nebivololum · INN
nebivololum (nebivololum) ხელმისაწვდომია საქართველოში 3 ბრენდის სახით. ქვემოთ მოცემული პროდუქტების ანოტაციები გადამოწმებულია ავტორიტეტული საერთაშორისო წყაროებიდან (BNF, EMA SmPC, NICE, DrugBank, WHO ATC) და ლოკალიზებულია ქართული ფარმაცევტული ბაზრისთვის.
ნებივოლოლი (Nebivolol) არის მესამე თაობის მაღალსელექციური β₁-ადრენობლოკატორი, რომელიც გამოირჩევა უნიკალური ვაზოდილატაციური თვისებებით, განპირობებული აზოტის ოქსიდის (NO) გამოთავისუფლების სტიმულირებით ენდოთელიუმიდან. პრეპარატი გამოიყენება ესენციური არტერიული ჰიპერტენზიის სამკურნალოდ, ასევე ქრონიკული გულის უკმარისობის კომბინირებულ თერაპიაში. ნებივოლოლი ხასიათდება ხანგრძლივი მოქმედებით (ნახევარგამოყოფის პერიოდი 10–30 საათი), რაც შესაძლებელს ხდის დღეში ერთხელ მიღებას. პრეპარატი მეტაბოლური თვალსაზრისით უფრო ხელსაყრელია, ვიდრე ძველი თაობის ბეტა-ბლოკატორები — ნაკლებად მოქმედებს ლიპიდურ პროფილსა და გლუკოზის მეტაბოლიზმზე. საქართველოში ხელმისაწვდომია როგორც ორიგინალური, ისე ჯენერიკული პრეპარატები 2,5 მგ, 5 მგ და 10 მგ დოზებით.
ნებივოლოლი (INN: nebivololum) წარმოადგენს მესამე თაობის სელექციურ β₁-ადრენერგულ ანტაგონისტს, რომელიც ერთდროულად ფლობს ვაზოდილატაციურ თვისებებს. ფარმაკოლოგიური კლასიფიკაციის მიხედვით იგი მიეკუთვნება ანტიჰიპერტენზიულ საშუალებათა ჯგუფს — სელექციურ ბეტა-ადრენობლოკატორებს (ATC კოდი: C07AB12) (WHO Model List).
პრეპარატი პირველად სინთეზირებულ იქნა 1983 წელს ბელგიური ფარმაცევტული კომპანია Janssen Pharmaceutica-ს მიერ. კლინიკურ პრაქტიკაში ნებივოლოლი შევიდა 1997 წელს ევროპაში, ხოლო აშშ-ში FDA-მ მისი რეგისტრაცია განახორციელა 2007 წელს ბრენდის სახელწოდებით Bystolic®. ევროპის წამლის სააგენტომ (EMA) ნებივოლოლი დაამტკიცა როგორც არტერიული ჰიპერტენზიის, ისე ქრონიკული გულის უკმარისობის სამკურნალოდ (EMA SmPC).
ნებივოლოლი ქიმიურად არის რაცემატი, შემდგარი ორი ენანტიომერისგან: d-ნებივოლოლი (SRRR-ენანტიომერი) და l-ნებივოლოლი (RSSS-ენანტიომერი). d-ნებივოლოლი პასუხისმგებელია β₁-სელექციურ ბლოკადაზე, ხოლო l-ნებივოლოლი უზრუნველყოფს ენდოთელიუმ-დამოკიდებულ ვაზოდილატაციას აზოტის ოქსიდის (NO) მეშვეობით. სწორედ ეს ორმაგი მოქმედების მექანიზმი განასხვავებს ნებივოლოლს სხვა ბეტა-ბლოკატორებისგან, როგორიცაა ატენოლოლი, მეტოპროლოლი ან ბისოპროლოლი (BNF 87).
ნებივოლოლის β₁-სელექციურობა ყველაზე მაღალია არსებული ბეტა-ბლოკატორებს შორის — β₁/β₂ რეცეპტორებისადმი სელექციურობის თანაფარდობა დაახლოებით 293:1 შეადგენს, რაც მნიშვნელოვნად აღემატება ბისოპროლოლის (75:1) და მეტოპროლოლის (25:1) ანალოგიურ მაჩვენებლებს.
