Levocetirizine · INN
ლევოცეტირიზინი (Levocetirizine) ხელმისაწვდომია საქართველოში 3 ბრენდის სახით. ქვემოთ მოცემული პროდუქტების ანოტაციები გადამოწმებულია ავტორიტეტული საერთაშორისო წყაროებიდან (BNF, EMA SmPC, NICE, DrugBank, WHO ATC) და ლოკალიზებულია ქართული ფარმაცევტული ბაზრისთვის.
ლევოცეტირიზინი არის მეორე თაობის ანტიჰისტამინური პრეპარატი — ცეტირიზინის აქტიური R-ენანტიომერი, რომელიც სელექციურად ბლოკავს პერიფერიულ H₁-ჰისტამინურ რეცეპტორებს. იგი გამოიყენება ალერგიული რინიტის (სეზონური და მრავალწლიანი), ქრონიკული იდიოპათიური ურტიკარიისა და სხვა ალერგიული მდგომარეობების სამკურნალოდ. პრეპარატი ხასიათდება სწრაფი მოქმედების დაწყებით (30–60 წუთი), ხანგრძლივი ეფექტით (24 საათი) და მინიმალური სედაციური მოქმედებით პირველი თაობის ანტიჰისტამინებთან შედარებით. სტანდარტული დოზა მოზრდილებისთვის შეადგენს 5 მგ-ს დღეში ერთხელ. ლევოცეტირიზინი კარგად აიტანება და გვერდითი ეფექტებიდან ყველაზე ხშირად აღინიშნება ძილიანობა, თავის ტკივილი და პირის სიმშრალე. FDA-ს კატეგორიით მიეკუთვნება B კლასს ორსულობისას (BNF 87).
ლევოცეტირიზინი (INN: Levocetirizine) არის მეორე თაობის, სელექციური, პერიფერიულად მოქმედი H₁-ანტიჰისტამინური პრეპარატი. ქიმიურად იგი წარმოადგენს ცეტირიზინის (რაცემატის) ფარმაკოლოგიურად აქტიურ R-ენანტიომერს — პიპერაზინის წარმოებულს. ცეტირიზინი, თავის მხრივ, ჰიდროქსიზინის მეტაბოლიტია, რომელიც თავიდან პირველი თაობის ანტიჰისტამინების ჯგუფს მიეკუთვნებოდა (EMA SmPC).
ცეტირიზინი შეიქმნა 1987 წელს და სწრაფად გახდა ერთ-ერთი ყველაზე ფართოდ გამოყენებული ანტიალერგიული პრეპარატი. სტერეოქიმიური კვლევებმა აჩვენა, რომ ცეტირიზინის ანტიჰისტამინური აქტივობის პრაქტიკულად მთელი მოცულობა R-ენანტიომერს — ლევოცეტირიზინს — ეკუთვნის. ლევოცეტირიზინი დამოუკიდებელ ფარმაცევტულ სუბსტანციად პირველად დარეგისტრირდა ევროპაში 2001 წელს, ხოლო აშშ-ში FDA-მ მოიწონა 2007 წელს სავაჭრო სახელწოდებით Xyzal® (UCB Pharma).
ლევოცეტირიზინი მიეკუთვნება ანტიალერგიული საშუალებების ჯგუფს — სისტემური ანტიჰისტამინური პრეპარატები, ATC კოდი: R06AE09. WHO-ს მოდელურ სიაში (WHO Model List) ცეტირიზინი/ლევოცეტირიზინი მოხსენიებულია, როგორც ძირითადი ანტიალერგიული პრეპარატი. სტრუქტურულად ის პიპერაზინის ჯგუფის წარმომადგენელია და განსხვავდება ისეთი პრეპარატებისგან, როგორებიცაა ლორატადინი (პიპერიდინის ჯგუფი) ან ფექსოფენადინი.
ლევოცეტირიზინი ხელმისაწვდომია პერორალური ფორმით — შემოგარსული ტაბლეტები (5 მგ), ორალური წვეთები და სიროფი (0,5 მგ/მლ), რაც შესაძლებელს ხდის მის გამოყენებას როგორც მოზრდილებში, ისე პედიატრიულ პრაქტიკაში (BNF 87).
