metoprolol · INN
metoprolol (metoprolol) ხელმისაწვდომია საქართველოში 4 ბრენდის სახით. ქვემოთ მოცემული პროდუქტების ანოტაციები გადამოწმებულია ავტორიტეტული საერთაშორისო წყაროებიდან (BNF, EMA SmPC, NICE, DrugBank, WHO ATC) და ლოკალიზებულია ქართული ფარმაცევტული ბაზრისთვის.
მეტოპროლოლი არის სელექციური β₁-ადრენობლოკატორი (კარდიოსელექციური ბეტა-ბლოკერი), რომელიც გამოიყენება არტერიული ჰიპერტენზიის, სტენოკარდიის, გულის უკმარისობის, არითმიების და მიოკარდიუმის ინფარქტის სამკურნალოდ. პრეპარატი ამცირებს გულის შეკუმშვის სიხშირეს, მიოკარდიუმის ჟანგბადზე მოთხოვნილებას და არტერიულ წნევას. ხელმისაწვდომია ორი მარილის სახით: მეტოპროლოლის ტარტრატი (სწრაფად მოქმედი) და მეტოპროლოლის სუქცინატი (გახანგრძლივებული მოქმედების). ხშირი გვერდითი ეფექტებია ბრადიკარდია, დაღლილობა, თავბრუსხვევა და ცივი კიდურები. უკუნაჩვენებია მძიმე ბრადიკარდიის, დეკომპენსირებული გულის უკმარისობის და ბრონქული ასთმის დროს. საქართველოში ხელმისაწვდომია ბრენდების სახით: ბეტალოკ ზოკი, ბეტალოკი და ბეტამაქსი (BNF 87, WHO Model List).
მეტოპროლოლი (INN: Metoprolol) არის მეორე თაობის კარდიოსელექციური β₁-ადრენობლოკატორი, რომელიც ფარმაკოლოგიური კლასიფიკაციით მიეკუთვნება C07AB02 ჯგუფს (ATC კლასიფიკაცია). პრეპარატი სინთეზირებულ იქნა 1960-იან წლებში შვედურ ფარმაცევტულ კომპანია Astra AB-ში (ამჟამად AstraZeneca) და პირველად კლინიკურ პრაქტიკაში დაინერგა 1978 წელს. მეტოპროლოლი შედის ჯანდაცვის მსოფლიო ორგანიზაციის აუცილებელ მედიკამენტთა ნუსხაში (WHO Model List), რაც მის ფუნდამენტურ მნიშვნელობას ხაზს უსვამს გულ-სისხლძარღვთა მედიცინაში.
ქიმიურად მეტოპროლოლი წარმოადგენს 1-(იზოპროპილამინო)-3-[4-(2-მეტოქსიეთილ)ფენოქსი]პროპან-2-ოლს. კომერციულად ხელმისაწვდომია ორი მარილის ფორმით: მეტოპროლოლის ტარტრატი — ჩვეულებრივი მოქმედების ფორმულაცია, რომელიც მოითხოვს დღეში 2-3-ჯერ მიღებას, და მეტოპროლოლის სუქცინატი — გახანგრძლივებული მოქმედების (CR/XL/ZOK) ფორმულაცია, რომელიც უზრუნველყოფს 24-საათიან თერაპიულ ეფექტს ერთჯერადი მიღებით. ეს გარჩევა კლინიკურად მნიშვნელოვანია, რადგან ორი ფორმულაცია არ არის ბიოეკვივალენტური და ურთიერთშენაცვლებადი.
მეტოპროლოლი განსხვავდება არასელექციური ბეტა-ბლოკერებისგან (მაგ., პროპრანოლოლი) იმით, რომ თერაპიულ დოზებში უპირატესად ბლოკავს გულის β₁-რეცეპტორებს, β₂-რეცეპტორებზე მინიმალური ზემოქმედებით, რაც ამცირებს ბრონქოსპაზმის და პერიფერიული ვაზოკონსტრიქციის რისკს (BNF 87). მას არ გააჩნია შინაგანი სიმპათომიმეტიკური აქტივობა (ISA) და მემბრანის სტაბილიზაციის თვისება მხოლოდ მაღალ დოზებში ვლინდება.
