BETALOC® ZOK · INN
metoprolol (BETALOC® ZOK) ხელმისაწვდომია საქართველოში 3 ბრენდის სახით. ქვემოთ მოცემული პროდუქტების ანოტაციები გადამოწმებულია ავტორიტეტული საერთაშორისო წყაროებიდან (BNF, EMA SmPC, NICE, DrugBank, WHO ATC) და ლოკალიზებულია ქართული ფარმაცევტული ბაზრისთვის.
მეტოპროლოლის სუქცინატი (Betaloc® ZOK) არის კარდიოსელექციური ბეტა-1-ადრენობლოკატორი გახანგრძლივებული მოქმედებით, რომელიც გამოიყენება არტერიული ჰიპერტენზიის, სტაბილური სტენოკარდიის, ქრონიკული გულის უკმარისობის და გულის რითმის დარღვევების სამკურნალოდ. ZOK ტექნოლოგია (Zero-Order Kinetics — ნულოვანი რიგის კინეტიკა) უზრუნველყოფს აქტიური ნივთიერების თანაბარ გამოთავისუფლებას 24 საათის განმავლობაში, რაც სტაბილურ პლაზმურ კონცენტრაციას და დღეში ერთხელ მიღების შესაძლებლობას იძლევა. პრეპარატი ამცირებს გულისცემის სიხშირეს, არტერიულ წნევას და მიოკარდიუმის ჟანგბადზე მოთხოვნილებას. კარგად აიტანება პაციენტების უმრავლესობის მიერ; ძირითადი გვერდითი ეფექტებია ბრადიკარდია, დაღლილობა და თავბრუსხვევა.
მეტოპროლოლის სუქცინატი (INN: Metoprolol) მიეკუთვნება ბეტა-ადრენობლოკატორების ფარმაკოლოგიურ ჯგუფს — კონკრეტულად, ის კარდიოსელექციური (β₁-სელექციური) ბეტა-ბლოკატორია, რომელსაც არ გააჩნია შინაგანი სიმპათომიმეტიკური აქტივობა (ISA) (BNF 87). ATC კოდი: C07AB02.
მეტოპროლოლი სინთეზირებულ იქნა 1969 წელს შვედურ ფარმაცევტულ კომპანია Hässle-ში (მოგვიანებით AstraZeneca). თავდაპირველი ფორმულა — მეტოპროლოლის ტარტრატი — მოითხოვდა დღეში 2-3-ჯერ მიღებას. 1990-იან წლებში შეიქმნა ინოვაციური ZOK (Zero-Order Kinetics) ფორმულაცია, რომელიც მეტოპროლოლის სუქცინატს იყენებს კონტროლირებადი გამოთავისუფლების მატრიცაში. ამ ტექნოლოგიამ შესაძლებელი გახადა დღეში ერთხელ დოზირება სტაბილური 24-საათიანი ეფექტით (EMA SmPC).
მეტოპროლოლი წარმოადგენს ლიპოფილურ ბეტა-1-ადრენობლოკატორს. თერაპიულ დოზებში ის სელექციურად ბლოკავს გულის β₁-რეცეპტორებს, მინიმალური ზემოქმედებით ბრონქული და სისხლძარღვოვანი β₂-რეცეპტორებზე. ეს სელექციურობა ნაწილობრივ დოზადამოკიდებულია — მაღალ დოზებზე β₂-ბლოკადაც შეიძლება განვითარდეს (BNF 87).
პრეპარატი შეტანილია ჯანდაცვის მსოფლიო ორგანიზაციის ძირითადი წამლების ნუსხაში (WHO Model List) და წარმოადგენს ერთ-ერთ ყველაზე ფართოდ გამოყენებულ ბეტა-ბლოკატორს მსოფლიოში, განსაკუთრებით კარდიოვასკულურ მედიცინაში.
მეტოპროლოლის მოქმედების მექანიზმი ეფუძნება ბეტა-1-ადრენორეცეპტორების კონკურენტულ ანტაგონიზმს გულის მიოკარდიუმში, გამტარ სისტემასა და თირკმლის იუქსტაგლომერულურ აპარატში.