ლევოცეტირიზინი ახორციელებს თავის ფარმაკოლოგიურ მოქმედებას H₁-ჰისტამინური რეცეპტორების სელექციური, კონკურენტული ანტაგონიზმის გზით. თანამედროვე ფარმაკოლოგიური კონცეფციის მიხედვით, H₁-რეცეპტორი არის G-ცილით შეუღლებული რეცეპტორი (GPCR), რომელიც მუდმივად არსებობს აქტიურ და არააქტიურ კონფორმაციულ მდგომარეობებს შორის წონასწორობაში. ლევოცეტირიზინი მოქმედებს როგორც „ინვერსიული აგონისტი" — ის არამარტო ხელს უშლის ჰისტამინის შეკავშირებას რეცეპტორთან, არამედ რეცეპტორის კონსტიტუციურ (ბაზალურ) აქტივობასაც ამცირებს (EMA SmPC).
ჰისტამინი, ტუჩუჯრედებიდან (მასტოციტები) და ბაზოფილებიდან გამოთავისუფლებისას, უკავშირდება H₁-რეცეპტორებს და ააქტიურებს ფოსფოლიპაზა C-ს (PLC) Gq/11 ცილის საშუალებით. ეს იწვევს ინოზიტოლ-1,4,5-ტრიფოსფატის (IP₃) და დიაცილგლიცეროლის (DAG) წარმოქმნას, რასაც მოჰყვება უჯრედშიდა კალციუმის კონცენტრაციის მატება და პროტეინკინაზა C-ის (PKC) აქტივაცია. შედეგად ვითარდება ალერგიული რეაქციის კლასიკური სიმპტომები: ვაზოდილატაცია, კაპილარული გამტარობის ზრდა, გლუვი კუნთოვანი სპაზმი, ლორწოს ჰიპერსეკრეცია და ქავილი.
ლევოცეტირიზინი H₁-რეცეპტორთან შეკავშირების აფინიტეტით (Ki ≈ 3 ნმ) თითქმის ორჯერ აღემატება ცეტირიზინის რაცემატს და მრავალჯერ აღემატება S-ენანტიომერს (დექსტროცეტირიზინს). პრეპარატი ფაქტიურად არ ურთიერთქმედებს მუსკარინულ, სეროტონინერგულ ან ადრენერგულ რეცეპტორებთან, რაც განაპირობებს მინიმალურ ანტიქოლინერგულ და სედაციურ გვერდით ეფექტებს (BNF 87).
H₁-ანტაგონიზმის გარდა, ლევოცეტირიზინი აინჰიბირებს ეოზინოფილების ქემოტაქსისს, ამცირებს ICAM-1 (უჯრედთაშორისი ადჰეზიის მოლეკულა-1) და VCAM-1 ექსპრესიას ენდოთელიუმზე, თრგუნავს NF-κB სიგნალურ გზას და ამცირებს ციტოკინების (IL-4, IL-6, IL-8) გამოთავისუფლებას. ეს ანთებისწინააღმდეგო თვისებები ხსნის პრეპარატის ეფექტურობას ალერგიული ანთების გვიანი ფაზის სიმპტომების კონტროლში (NICE NG136).
ლევოცეტირიზინი ინიშნება შემდეგი ალერგიული მდგომარეობების სამკურნალოდ:
ეს არის პრეპარატის ყველაზე ხშირი ჩვენება. ლევოცეტირიზინი ეფექტურად აკონტროლებს ცხვირის ქავილს, ცემინებას, რინორეას და ცხვირის გაჭედვას, რომლებიც გამოწვეულია მცენარეული მტვრის (პოლინის) ალერგენებით. კლინიკური კვლევებით დადასტურებულია, რომ 5 მგ ლევოცეტირიზინი სტატისტიკურად მნიშვნელოვნად ამცირებს სიმპტომების ქულას პლაცებოსთან შედარებით (EMA SmPC). იხილეთ: ალერგიული რინიტი.