მეტოპროლოლის ფარმაკოლოგიური მოქმედება ეფუძნება β₁-ადრენერგული რეცეპტორების კონკურენტულ, შექცევად ბლოკადას გულის მიოკარდიუმში, გამტარ სისტემაში და იუქსტაგლომერულურ აპარატში.
β₁-ადრენერგული რეცეპტორები მიეკუთვნება G-ცილასთან შეუღლებულ რეცეპტორთა (GPCR) ოჯახს. ნორმალურ პირობებში კატექოლამინები (ნორეპინეფრინი, ეპინეფრინი) β₁-რეცეპტორთან შეკავშირებისას ააქტივებენ Gs-ცილას, რაც სტიმულირებს ადენილატციკლაზას და ზრდის ციკლური ადენოზინმონოფოსფატის (cAMP) ინტრაცელულურ კონცენტრაციას. cAMP თავის მხრივ ააქტივებს პროტეინკინაზა A-ს (PKA), რომელიც ფოსფორილირებს კალციუმის არხებს და ტროპონინ I-ს, რის შედეგადაც იზრდება:
მეტოპროლოლი კონკურენტულად იკავებს β₁-რეცეპტორის ლიგანდის შემაკავშირებელ ადგილს და ბლოკავს ამ კასკადს, რაც იწვევს გულისცემის სიხშირის შემცირებას (უარყოფითი ქრონოტროპული ეფექტი), მიოკარდიუმის კონტრაქტილობის დაქვეითებას (უარყოფითი ინოტროპული ეფექტი) და AV კვანძში გამტარობის შენელებას.
არტერიული წნევის დაქვეითება მეტოპროლოლით მრავალფაქტორიანია:
გულისცემის სიხშირის და კონტრაქტილობის დაქვეითებით მეტოპროლოლი მნიშვნელოვნად ამცირებს მიოკარდიუმის ჟანგბადზე მოთხოვნილებას (MVO₂), რაც აცილებს იშემიის ეპიზოდებს. ამასთანავე, დიასტოლის ხანგრძლივობის გაზრდა აუმჯობესებს კორონარულ პერფუზიას.
β₁/β₂ სელექციურობის თანაფარდობა მეტოპროლოლისთვის შეადგენს დაახლოებით 1:20-ს. თუმცა, ეს სელექციურობა დოზადამოკიდებულია — მაღალ დოზებში (>200 მგ/დღე) იზრდება β₂-ბლოკადის ალბათობა (EMA SmPC).
მეტოპროლოლი გამოიყენება მრავალი გულ-სისხლძარღვთა დაავადების სამკურნალოდ:
მეტოპროლოლი ეფექტურია როგორც მონოთერაპიის, ასევე კომბინირებული თერაპიის სახით არტერიული ჰიპერტენზიის სამკურნალოდ. NICE-ის გაიდლაინების მიხედვით (NICE NG136), ბეტა-ბლოკერები ჰიპერტენზიის მე-4 საფეხურის თერაპიად ან ალტერნატივად განიხილება, თუმცა ახალგაზრდა პაციენტებში სიმპათიკური ჰიპერაქტივობის ნიშნებით (ტაქიკარდია, ტრემორი) პირველი რიგის არჩევანი შეიძლება იყოს.
სტაბილური სტენოკარდიის დროს მეტოპროლოლი პირველი რიგის თერაპიას წარმოადგენს. იგი ამცირებს სტენოკარდიის შეტევების სიხშირეს და აუმჯობესებს ფიზიკური დატვირთვის ტოლერანტობას მიოკარდიუმის ჟანგბადზე მოთხოვნილების შემცირებით (BNF 87).