ფიზიოლოგიურ პირობებში სიმპათიკური ნერვული სისტემის მედიატორები — ნორადრენალინი და ადრენალინი — უკავშირდებიან β₁-ადრენორეცეპტორებს გულის კუნთში, რაც აქტივირებს Gs-ცილას → ადენილატციკლაზას → ზრდის ციკლური ადენოზინმონოფოსფატის (cAMP) კონცენტრაციას → აქტივირებს პროტეინკინაზა A-ს (PKA). შედეგად იზრდება:
მეტოპროლოლი, როგორც კონკურენტული ანტაგონისტი, უკავშირდება β₁-რეცეპტორს ენდოგენური კატექოლამინების ნაცვლად, არ აქტივირებს Gs-ცილას და ბლოკავს ზემოთ აღწერილ სიგნალურ კასკადს (EMA SmPC).
ქრონიკული გულის უკმარისობისას მეტოპროლოლი ახდენს გულის ნეიროჰუმორალურ რემოდელირებას: ხანგრძლივი თერაპიისას β₁-რეცეპტორების რეგულაციის აღდგენა (upregulation) ხდება, მცირდება სიმპათიკური გადამეტება (sympathetic overdrive) და თავიდან აიცილება კატექოლამინებით გამოწვეული კარდიოტოქსიკურობა. MERIT-HF კვლევამ აჩვენა, რომ მეტოპროლოლის სუქცინატი (CR/XL) 34%-ით ამცირებს სიკვდილიანობას NYHA II-IV კლასის გულის უკმარისობის მქონე პაციენტებში (MERIT-HF, Lancet 1999).
მეტოპროლოლის სუქცინატის ZOK ტაბლეტი შეიცავს ასობით მიკროგრანულას, თითოეული პოლიმერული მემბრანით დაფარული. კუჭ-ნაწლავის ტრაქტში წყლის შეჭრა ხდება მემბრანის ფორებში და აქტიური ნივთიერება ნულოვანი რიგის კინეტიკით, თანაბრად გამოიყოფა ~20 საათის განმავლობაში (EMA SmPC).
მეტოპროლოლის სუქცინატი (Betaloc ZOK) ნაჩვენებია შემდეგი მდგომარეობებისთვის:
პრეპარატი ეფექტურია როგორც მონოთერაპიის, ისე კომბინირებული მკურნალობის შემადგენლობაში არტერიული ჰიპერტენზიის სამართავად. NICE რეკომენდაციების მიხედვით (NICE NG136), ბეტა-ბლოკატორები არ წარმოადგენს პირველი რიგის ანტიჰიპერტენზიულ საშუალებას, მაგრამ ნაჩვენებია ახალგაზრდა პაციენტებში, სიმპათიკური ჰიპერაქტივობის, ტაქიკარდიის ან კომორბიდული სტენოკარდიის არსებობისას.
მეტოპროლოლი ამცირებს მიოკარდიუმის ჟანგბადზე მოთხოვნილებას გულისცემის სიხშირისა და არტერიული წნევის შემცირებით, რაც ხელს უწყობს სტენოკარდიული შეტევების სიხშირისა და ინტენსივობის კლებას. ანტიანგინალური ეფექტი განსაკუთრებით გამოხატულია ფიზიკური დატვირთვით პროვოცირებული სტენოკარდიისას (BNF 87).
MERIT-HF კვლევის საფუძველზე მეტოპროლოლის სუქცინატი (CR/XL) ნაჩვენებია NYHA II-IV ფუნქციური კლასის გულის უკმარისობის სამკურნალოდ, ACE-ინჰიბიტორთან, დიურეტიკთან და, საჭიროებისამებრ, დიგოქსინთან კომბინაციაში. ESC 2021 გაიდლაინები რეკომენდაციას უწევს ბეტა-ბლოკატორებს დაქვეითებული განდევნის ფრაქციის მქონე ყველა სტაბილურ პაციენტში (ESC HF Guidelines 2021).
მნიშვნელოვანია: გულის უკმარისობისას მხოლოდ მეტოპროლოლის სუქცინატის (CR/XL) ფორმაა დამტკიცებული — მეტოპროლოლის ტარტრატი ამ ჩვენებისთვის არ არის ნაჩვენები.
მიოკარდიუმის ინფარქტის გადატანის შემდეგ მეტოპროლოლი ამცირებს რეინფარქტისა და უეცარი გულის სიკვდილის რისკს მეორადი პროფილაქტიკის სახით (BNF 87).
ეპიზოდური მიგრენის პროფილაქტიკური მკურნალობა — ამცირებს შეტევების სიხშირეს.
Betaloc ZOK ტაბლეტები მიიღება დილით, ერთხელ დღეში, საკვებთან მიმართებით (შეიძლება მიღება როგორც საკვებთან ერთად, ისე მის გარეშე). ტაბლეტი შეიძლება გაიყოს ორად, მაგრამ არ უნდა დაიღეჭოს ან დაიფქვეს (EMA SmPC).