ნებივოლოლის ფარმაკოლოგიური მოქმედება განპირობებულია ორი ურთიერთშემავსებელი მექანიზმით:
d-ნებივოლოლი კონკურენტულად უკავშირდება გულის მიოკარდიუმში განლაგებულ β₁-ადრენორეცეპტორებს და ბლოკავს კატექოლამინების (ადრენალინი, ნორადრენალინი) სტიმულირებულ ეფექტებს. ამის შედეგად:
β₁-სელექციურობის წყალობით, თერაპიულ დოზებში ნებივოლოლი მინიმალურ ზეგავლენას ახდენს β₂-ადრენორეცეპტორებზე, რომლებიც განლაგებულია ბრონქების გლუვ კუნთებსა და პერიფერიულ სისხლძარღვებში. ეს მნიშვნელოვნად ამცირებს ბრონქოსპაზმისა და პერიფერიული ვაზოკონსტრიქციის რისკს (BNF 87).
l-ნებივოლოლი სტიმულირებს ენდოთელიუმის აზოტის ოქსიდის სინთაზას (eNOS) აქტივობას L-არგინინ/NO სიგნალური გზის გააქტიურებით. აზოტის ოქსიდი (NO) დიფუზირდება სისხლძარღვის გლუვ კუნთოვან უჯრედებში, სადაც აქტივირებს ხსნად გუანილატციკლაზას, რაც იწვევს ციკლური გუანოზინმონოფოსფატის (cGMP) კონცენტრაციის მატებას. cGMP, თავის მხრივ, აქტივირებს პროტეინკინაზა G-ს, რომელიც:
გარდა ამისა, ნებივოლოლი ხელს უწყობს ენდოთელინ-1-ის (ძლიერი ვაზოკონსტრიქტორი) წარმოქმნის შემცირებას და ამცირებს ოქსიდაციური სტრესის ინტენსივობას ენდოთელიუმში, რაც ხელს უწყობს სისხლძარღვთა ფუნქციის გაუმჯობესებას (EMA SmPC).
ნებივოლოლს არ გააჩნია შინაგანი სიმპათომიმეტიკური აქტივობა (ISA) და მემბრანის სტაბილიზაციის თვისება, რაც მას განასხვავებს ზოგიერთი სხვა ბეტა-ბლოკატორისგან (მაგ., პინდოლოლი, ლაბეტალოლი).
ნებივოლოლის ძირითადი ჩვენება არის ესენციური (პირველადი) არტერიული ჰიპერტენზიის მკურნალობა. პრეპარატი ეფექტურად ამცირებს როგორც სისტოლურ, ისე დიასტოლურ არტერიულ წნევას. NICE-ის გაიდლაინის (NICE NG136) თანახმად, ბეტა-ბლოკატორები არ წარმოადგენს პირველი რიგის ანტიჰიპერტენზიულ საშუალებებს, თუმცა გამოიყენება მაშინ, როდესაც:
ნებივოლოლი განსაკუთრებით მიზანშეწონილია ჰიპერტენზიის მქონე პაციენტებში ენდოთელური დისფუნქციით, მეტაბოლური სინდრომით ან შაქრიანი დიაბეტით, ვინაიდან ის ნაკლებად მოქმედებს გლუკოზის ტოლერანტობასა და ლიპიდურ პროფილზე ტრადიციულ ბეტა-ბლოკატორებთან შედარებით (BNF 87).
ნებივოლოლი დამტკიცებულია სტაბილური ქრონიკული გულის უკმარისობის მკურნალობაში, როგორც დამატებითი თერაპია ACE ინჰიბიტორების, დიურეტიკების და სურვილისამებრ სხვა სტანდარტული მედიკამენტების კომბინაციაში. SENIORS კვლევამ (Study of Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalisation in Seniors with Heart Failure) აჩვენა, რომ ნებივოლოლი ხანდაზმულ პაციენტებში (≥70 წელი) მნიშვნელოვნად ამცირებს სიკვდილობისა და კარდიოვასკულარული ჰოსპიტალიზაციის კომბინირებულ საბოლოო წერტილს (EMA SmPC).
კლინიკურ პრაქტიკაში ნებივოლოლი ზოგჯერ გამოიყენება:
დოზის ტიტრაცია ხორციელდება ეტაპობრივად:
ნებივოლოლის გამოყენება 18 წლამდე ასაკის პაციენტებში არ არის რეკომენდებული უსაფრთხოებისა და ეფექტურობის მონაცემების ნაკლებობის გამო.
პრეპარატის მოხსნა არ უნდა მოხდეს მკვეთრად — დოზის თანდათანობითი შემცირება რეკომენდებულია 1–2 კვირის განმავლობაში, რათა თავიდან იქნას აცილებული „რიბაუნდ"-ტაქიკარდია და ჰიპერტენზიული კრიზი.
ნებივოლოლი სწრაფად შეიწოვება კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან პერორალური მიღების შემდეგ. პლაზმაში მაქსიმალური კონცენტრაცია (Tmax) მიიღწევა 0,5–2 საათში. აბსოლუტური ბიოშეღწევადობა მნიშვნელოვნად განსხვავდება პაციენტის CYP2D6 გენოტიპის მიხედვით: „სწრაფ მეტაბოლიზატორებში" — დაახლოებით 12%, ხოლო „ნელ მეტაბოლიზატორებში" — 96% (EMA SmPC).