მწვავე მიოკარდიუმის ინფარქტის შემდგომ მეტოპროლოლი ამცირებს მორტალობას, რეინფარქტის რისკს და უეცარი გულის სიკვდილის ალბათობას. რეკომენდებულია ადრეული დაწყება (პირველი 12 საათის განმავლობაში) ჰემოდინამიკურად სტაბილურ პაციენტებში, რასაც მოყვება ხანგრძლივი პეროდენტერული თერაპია (EMA SmPC).
მეტოპროლოლის სუქცინატი (CR/XL) ნაჩვენებია NYHA II-IV კლასის გულის უკმარისობის სამკურნალოდ, სტანდარტულ თერაპიასთან (აგფ-ინჰიბიტორები, დიურეტიკები) ერთად. MERIT-HF კვლევამ აჩვენა მორტალობის 34%-იანი შემცირება. მნიშვნელოვანია, რომ მხოლოდ სუქცინატის ფორმაა მტკიცებულებითად დადასტურებული ამ ჩვენებისთვის.
მეტოპროლოლი ეფექტურია სუპრავენტრიკულური ტაქიკარდიის დროს, წინაგულთა ფიბრილაციისა და ფლატერის დროს პარკუჭთა სიხშირის კონტროლისთვის, აგრეთვე პარკუჭოვანი ექსტრასისტოლიის სამკურნალოდ.
მეტოპროლოლის ტარტრატი:
მეტოპროლოლის სუქცინატი (ZOK/CR/XL):
ტიტრაცია აუცილებელია:
მწვავე ფაზა: მეტოპროლოლის ტარტრატი 5 მგ ი/ვ ნელა (1–2 წუთის განმავლობაში), საჭიროების შემთხვევაში გამეორება 5-წუთიანი ინტერვალით, მაქსიმუმ 15 მგ-მდე. პერორალური გაგრძელება: 15 წუთის შემდეგ ბოლო ი/ვ დოზიდან — 25–50 მგ ყოველ 6 საათში 48 საათის განმავლობაში, შემდეგ 100 მგ 2-ჯერ დღეში (EMA SmPC).
საჭიროა დაბალი საწყისი დოზა და ფრთხილი ტიტრაცია. სპეციფიკური დოზის კორექცია არ არის რეკომენდებული, მაგრამ ორთოსტატიკური ჰიპოტენზიის მონიტორინგი აუცილებელია.
მეტოპროლოლი უმნიშვნელოდ გამოიყოფა თირკმლებით, ამიტომ დოზის კორექცია თირკმლის უკმარისობისას არ არის საჭირო (EMA SmPC).
მეტოპროლოლი ექსტენსიურად მეტაბოლიზდება ღვიძლში. ღვიძლის ციროზის დროს ბიოშეღწევადობა მნიშვნელოვნად იზრდება (75%-მდე), ამიტომ საჭიროა დოზის შემცირება (BNF 87).
ოფიციალურად ბავშვებში გამოყენება არ არის რეკომენდებული უმეტეს ქვეყნებში, თუმცა სპეციალისტის მეთვალყურეობით შესაძლებელია 1–2 მგ/კგ/დღე (BNF for Children).
მეტოპროლოლი პერორალური მიღების შემდეგ სწრაფად და თითქმის სრულად (>95%) შეიწოვება კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან. თუმცა, ღვიძლის გავლის პირველი ეფექტის (first-pass effect) გამო ბიოშეღწევადობა შეადგენს დაახლოებით 40–50%. საკვებთან ერთად მიღება ზრდის ბიოშეღწევადობას დაახლოებით 30–40%-ით (EMA SmPC).
განაწილების მოცულობა შეადგენს 3.2–5.6 ლ/კგ. პლაზმის ცილებთან შეკავშირება დაბალია — დაახლოებით 12%, რაც ამცირებს ცილებთან შეკავშირებაზე დამოკიდებულ ურთიერთქმედებათა ალბათობას. მეტოპროლოლი ლიპოფილურია და კარგად გადალახავს ჰემატოენცეფალურ ბარიერს, რაც ხსნის ცენტრალურ ნერვულ სისტემასთან დაკავშირებულ გვერდითი ეფექტების (ძილის დარღვევა, დეპრესია) შესაძლებლობას.