დოზირება ეტაპობრივია — ტიტრაცია ხდება ნელ-ნელა:
| ეტაპი | დოზა | ხანგრძლივობა | |-------|------|-------------| | საწყისი | 12,5-25 მგ/დღეში | 2 კვირა | | I გაზრდა | 50 მგ/დღეში | 2 კვირა | | II გაზრდა | 100 მგ/დღეში | 2 კვირა | | სამიზნე | 200 მგ/დღეში | გრძელვადიანი |
ტიტრაციის პერიოდში მონიტორინგს ექვემდებარება: არტერიული წნევა, გულისცემის სიხშირე, გულის უკმარისობის სიმპტომები (ESC HF Guidelines 2021).
მეტოპროლოლისთვის დოზის კორექცია არ არის საჭირო თირკმლის უკმარისობის დროს, რადგან პრეპარატი ძირითადად ღვიძლში მეტაბოლიზდება (EMA SmPC).
მძიმე ღვიძლის უკმარისობისას (ციროზი) მეტოპროლოლის ბიოშეღწევადობა შეიძლება მნიშვნელოვნად გაიზარდოს — საჭიროა დოზის შემცირება და კლინიკური მონიტორინგი (BNF 87).
სტანდარტული დოზირება; ტიტრაცია უფრო ფრთხილად, ბრადიკარდიისა და ჰიპოტენზიის რისკის გამო.
Betaloc ZOK-ის გამოყენება ბავშვებში ფართოდ შესწავლილი არ არის; პედიატრიული ჰიპერტენზიისას ინდივიდუალურად, 0,5-2 მგ/კგ/დღეში (მაქსიმუმ 200 მგ/დღეში).
მეტოპროლოლი სრულად (>95%) შეიწოვება კუჭ-აწლავის ტრაქტიდან. ZOK ფორმულაციის შემთხვევაში, კონტროლირებადი გამოთავისუფლების გამო, პლაზმური კონცენტრაციის პიკი (Tmax) მიიღწევა 4-5 საათის შემდეგ (ჩვეულებრივი ფორმისთვის — 1-2 საათი). პირველადი გავლის ეფექტი (first-pass metabolism) მნიშვნელოვანია — აბსოლუტური ბიოშეღწევადობა დაახლოებით 50%-ია (EMA SmPC).
მეტოპროლოლი მეტაბოლიზდება ღვიძლში CYP2D6 ფერმენტის მეშვეობით. CYP2D6-ის გენეტიკური პოლიმორფიზმი მნიშვნელოვნად განსაზღვრავს ფარმაკოკინეტიკურ პროფილს:
მეტაბოლიტები ფარმაკოლოგიურად არააქტიურია.
მეტოპროლოლი საერთო ჯამში კარგად აიტანება, მაგრამ, როგორც ყველა ბეტა-ბლოკატორს, მას აქვს ქვემოთ ჩამოთვლილი გვერდითი ეფექტები (EMA SmPC; BNF 87):
მეტოპროლოლის უეცარი შეწყვეტა კატეგორიულად არ არის რეკომენდებული — შეიძლება გამოიწვიოს რეფლექსური ტაქიკარდია, ჰიპერტენზიული კრიზი, სტენოკარდიის გამწვავება ან მიოკარდიუმის ინფარქტი. მოხსნა უნდა მოხდეს თანდათანობით, 1-2 კვირის განმავლობაში (BNF 87).
(EMA SmPC; BNF 87)
მეტოპროლოლს აქვს კლინიკურად მნიშვნელოვანი ურთიერთქმედება მრავალ წამალთან:
(BNF 87; EMA SmPC)
მეტოპროლოლი მიეკუთვნება FDA კატეგორია C-ს (2015 წლამდე კლასიფიკაციით). ბეტა-ბლოკატორებმა შეიძლება გამოიწვიოს პლაცენტარული პერფუზიის შემცირება, ნაყოფის ბრადიკარდია, ჰიპოგლიკემია და ინტრაუტერინული ზრდის შეფერხება (BNF 87).
მიუხედავად ამისა, ორსულობის პერიოდში ჰიპერტენზიის მკურნალობისას ბეტა-ბლოკატორები (მათ შორის მეტოპროლოლი) გამოიყენება, როცა სარგებელი აჭარბებს რისკს. NICE რეკომენდაციით, ლაბეტალოლი პრეფერენციულია, მაგრამ მეტოპროლოლიც მისაღებია (NICE NG133).