მრავალწლიანი ალერგიული რინიტის დროს, რომელიც გამოწვეულია სახლის მტვრის ტკიპებით, ცხოველების ბეწვით ან ობის სოკოებით, ლევოცეტირიზინი უზრუნველყოფს სიმპტომების ხანგრძლივ კონტროლს. ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma) გაიდლაინი რეკომენდაციას უწევს პერორალურ ანტიჰისტამინებს, როგორც პირველი რიგის თერაპიას მსუბუქი-ზომიერი რინიტისთვის (NICE NG136).
ლევოცეტირიზინი წარმოადგენს პირველი რიგის თერაპიას ურტიკარიის სამკურნალოდ. სტანდარტული დოზით (5 მგ/დღე) პაციენტების 40–60% აღწევს სიმპტომების სრულ კონტროლს. რეფრაქტერული შემთხვევებისას, საერთაშორისო გაიდლაინები (EAACI/GA²LEN) იძლევიან დოზის 4-ჯერ გაზრდის რეკომენდაციას (20 მგ/დღეში), თუმცა ეს ოფ-ლეიბლ გამოყენებაა (EMA SmPC).
სტანდარტული დოზა: 5 მგ პერორალურად დღეში ერთხელ, საღამოს ან საჭიროებისამებრ ნებისმიერ დროს. ტაბლეტი მიიღება საკმარისი რაოდენობის სითხით, საკვებთან მიმართებაში შეზღუდვის გარეშე (BNF 87).
| ასაკობრივი ჯგუფი | ფორმა | დოზა | |---|---|---| | 6–11 წელი | ტაბლეტი/სიროფი | 2,5 მგ დღეში ერთხელ | | 2–5 წელი | სიროფი/წვეთები | 1,25 მგ დღეში ერთხელ | | 6 თვე – 2 წელი* | წვეთები | 1,25 მგ დღეში ერთხელ |
*6 თვიდან 2 წლამდე ასაკში ლევოცეტირიზინის გამოყენება ზოგიერთ ქვეყანაში არ არის დამტკიცებული; ეს დოზირება ეფუძნება FDA-ს რეკომენდაციას (EMA SmPC).
ლევოცეტირიზინი ძირითადად თირკმლის გზით გამოიყოფა, ამიტომ თირკმლის ფუნქციის დარღვევისას დოზის კორექცია აუცილებელია:
| კრეატინინის კლირენსი (CrCl) | დოზა | |---|---| | 50–79 მლ/წთ (მსუბუქი) | 2,5 მგ/დღეში | | 30–49 მლ/წთ (ზომიერი) | 2,5 მგ ყოველ 48 საათში | | 10–29 მლ/წთ (მძიმე) | 2,5 მგ ყოველ 72 საათში | | <10 მლ/წთ / ჰემოდიალიზი | უკუნაჩვენებია |
(BNF 87)
ღვიძლის იზოლირებული დაზიანებისას დოზის კორექცია, როგორც წესი, არ არის საჭირო, თუმცა თირკმლის თანმხლები დისფუნქციის დროს საჭიროა ზემოთ მოყვანილი სქემის გამოყენება (EMA SmPC).
ხანდაზმულებში (≥65 წელი) დოზის კორექცია ფორმალურად არ არის საჭირო, თუმცა რეკომენდებულია თირკმლის ფუნქციის შეფასება, რადგან ასაკთან ასოცირებული GFR-ის შემცირება მოითხოვს დოზის ადაპტაციას.
ლევოცეტირიზინი სწრაფად და სრულად შეიწოვება კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან. ბიოშეღწევადობა აღწევს 100%-ს. პლაზმაში მაქსიმალური კონცენტრაცია (Cmax) მიიღწევა 0,9–1 საათში პერორალური მიღებიდან. საკვები არ ცვლის შეწოვის სრულ მოცულობას (AUC), თუმცა შეიძლება ოდნავ შეანელოს Tmax-ს (EMA SmPC).
მოცულობითი განაწილება (Vd) შეადგენს 0,4 ლ/კგ — შედარებით მცირე, რაც მიუთითებს პრეპარატის უპირატესად ექსტრაცელულარულ განაწილებაზე. პლაზმის ცილებთან შეკავშირება შეადგენს 90%-ს. ლევოცეტირიზინი ცუდად გადალახავს ჰემატოენცეფალურ ბარიერს, რაც ხსნის მის მინიმალურ სედაციურ ეფექტს (BNF 87).