მეტოპროლოლი ექსტენსიურად მეტაბოლიზდება ღვიძლში, ძირითადად CYP2D6 ფერმენტის მეშვეობით. მეტაბოლიტები ფარმაკოლოგიურად არააქტიურია. CYP2D6-ის პოლიმორფიზმი კლინიკურად მნიშვნელოვანია:
მეტაბოლიტების >95% გამოიყოფა თირკმლებით შარდთან ერთად; უცვლელი სახით — მხოლოდ ~5%. ნახევარგამოყოფის პერიოდი (T½): 3–7 საათი (ტარტრატი), სუქცინატის ZOK ფორმულაციისთვის ეფექტური T½ გაგრძელებულია ფარმაცევტული ფორმის გამო.
მოხსნის სინდრომი (withdrawal syndrome): მეტოპროლოლის მკვეთრი შეწყვეტა შეიძლება გამოიწვიოს რიკოშეტული ტაქიკარდია, ჰიპერტენზია, სტენოკარდიის გაუარესება და მიოკარდიუმის ინფარქტის პროვოცირება. პრეპარატის შეწყვეტა უნდა მოხდეს თანდათანობით, 1–2 კვირის განმავლობაში დოზის სტეპენობრივი შემცირებით (BNF 87).
ვერაპამილი / დილტიაზემი: ერთდროული მოხმარება იწვევს ადიტიურ უარყოფით ინოტროპულ და ქრონოტროპულ ეფექტს — მძიმე ბრადიკარდიის, AV ბლოკადისა და ჰიპოტენზიის რისკი. ინტრავენური ვერაპამილი მეტოპროლოლის ფონზე აბსოლუტურად უკუნაჩვენებია (BNF 87).
ანტიარითმული პრეპარატები (ამიოდარონი, ფლეკაინიდი, პროპაფენონი): ბრადიკარდიისა და გამტარობის დარღვევების რისკი იზრდება. პროპაფენონი ასევე აინჰიბირებს CYP2D6-ს, რაც ზრდის მეტოპროლოლის პლაზმურ კონცენტრაციას.
MAO ინჰიბიტორები: ჰიპერტენზიული კრიზის რისკი (MAO-B ინჰიბიტორების გარდა).
ვინაიდან მეტოპროლოლი CYP2D6-ით მეტაბოლიზდება, ამ ფერმენტის ინჰიბიტორები მნიშვნელოვნად ზრდის მის პლაზმურ კონცენტრაციას:
მეტოპროლოლი კლასიფიცირდება FDA C კატეგორიის პრეპარატად. ცხოველურ მოდელებში ნაჩვენებია ნაყოფის ზრდის შეფერხება, თუმცა ადამიანებში ტერატოგენული ეფექტი არ არის დადასტურებული.
ბეტა-ბლოკერები ორსულობის მესამე ტრიმესტრში შეიძლება გამოიწვიონ:
თუმცა, თუ სარგებელი აჭარბებს რისკს, მეტოპროლოლი შეიძლება გამოყენებულ იქნას ორსულობის დროს, განსაკუთრებით ჰიპერტენზიის კონტროლისთვის. NICE-ის გაიდლაინი (NICE NG133) რეკომენდაციის სახით ლაბეტალოლს ანიჭებს უპირატესობას, მაგრამ მეტოპროლოლი ალტერნატივად განიხილება. მშობიარობის დროს ახალშობილის მდგომარეობის მონიტორინგი აუცილებელია (BNF 87).
მეტოპროლოლი გამოიყოფა დედის რძეში, თუმცა მცირე რაოდენობით. რძეში კონცენტრაციის თანაფარდობა პლაზმასთან შეადგენს დაახლოებით 3:1. თერაპიულ დოზებში ჩვილისთვის რისკი დაბალია, მაგრამ ბრადიკარდიისა და ჰიპოგლიკემიის მონიტორინგი რეკომენდებულია (EMA SmPC).