მოცულობითი განაწილების მოცულობა შეადგენს დაახლოებით 10 ლ/კგ. პლაზმის ცილებთან შეკავშირება — 98%, უპირატესად ალბუმინთან. ნებივოლოლი ლიპოფილურია, რაც უზრუნველყოფს ქსოვილებში კარგ განაწილებას.
პრეპარატი ექვემდებარება ინტენსიურ ღვიძლის მეტაბოლიზმს, უმთავრესად CYP2D6 ფერმენტის მეშვეობით. მთავარი მეტაბოლიტებია ჰიდროქსილირებული და გლუკურონიდირებული ფორმები. ჰიდროქსილირებული მეტაბოლიტები ფარმაკოლოგიურად აქტიურია და ხელს უწყობს პრეპარატის საერთო ეფექტს.
CYP2D6-ის პოლიმორფიზმმა შეიძლება მნიშვნელოვნად შეცვალოს ფარმაკოკინეტიკა: პოპულაციის დაახლოებით 5–10% ევროპელებისა „ნელი მეტაბოლიზატორებია", რომლებშიც ნახევარგამოყოფის პერიოდი მნიშვნელოვნად გახანგრძლივებულია.
ნებივოლოლი და მისი მეტაბოლიტები გამოიყოფა როგორც თირკმელებით (38%), ისე განავალით (48%). ნახევარგამოყოფის პერიოდი „სწრაფ მეტაბოლიზატორებში" შეადგენს 10–12 საათს, ხოლო „ნელ მეტაბოლიზატორებში" — 30–50 საათს (EMA SmPC).
სხვა ბეტა-ბლოკატორებთან შედარებით, ნებივოლოლი ნაკლებად იწვევს მეტაბოლურ გვერდით ეფექტებს. კვლევებმა აჩვენა, რომ ნებივოლოლი არ აუარესებს ინსულინის მგრძნობელობას და არ ზრდის ტრიგლიცერიდების დონეს, რაც მას უფრო ხელსაყრელს ხდის მეტაბოლური სინდრომის მქონე პაციენტებისთვის.
ერექტილის დისფუნქციის სიხშირე ნებივოლოლით თერაპიისას მნიშვნელოვნად ნაკლებია ატენოლოლთან ან მეტოპროლოლთან შედარებით, რაც ნაწილობრივ NO-ზე დამოკიდებული ვაზოდილატაციური ეფექტით აიხსნება.
კალციუმის არხის ბლოკატორები (ვერაპამილი, დილტიაზემი): ერთდროული გამოყენება მნიშვნელოვნად ზრდის ბრადიკარდიის, AV-ბლოკადის და ჰიპოტენზიის რისკს. ეს კომბინაცია უკუნაჩვენებია ან მოითხოვს მკაცრ მონიტორინგს (BNF 87).
ანტიარითმული საშუალებები (ამიოდარონი, ფლეკაინიდი, დიზოპირამიდი): აძლიერებენ ნეგატიურ ინოტროპულ და დრომოტროპულ ეფექტებს. AV-ბლოკადის და ბრადიკარდიის რისკი საგრძნობლად მატულობს.
ცენტრალური მოქმედების ანტიჰიპერტენზიულები (კლონიდინი, მეთილდოპა): ნებივოლოლის მოხსნამ კლონიდინთან ერთად მიღებისას შეიძლება გამოიწვიოს „რიბაუნდ"-ჰიპერტენზია. ჯერ ნებივოლოლი უნდა მოიხსნას, შემდეგ — კლონიდინი.
სხვა ანტიჰიპერტენზიული პრეპარატები: ადიტიური ჰიპოტენზიური ეფექტი — დოზის კორექცია შეიძლება საჭირო გახდეს.
CYP2D6 ინჰიბიტორები (ფლუოქსეტინი, პაროქსეტინი, ქინიდინი, ბუპროპიონი): მნიშვნელოვნად ზრდიან ნებივოლოლის პლაზმურ კონცენტრაციას. დოზის კორექცია შეიძლება საჭირო გახდეს (EMA SmPC).
ციმეტიდინი: ზრდის ნებივოლოლის ბიოშეღწევადობას, თუმცა კლინიკური მნიშვნელობა ზომიერია.
ნებივოლოლი FDA-ს კატეგორიით მიეკუთვნება C ჯგუფს. ბეტა-ბლოკატორები ზოგადად ამცირებენ პლაცენტარულ სისხლის მიმოქცევას და შეიძლება გამოიწვიონ ნაყოფის ბრადიკარდია, ჰიპოგლიკემია, ჰიპოტენზია და ზრდის შეფერხება. ნებივოლოლის გამოყენება ორსულობის პერიოდში რეკომენდებული არ არის, თუ მოსალოდნელი სარგებელი არ აღემატება პოტენციურ რისკს (EMA SmPC).
