად იზოლირებულ იქნა 1958 წელს აარონ ლერნერის მიერ ყალის პინეალური ჯირკვლიდან. თავდაპირველად მისი კვლევა დერმატოლოგიურ კონტექსტში მიმდინარეობდა (მელანოციტებზე ზემოქმედების გამო), თუმცა მოგვიანებით აღმოჩნდა მისი ფუნდამენტური როლი ცირკადული რიტმის რეგულაციაში.
ევროპის სამედიცინო სააგენტომ (EMA) 2007 წელს დაარეგისტრირა პროლონგირებული გამოთავისუფლების მელატონინის პრეპარატი (Circadin® 2 მგ) 55 წელზე უფროსი ასაკის პაციენტებში პირველადი უძილობის მოკლევადიანი მონოთერაპიისთვის (EMA SmPC). ამერიკის შეერთებულ შტატებში მელატონინი კვებითი დანამატის სტატუსით იყიდება, ხოლო ევროპის მრავალ ქვეყანაში, მათ შორის საქართველოში, ხელმისაწვდომია როგორც რეცეპტური, ისე ურეცეპტო პრეპარატის სახით, დოზირებისა და ფორმის მიხედვით.
მელატონინის ენდოგენური სეკრეცია საღამოს სიბნელის დადგომისთანავე იწყებს ზრდას, პიკს აღწევს ღამის 2-4 საათზე და დილისთვის მკვეთრად მცირდება. ასაკთან ერთად ენდოგენური მელატონინის პროდუქცია კლებულობს, რაც ხანდაზმულებში ძილის დარღვევების ერთ-ერთი პათოფიზიოლოგიური მექანიზმია (NICE NG).
მელატონინი თავის ფარმაკოლოგიურ ეფექტებს ახორციელებს ორი ძირითადი რეცეპტორის — MT1 (MTNR1A) და MT2 (MTNR1B) — მეშვეობით. ორივე წარმოადგენს G-პროტეინთან შეუღლებულ რეცეპტორს (Gi/Go ტიპის), რომლებიც ლოკალიზებულია ჰიპოთალამუსის სუპრაქიაზმურ ბირთვში (SCN) — ორგანიზმის ცენტრალურ „ბიოლოგიურ საათში".
MT1 რეცეპტორის გააქტიურება იწვევს:
MT2 რეცეპტორის სტიმულაცია პასუხისმგებელია:
ორივე რეცეპტორზე ზემოქმედების შედეგად მელატონინი ახორციელებს კრონობიოტიკულ ეფექტს — სინქრონიზებს შინაგან ბიოლოგიურ საათს გარე გარემოს სინათლე-სიბნელის ციკლთან.
გარდა MT1/MT2 რეცეპტორული გზებისა, მელატონინს გააჩნია:
პროლონგირებული გამოთავისუფლების ფორმულაცია (PR) მიბაძავს მელატონინის ენდოგენური სეკრეციის პროფილს — უზრუნველყოფს სისხლში მელატონინის სტაბილურ კონცენტრაციას 8-10 საათის განმავლობაში, რაც ხელს უწყობს როგორც ჩაძინების, ისე ძილის შენარჩუნების გაუმჯობესებას (EMA SmPC).
მელატონინის პროლონგირებული გამოთავისუფლების ფორმა (2 მგ) ევროპაში რეგისტრირებულია 55 წელზე უფროსი ასაკის პაციენტებში პირველადი უძილობის მოკლევადიანი (13 კვირამდე) მკურნალობისთვის, როდესაც ძილის ხარისხი არადამაკმაყოფილებელია (EMA SmPC). კლინიკურმა კვლევებმა აჩვენა ძილის ლატენტობის (ჩაძინებამდე დროის) სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი შემცირება და ძილის ხარისხის სუბიექტური გაუმჯობესება.
მელატონინი ფართოდ გამოიყენება ჯეტ-ლაგის — დროის სარტყლების ცვლილებით გამოწვეული ძილის დარღვევების — პროფილაქტიკისა და მკურნალობისთვის. კოქრეინის სისტემური მიმოხილვის მონაცემებით, 0.5-5 მგ მელატონინი, მიღებული ახალი ადგილის ძილის დროს, მნიშვნელოვნად ამცირებს ჯეტ-ლაგის სიმპტომებს, განსაკუთრებით აღმოსავლეთის მიმართულებით მგზავრობისას.
NICE-ის რეკომენდაციით, მელატონინი შეიძლება დაინიშნოს ბავშვებსა და მოზარდებში ძილის დარღვევებისთვის, რომლებიც ასოცირებულია აუტიზმის სპექტრის აშლილობასთან, ADHD-სთან ან სხვა ნეიროგანვითარებით მდგომარეობებთან, თუ ძილის ჰიგიენის არაფარმაკოლოგიური ინტერვენციები არაეფექტური აღმოჩნდა (NICE NG).