ლევოცეტირიზინი პრაქტიკულად არ მეტაბოლიზდება ღვიძლში. მცირე რაოდენობით (<14%) განიცდის O-დეალკილირებას CYP3A4 ფერმენტის მეშვეობით, თუმცა ეს მეტაბოლური გზა კლინიკურად უმნიშვნელოა. შესაბამისად, CYP-დამოკიდებული წამლის ურთიერთქმედებები თითქმის ნულოვანია.
პრეპარატის 85% გამოიყოფა შეუცვლელი სახით თირკმლის გზით (გლომერულური ფილტრაცია და აქტიური ტუბულარული სეკრეცია). ნახევარდაშლის პერიოდი (t½) მოზრდილებში შეადგენს 7–10 საათს, ბავშვებში — 6 საათს. ეს პარამეტრი მნიშვნელოვნად იზრდება თირკმლის ფუნქციის დარღვევისას (EMA SmPC).
ლევოცეტირიზინი ზოგადად კარგად აიტანება. გვერდითი მოვლენები ჩვეულებრივ მსუბუქი და გარდამავალია.
მნიშვნელოვანია, რომ სტანდარტულ თერაპიულ დოზებში (5 მგ) ლევოცეტირიზინი არ ახანგრძლივებს QTc ინტერვალს და არ იწვევს კლინიკურად მნიშვნელოვან კარდიოტოქსიკურობას, განსხვავებით ზოგიერთი ძველი ანტიჰისტამინისგან (ტერფენადინი, ასტემიზოლი) (EMA SmPC).
ლევოცეტირიზინის წამლის ურთიერთქმედების პროფილი შედარებით ხელსაყრელია, რაც განპირობებულია ღვიძლში მინიმალური მეტაბოლიზმით და CYP ინჰიბიციის/ინდუქციის არარსებობით.
ლევოცეტირიზინი უნდა შეწყდეს კანის ნაჩხვლეტის (prick) ტესტამდე მინიმუმ 3 დღით ადრე, რადგან ის აფერხებს ჰისტამინზე კანის პასუხს და იწვევს ცრუ-უარყოფით შედეგებს (NICE NG136).
ლევოცეტირიზინს FDA-ს ძველი კატეგორიით მიეკუთვნებოდა B კატეგორია — ცხოველურ კვლევებში ტერატოგენური ეფექტი არ გამოვლენილა, ხოლო ადამიანებში ადეკვატური კონტროლირებული კვლევები საკმარისი არ არის. ობსერვაციული მონაცემები ცეტირიზინის/ლევოცეტირიზინის შესახებ არ მიუთითებს თანდაყოლილი მანკების რისკის მატებაზე (EMA SmPC).
ამის მიუხედავად, ორსულობის პერიოდში ლევოცეტირიზინის მიღება რეკომენდებულია მხოლოდ იმ შემთხვევაში, როდესაც მოსალოდნელი სარგებელი აღემატება პოტენციურ რისკს. BNF-ის (87) რეკომენდაციით, ორსულობაში ანტიჰისტამინებიდან უპირატესობა ენიჭება ცეტირიზინს ან ლორატადინს, როგორც მეტი კლინიკური გამოცდილების მქონე პრეპარატებს.
ლევოცეტირიზინი გადადის დედის რძეში (ისევე, როგორც ცეტირიზინი). ძუძუთი კვების პერიოდში პრეპარატის გამოყენება არ არის რეკომენდებული, თუ მკურნალი ექიმი არ მიიჩნევს სარგებელს რისკზე მაღლა მდგომად. ჩვილის მონიტორინგი ძილიანობისა და კვების პრობლემების თვალსაზრისით სასურველია (BNF 87).