საქართველოს ფარმაცევტულ ბაზარზე მეტოპროლოლი ხელმისაწვდომია შემდეგი ბრენდული სახელწოდებებით:
პრეპარატის არჩევისას მნიშვნელოვანია განასხვავოთ ტარტრატის და სუქცინატის ფორმები, რადგან ისინი არ არის ურთიერთშენაცვლებადი (WHO Model List).
მეტოპროლოლის ტარტრატი სწრაფად მოქმედი ფორმულაციაა, რომელიც მოითხოვს დღეში 2-3-ჯერ მიღებას, ხოლო სუქცინატი (ბეტალოკ ზოკი) გახანგრძლივებული მოქმედებისაა და მიიღება ერთხელ დღეში. კლინიკურად მნიშვნელოვანია, რომ გულის უკმარისობის სამკურნალოდ მხოლოდ სუქცინატის ფორმაა აპრობირებული (MERIT-HF კვლევა). ორი ფორმა არ არის ბიოეკვივალენტური — 50 მგ ტარტრატი არ უდრის 50 მგ სუქცინატს.
არა. მეტოპროლოლის მკვეთრი შეწყვეტა სახიფათოა, რადგან შეიძლება გამოიწვიოს რიკოშეტული ტაქიკარდია, არტერიული წნევის მკვეთრი მომატება და სტენოკარდიის გამწვავება, განსაკუთრებით იშემიური გულის დაავადების მქონე პაციენტებში. პრეპარატი უნდა მოიხსნას თანდათანობით, 1–2 კვირის განმავლობაში დოზის სტეპენობრივი შემცირებით (BNF 87).
მეტოპროლოლმა შეიძლება შენიღბოს ჰიპოგლიკემიის ტიპიური სიმპტომები — ტაქიკარდია და ტრემორი, მაშინ როდესაც ოფლიანობა შენარჩუნებულია. ამიტომ დიაბეტის მქონე პაციენტებს, განსაკუთრებით ინსულინით მკურნალობის ფონზე, ერჩევათ სისხლში გლუკოზის უფრო ხშირი მონიტორინგი. კარდიოსელექციური ბეტა-ბლოკერები (მეტოპროლოლი, ბისოპროლოლი) უფრო სასურველია არასელექციურებთან შედარებით.
ბრონქული ასთმა ტრადიციულად ბეტა-ბლოკერების უკუჩვენებად ითვლება. მიუხედავად იმისა, რომ მეტოპროლოლი კარდიოსელექციურია, მაღალ დოზებში მას შეუძლია β₂-რეცეპტორების ბლოკირება და ბრონქოსპაზმის პროვოცირება. ფქოდ-ის (ბრონქოსპაზმის გარეშე) მქონე პაციენტებში ფრთხილი გამოყენება დასაშვებია, მაგრამ აქტიური ასთმის დროს უნდა ავარიდოთ თავი (NICE NG80).
მეტოპროლოლის მიღება რეკომენდებულია საკვებთან ერთად ან უშუალოდ საჭმლის შემდეგ. საკვები ზრდის ბიოშეღწევადობას დაახლოებით 30–40%-ით. ბეტალოკ ზოკის (სუქცინატი) ტაბლეტი არ უნდა დაიღეჭოს ან გაიყოს, მაგრამ მისი გაყოფა ნაჭდევზე (score line) დასაშვებია (EMA SmPC).
მეტოპროლოლის ტარტრატი მოქმედებას იწყებს პერორალური მიღებიდან 15–30 წუთში, მაქსიმალური ეფექტი ვითარდება 1–2 საათში. ინტრავენური შეყვანისას ეფექტი 1–2 წუთში ვლინდება. სუქცინატის (ZOK) ფორმის მოქმედება თანდათანობითია და 24-საათიან თერაპიულ ეფექტს უზრუნველყოფს. ჰიპერტენზიის სრული კონტროლისთვის შეიძლება საჭირო გახდეს 1–2 კვირიანი მკურნალობა.