მელატონინი გამოიყენება ცვლაში მუშაობით (shift work) გამოწვეული ცირკადული რიტმის დარღვევების კორექციისთვის, თუმცა მტკიცებულებათა ბაზა ამ ჩვენებისთვის შედარებით სუსტია.
მელატონინის დოზის კორექცია ჩვეულებრივ არ არის საჭირო, თუმცა მძიმე თირკმლის უკმარისობის დროს სიფრთხილეა საჭირო, ვინაიდან კლინიკური მონაცემები შეზღუდულია (EMA SmPC).
ღვიძლის უკმარისობის დროს მელატონინი არ არის რეკომენდებული, ვინაიდან ღვიძლის მეტაბოლიზმის დარღვევა მნიშვნელოვნად ზრდის პლაზმურ კონცენტრაციას (EMA SmPC).
დოზის კორექცია სპეციალურად არ არის საჭირო, მაგრამ რეკომენდებულია მინიმალური ეფექტური დოზის გამოყენება.
მელატონინი პერორალური მიღების შემდეგ სრულად აბსორბირდება კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან. ბიოშეღწევადობა დაბალია — დაახლოებით 15% — ინტენსიური პირველი გავლის ეფექტის (first-pass metabolism) გამო. პროლონგირებული გამოთავისუფლების ფორმისთვის Tmax (პიკური კონცენტრაციის მიღწევის დრო) შეადგენს დაახლოებით 3 საათს, ხოლო მყისიერი გამოთავისუფლების ფორმისთვის — 0.5-1 საათს. საკვებთან ერთად მიღება აგვიანებს აბსორბციას, მაგრამ არ ამცირებს ბიოშეღწევადობას (EMA SmPC).
მელატონინი ცილებთან შეკავშირების ხარისხი შეადგენს დაახლოებით 60% (ძირითადად ალბუმინთან). წამალი კარგად ანაწილდება ორგანიზმში, მათ შორის გადალახავს ჰემატოენცეფალურ ბარიერს. განაწილების მოცულობა — დაახლოებით 35 ლ.
მელატონინი მეტაბოლიზდება ღვიძლში, უმთავრესად CYP1A2 ფერმენტის მეშვეობით, ასევე მცირე ხარისხით CYP1A1 და CYP2C19 იზოფერმენტებით. ძირითადი მეტაბოლიტია 6-სულფატოქსიმელატონინი (6-SMT), რომელიც ფარმაკოლოგიურად არააქტიურია.
მეტაბოლიტები გამოიყოფა თირკმელებით შარდთან ერთად (89%), ხოლო მცირე ნაწილი — განავალთან ერთად. ნახევარგამოყოფის პერიოდი (t½):
მელატონინი ზოგადად კარგად აიტანს. გვერდითი ეფექტების სიხშირე მნიშვნელოვნად დაბალია ტრადიციულ ჰიპნოტიკებთან (ბენზოდიაზეპინები, Z-პრეპარატები) შედარებით (BNF 87).
შეტყობინებულია ანაფილაქსიური რეაქციებისა და ანგიოედემის შემთხვევებზე, თუმცა ეს უკიდურესად იშვიათია. მელატონინის მნიშვნელოვანი უპირატესობაა ის, რომ არ იწვევს ფიზიკურ ან ფსიქიკურ დამოკიდებულებას, მოხსნის სინდრომს ან ტოლერანტობის განვითარებას, რაც მას არსებითად განასხვავებს ბენზოდიაზეპინებისა და Z-პრეპარატებისგან (EMA SmPC).
ფლუვოქსამინი — ძლიერი CYP1A2 ინჰიბიტორი, მნიშვნელოვნად ზრდის მელატონინის პლაზმურ კონცენტრაციას (17-ჯერ), ამიტომ ერთდროული გამოყენება კონტრაინდიცირებულია (EMA SmPC).
ციპროფლოქსაცინი — ზომიერი CYP1A2 ინჰიბიტორი, ზრდის მელატონინის ექსპოზიციას. ერთდროული გამოყენებისას საჭიროა დოზის კორექცია ან მონიტორინგი.
ესტროგენები (პერორალური კონტრაცეპტივები, ჰორმონულ-ჩანაცვლებითი თერაპია) — CYP1A2 ინჰიბირებით ზრდიან მელატონინის დონეს.
მოწევა — თამბაქოს კვამლი ინდუცირებს CYP1A2-ს, რაც ამცირებს მელატონინის ეფექტურობას. მწეველებში შეიძლება საჭირო გახდეს უფრო მაღალი დოზა.
კარბამაზეპინი, რიფამპიცინი — CYP ინდუქტორები, ამცირებენ მელატონინის კონცენტრაციას.