საქართველოს ფარმაცევტულ ბაზარზე ლევოცეტირიზინი ხელმისაწვდომია სხვადასხვა ბრენდის სახით:
ამ ბრენდების გარდა, ლევოცეტირიზინი შესაძლოა ხელმისაწვდომი იყოს სხვა ჯენერიკული სახელწოდებებითაც, რომელთა ანოტაციაში მოხსენიებულია INN: ლევოცეტირიზინის დიჰიდროქლორიდი. ყველა ბრენდის შემთხვევაში, აქტიური ნივთიერება, დოზირება და ჩვენებები იდენტურია (WHO Model List).
ლევოცეტირიზინის პრეპარატები საქართველოში გაიცემა ურეცეპტოდ (OTC სტატუსი).
ლევოცეტირიზინი არის ცეტირიზინის აქტიური R-ენანტიომერი. მას გააჩნია უფრო მაღალი აფინიტეტი H₁-რეცეპტორის მიმართ და ნახევარი დოზით (5 მგ 10 მგ-ის ნაცვლად) აღწევს იგივე ან უკეთეს ეფექტს. ფარმაკოკინეტიკური პროფილი პრაქტიკულად იდენტურია, თუმცა ლევოცეტირიზინით სედაციის რისკი ზოგიერთი კვლევით ოდნავ დაბალია (EMA SmPC).
დიახ, ლევოცეტირიზინი განკუთვნილია როგორც მოკლე, ისე ხანგრძლივი კურსით მიღებისთვის. ქრონიკული ურტიკარიისა და მრავალწლიანი ალერგიული რინიტის დროს პრეპარატი შეიძლება მიღებულ იქნას თვეების ან წლების განმავლობაში. ტოლერანტობა (ეფექტის შემცირება) არ ვითარდება. პრეპარატის შეწყვეტისას შესაძლებელია ქავილის რებაუნდ-ეფექტი (განსაკუთრებით ურტიკარიის დროს), რაც რეკომენდირებულს ხდის თანდათანობით შეწყვეტას (BNF 87).
მეორე თაობის ანტიჰისტამინებს შორის ლევოცეტირიზინს აქვს მცირედ უფრო მაღალი სედაციის პოტენციალი, ვიდრე, მაგალითად, ფექსოფენადინს, თუმცა მნიშვნელოვნად ნაკლები, ვიდრე პირველი თაობის პრეპარატებს (დიფენჰიდრამინი, კლემასტინი). ძილიანობა ჩვეულებრივ მსუბუქია და რამდენიმე დღის შემდეგ ქრება. რეკომენდებულია პირველი დოზის მიღება საღამოს ან ძილის წინ (EMA SmPC).
ლევოცეტირიზინის ეფექტი იწყება 30–60 წუთში პერორალური მიღებიდან და გრძელდება მინიმუმ 24 საათი, რაც საშუალებას იძლევა პრეპარატი მიიღოთ დღეში მხოლოდ ერთხელ. მაქსიმალური ანტიჰისტამინური ეფექტი მიიღწევა პლაზმაში პიკური კონცენტრაციის მიღწევისას — დაახლოებით 1 საათში (EMA SmPC).
FDA-მ დაამტკიცა ლევოცეტირიზინის ორალური წვეთების გამოყენება 6 თვის ასაკიდან (1,25 მგ/დღეში). თუმცა ევროპულ ქვეყნებში ასაკობრივი ჩვენებები შეიძლება განსხვავდებოდეს. საქართველოში პედიატრიული დოზირება უნდა შეთანხმდეს მკურნალ ექიმთან, რომელიც გაითვალისწინებს ბავშვის წონას, ასაკს და კლინიკურ მდგომარეობას (BNF 87).
ორივე მეორე თაობის ანტიჰისტამინია და ორივე ეფექტურია. ლევოცეტირიზინი ზოგადად ითვლება უფრო ძლიერ ანტიჰისტამინად უფრო მაღალი რეცეპტორული აფინიტეტის გამო და კლინიკურ კვლევებში ხშირად აჩვენებს უპირატესობას, განსაკუთრებით ურტიკარიის დროს. თუმცა ლორატადინს ნაკლები სედაციური პოტენციალი აქვს. არჩევანი დამოკიდებულია ინდივიდუალურ პასუხსა და ამტანობაზე (NICE NG136).