ახალშობილი უნდა მონიტორინგდეს ბრადიკარდიისა და ჰიპოგლიკემიის მიმართ 48-72 საათის განმავლობაში.
მეტოპროლოლი გამოიყოფა დედის რძეში მცირე რაოდენობით. თერაპიული დოზებისას ჩვილისთვის რისკი მინიმალურია, თუმცა ჩვილის მონიტორინგი ბრადიკარდიის მიმართ რეკომენდებულია (BNF 87; EMA SmPC).
საქართველოს ფარმაცევტულ ბაზარზე მეტოპროლოლის შემცველი შემდეგი პრეპარატებია ხელმისაწვდომი:
მნიშვნელოვანია გაითვალისწინოთ, რომ მეტოპროლოლის ტარტრატი და სუქცინატი არ არის ურთიერთშემცვლელი ერთი და იმავე დოზაში — სუქცინატის (ZOK) ფორმა გახანგრძლივებულია და დოზირება განსხვავდება.
Betaloc ZOK შეიცავს მეტოპროლოლის სუქცინატს გახანგრძლივებული მოქმედების ფორმულაციაში — მიღება დღეში ერთხელ, თანაბარი პლაზმური კონცენტრაციით 24 საათის განმავლობაში. ჩვეულებრივი Betaloc შეიცავს მეტოპროლოლის ტარტრატს და მოითხოვს დღეში 2-3-ჯერ მიღებას. ZOK ფორმა უკეთეს კომპლაიანსს და უფრო სტაბილურ ჰემოდინამიკურ კონტროლს უზრუნველყოფს. გულის უკმარისობისთვის მხოლოდ სუქცინატის (ZOK/CR/XL) ფორმაა დამტკიცებული (EMA SmPC).
არა. მეტოპროლოლის უეცარმა შეწყვეტამ შეიძლება გამოიწვიოს „მოხსნის სინდრომი" — რეფლექსური ტაქიკარდია, სტენოკარდიის გამწვავება, ჰიპერტენზიული კრიზი, თეორიულად — მიოკარდიუმის ინფარქტიც. პრეპარატის მოხსნა უნდა მოხდეს თანდათანობით, დოზის შემცირებით 1-2 კვირის განმავლობაში, ექიმის მეთვალყურეობით (BNF 87).
მეტოპროლოლი თავისთავად მნიშვნელოვნად არ ცვლის გლიკემიის დონეს, მაგრამ მასკირებს ჰიპოგლიკემიის სიმპტომებს — ტაქიკარდიას, ტრემორს. ოფლიანობა, როგორც ჰიპოგლიკემიის ნიშანი, შენარჩუნებულია. შაქრიანი დიაბეტის მქონე პაციენტებმა სისხლის გლუკოზის მონიტორინგი უფრო ხშირად უნდა ჩაატარონ (BNF 87).
ბრონქული ასთმა მეტოპროლოლის მიღების ფარდობითი უკუჩვენებაა. მიუხედავად β₁-სელექციურობისა, მაღალ დოზებზე β₂-ბლოკადა შეიძლება გამოიწვიოს ბრონქოსპაზმი. ასთმის მქონე პაციენტებში ბეტა-ბლოკატორების გამოყენება არ არის რეკომენდებული; აუცილებლობის შემთხვევაში — მინიმალური დოზა, მკაცრი მონიტორინგით (NICE NG80; BNF 87).
ანტიჰიპერტენზიული ეფექტი ჩვეულებრივ შესამჩნევი ხდება 1-2 კვირის განმავლობაში, სრული ეფექტი — 4-6 კვირაში. სტენოკარდიისას ანტიანგინალური ეფექტი პირველივე კვირაში შეიმჩნევა. გულის უკმარისობისას კლინიკური გაუმჯობესება შეიძლება რამდენიმე თვე მოითხოვოს, ტიტრაციის პერიოდის გათვალისწინებით (EMA SmPC).
რეკომენდებულია დილით მიღება, რადგან სიმპათიკური აქტივობა და კარდიოვასკულური მოვლენების რისკი დილის საათებში მაქსიმალურია. თუმცა, თანმიმდევრულობა მნიშვნელოვანია — ყოველდღე ერთსა და იმავე დროს მიღება უზრუნველყოფს სტაბილურ პლაზმურ კონცენტრაციას (EMA SmPC).