მელატონინის გამოყენება არ არის რეკომენდებული ორსულობის პერიოდში. ადამიანებში ორსულობის დროს მელატონინის გამოყენების კლინიკური მონაცემები არასაკმარისია. ცხოველებზე ჩატარებული კვლევები არ მიუთითებს პირდაპირ ტერატოგენურ ეფექტზე, თუმცა სუპრაფიზიოლოგიური დოზები ზემოქმედებდა რეპროდუქციულ ფუნქციაზე. ენდოგენური მელატონინი ფიზიოლოგიურ როლს ასრულებს ორსულობის მიმდინარეობაში, ამიტომ ეგზოგენურმა მელატონინმა შეიძლება ჩაერიოს ამ ფიზიოლოგიურ პროცესებში (EMA SmPC).
FDA კატეგორია ფორმალურად არ არის მინიჭებული (დიეტური დანამატის სტატუსის გამო აშშ-ში). ნაყოფიერების ასაკის ქალებში რეკომენდებულია ადექვატური კონტრაცეფცია.
ენდოგენური მელატონინი აღმოჩენილია დედის რძეში. ეგზოგენური მელატონინის ექსკრეცია რძეში მოსალოდნელია, მაგრამ სპეციფიკური მონაცემები შეზღუდულია. მელატონინის გამოყენება ლაქტაციის პერიოდში არ არის რეკომენდებული (BNF 87).
საქართველოს ფარმაცევტულ ბაზარზე მელატონინი ხელმისაწვდომია სხვადასხვა ბრენდის სახით:
მელატონინის ბრენდების არჩევისას მნიშვნელოვანია ყურადღება მიექცეს პროლონგირებული vs მყისიერი გამოთავისუფლების ფორმულაციას, რადგან ეს ფარმაკოკინეტიკურ პროფილზე არსებითად აისახება. ასევე მნიშვნელოვანია GMP სტანდარტების დაცვა, განსაკუთრებით კვებით დანამატებში.
არა, მელატონინი არ იწვევს ფიზიკურ ან ფსიქიკურ დამოკიდებულებას. ბენზოდიაზეპინებისა და Z-პრეპარატებისგან განსხვავებით, მელატონინი არ მოქმედებს GABA-ერგულ სისტემაზე და არ იწვევს ტოლერანტობას ან მოხსნის სინდრომს. სწორედ ეს თვისება ხდის მას უძილობის მკურნალობის უფრო უსაფრთხო ალტერნატივად, განსაკუთრებით ხანდაზმულებში (EMA SmPC).
EMA-ს რეკომენდაციით, პროლონგირებული გამოთავისუფლების მელატონინის (Circadin) მიღების ხანგრძლივობა არ უნდა აღემატებოდეს 13 კვირას. თუმცა კლინიკურ პრაქტიკაში, განსაკუთრებით ნეიროგანვითარებითი აშლილობების მქონე ბავშვებში, მელატონინი ხშირად ინიშნება ხანგრძლივად, სპეციალისტის მეთვალყურეობით. რეგულარული გადაფასება ყოველ 3-6 თვეში რეკომენდებულია (BNF 87).
მელატონინი შეიძლება დაინიშნოს ბავშვებში ძილის დარღვევებისთვის, განსაკუთრებით აუტიზმის სპექტრის აშლილობის ან ADHD-ის თანმხლებ დროს, მაგრამ მხოლოდ ექიმის დანიშნულებით და არაფარმაკოლოგიური მეთოდების (ძილის ჰიგიენა) ამოწურვის შემდეგ. საწყისი დოზა ჩვეულებრივ 1-2 მგ-ია, ინდივიდუალური ტიტრაციით (NICE NG).
ოპტიმალური დროა ძილის წინ 1-2 საათით ადრე პროლონგირებული გამოთავისუფლების ფორმისთვის და 30-60 წუთით ადრე მყისიერი გამოთავისუფლების ფორმისთვის. ჯეტ-ლაგის შემთხვევაში მელატონინი მიიღება ახალი ადგილის საღამოს საათებში (21:00-23:00). მნიშვნელოვანია რეგულარული მიღება ერთ და იმავე დროს (EMA SmPC).
არა, მელატონინისა და ალკოჰოლის ერთდროული მიღება არ არის რეკომენდებული. ალკოჰოლი ამცირებს მელატონინის ეფექტურობას ძილის ხარისხის გაუმჯობესებაზე და შეიძლება გააძლიეროს სედაციური ეფექტი. ასევე, ალკოჰოლი თავისთავად არღვევს ძილის არქიტექტურას და ცირკადულ რიტმს (BNF 87).
ფარმაცევტული პრეპარატებში გამოიყენება სინთეზური მელატონინი, რომელიც ქიმიურად იდენტურია ენდოგენური მელატონინის. „ბუნებრივი" (ცხოველური წარმოშობის) მელატონინი შეიძლება შეიცავდეს მინარევებს ან ვირუსულ კონტამინაციას, ამიტომ სინთეზური ფორმა მკაცრად სასურველია. GMP სტანდარტებით წარმოებული ფარმაცევტული პროდუქტები უზრუნველყოფენ სტანდარტიზებულ სისუფთავეს და დოზირების სიზუსტეს (WHO Model List).