ორსულობის დროს ჰიპერტენზიის სამკურნალოდ უპირატესობა ენიჭება ლაბეტალოლს, ნიფედიპინს ან მეთილდოპას (NICE NG133).
ნებივოლოლი გამოიყოფა დედის რძეში. ძუძუთი კვების პერიოდში პრეპარატის გამოყენება არ არის რეკომენდებული. თუ თერაპია აუცილებელია, უნდა გადაწყდეს ძუძუთი კვების შეწყვეტის საკითხი (BNF 87).
საქართველოს ფარმაცევტულ ბაზარზე ნებივოლოლი ხელმისაწვდომია რამდენიმე ბრენდით:
გარდა ამისა, ხელმისაწვდომია კომბინირებული პრეპარატები ნებივოლოლ/ვალსარტანი და ნებივოლოლ/ჰიდროქლორთიაზიდი. ბრენდების ხელმისაწვდომობა შეიძლება განსხვავდებოდეს, ამიტომ რეკომენდებულია ფარმაცევტთან კონსულტაცია. დეტალური ინფორმაცია ცალკეული პრეპარატების შესახებ იხილეთ მედიკამენტების განყოფილებაში.
ნებივოლოლი შეიძლება მიღებულ იქნას დღის ნებისმიერ დროს, თუმცა რეკომენდებულია ყოველდღე ერთსა და იმავე დროს მიღება. ბოლო კვლევებმა აჩვენა, რომ საღამოს მიღებამ შეიძლება უკეთესად აკონტროლოს ღამის არტერიული წნევა, თუმცა ინდივიდუალური არჩევანი დამოკიდებულია ექიმის რეკომენდაციაზე.
არა. ნებივოლოლის, ისევე როგორც სხვა ბეტა-ბლოკატორების, მკვეთრი შეწყვეტა კატეგორიულად არ არის რეკომენდებული. მკვეთრმა მოხსნამ შეიძლება გამოიწვიოს „რიბაუნდ"-ეფექტი — ტაქიკარდია, არტერიული წნევის მკვეთრი მატება და იშემიური ეპიზოდების პროვოცირება. დოზის შემცირება უნდა მოხდეს თანდათანობით, 1–2 კვირის განმავლობაში (BNF 87).
ორივე პრეპარატი β₁-სელექციური ბეტა-ბლოკატორია, თუმცა არსებობს რამდენიმე მნიშვნელოვანი განსხვავება: ნებივოლოლი ფლობს დამატებით ვაზოდილატაციურ თვისებას NO-ს გამოთავისუფლების მეშვეობით, რაც ბისოპროლოლს არ გააჩნია. ნებივოლოლი ნაკლებად მოქმედებს ლიპიდურ პროფილსა და გლუკოზის მეტაბოლიზმზე. ბისოპროლოლს კი აქვს უფრო ფართო მტკიცებულებითი ბაზა გულის უკმარისობის მკურნალობაში (CIBIS-II კვლევა).
ტრადიციული ბეტა-ბლოკატორებისგან განსხვავებით, ნებივოლოლი ნაკლებად იწვევს ერექტილ დისფუნქციას. ეს აიხსნება NO-ს გამოთავისუფლების სტიმულირებით, რომელიც ხელს უწყობს კავერნოზული სხეულების ვაზოდილატაციას. კვლევებმა აჩვენა, რომ ნებივოლოლზე გადასვლამ ატენოლოლიდან ან მეტოპროლოლიდან გააუმჯობესა ერექტილი ფუნქცია პაციენტების მნიშვნელოვან ნაწილში.
ასთმა ზოგადად წარმოადგენს ბეტა-ბლოკატორების უკუჩვენებას. მიუხედავად ნებივოლოლის მაღალი β₁-სელექციურობისა, სრული β₂-სელექციურობა არ არსებობს, და დოზის მატებასთან ერთად იზრდება β₂-ბლოკადის რისკი. მძიმე ბრონქული ასთმის შემთხვევაში პრეპარატი უკუნაჩვენებია. მსუბუქ შემთხვევებში, ექიმის მკაცრი კონტროლით, ნებივოლოლი შეიძლება გამოყენებულ იქნას, როდესაც სხვა ანტიჰიპერტენზიული საშუალებები არაეფექტურია (NICE NG136).
არტერიული წნევის შემცირება იწყება მიღებიდან 1–2 საათში, მაქსიმალური ეფექტი ვითარდება 1–2 კვირის რეგულარული მიღების შემდეგ. სრული ანტიჰიპერტენზიული ეფექტის შეფასება რეკომენდებულია 4 კვირიანი თერაპიის შემდეგ, რის საფუძველზეც ხდება დოზის კორექცია ან დამატებითი მედიკამენტის ჩართვა (EMA SmPC).