metamizole · INN
metamizole (metamizole) ხელმისაწვდომია საქართველოში 4 ბრენდის სახით. ქვემოთ მოცემული პროდუქტების ანოტაციები გადამოწმებულია ავტორიტეტული საერთაშორისო წყაროებიდან (BNF, EMA SmPC, NICE, DrugBank, WHO ATC) და ლოკალიზებულია ქართული ფარმაცევტული ბაზრისთვის.
მეტამიზოლი (ანალგინი, დიპირონი) არის პირაზოლონის ჯგუფის არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო და ანალგეზიური პრეპარატი, რომელიც ფართოდ გამოიყენება ტკივილის, ცხელების და სპაზმის სამკურნალოდ. იგი მოქმედებს ცენტრალური და პერიფერიული ციკლოოქსიგენაზების (COX) ინჰიბირების გზით, ასევე ენდოკანაბინოიდურ და ოპიოიდერგულ სისტემებზე. მეტამიზოლი ეფექტურია საშუალო და ძლიერი ტკივილის, პოსტოპერაციული ტკივილის, თირკმლის და ნაღვლის კოლიკის, ასევე ცხელების დროს, როცა სხვა ანტიპირეტიკები არაეფექტურია. მთავარი რისკი — აგრანულოციტოზი — იშვიათი, მაგრამ პოტენციურად სიცოცხლისთვის საშიშია, რის გამოც პრეპარატი აკრძალულია ზოგიერთ ქვეყანაში (აშშ, დიდი ბრიტანეთი). საქართველოში მეტამიზოლი ფართოდ ხელმისაწვდომია სხვადასხვა ბრენდის სახით და რჩება ერთ-ერთ ყველაზე ხშირად გამოყენებულ ანალგეტიკად.
მეტამიზოლი (INN: metamizole), ასევე ცნობილი როგორც დიპირონი ან ნოვალგინი, არის პირაზოლონის წარმოებული, რომელიც მიეკუთვნება არაოპიოიდური ანალგეტიკების კლასს. ქიმიურად იგი წარმოადგენს მეტამიზოლ ნატრიუმის მონოჰიდრატს (ნატრიუმ [(2,3-დიჰიდრო-1,5-დიმეთილ-3-ოქსო-2-ფენილ-1H-პირაზოლ-4-ილ)მეთილამინო]მეთანსულფონატის მონოჰიდრატს).
პრეპარატი პირველად სინთეზირებულ იქნა 1920 წელს გერმანიაში Hoechst AG კომპანიის მიერ და სწრაფად გავრცელდა მსოფლიოში, როგორც ეფექტური ანალგეტიკ-ანტიპირეტიკი. 1970-იანი წლებიდან, აგრანულოციტოზის რისკის გამოვლენის შემდეგ, პრეპარატი ამოღებულ იქნა ბაზრიდან აშშ-ში (1977), დიდ ბრიტანეთში, შვედეთსა და რამდენიმე სხვა ქვეყანაში. მიუხედავად ამისა, მეტამიზოლი დღემდე ფართოდ გამოიყენება ევროპის მრავალ ქვეყანაში (გერმანია, ესპანეთი, პოლონეთი), ლათინურ ამერიკაში, აზიასა და პოსტსაბჭოთა სივრცეში, მათ შორის საქართველოში (WHO Model List — მეტამიზოლი შეტანილია ზოგიერთი ქვეყნის ძირითად წამლების ნუსხაში).
ფარმაკოლოგიურად მეტამიზოლი სამი ძირითადი თვისებით ხასიათდება: ანალგეზიური (ტკივილგამაყუჩებელი), ანტიპირეტიკული (ცხელების დამწევი) და სპაზმოლიტიკური (სპაზმის მოხსნელი) მოქმედებით. ანთების საწინააღმდეგო ეფექტი შედარებით სუსტია კლასიკურ NSAID-ებთან შედარებით. პრეპარატი ხელმისაწვდომია ტაბლეტების, საინექციო ხსნარისა და რექტალური სანთლების სახით.
მეტამიზოლის მოქმედების მექანიზმი მრავალმხრივია და სრულად ჯერ კიდევ არ არის გარკვეული. ძირითადი მექანიზმები მოიცავს:
მეტამიზოლი და მისი აქტიური მეტაბოლიტები (4-მეთილამინოანტიპირინი — 4-MAA და 4-ამინოანტიპირინი — 4-AA) ინჰიბირებენ ციკლოოქსიგენაზა-1 (COX-1) და ციკლოოქსიგენაზა-2 (COX-2) ფერმენტებს, რაც ამცირებს პროსტაგლანდინების (PGE₂, PGF₂α) სინთეზს. განსაკუთრებით მნიშვნელოვანია ცენტრალური ნერვული სისტემის დონეზე COX ინჰიბირება, რაც ხსნის ანტიპირეტიკულ და ანალგეზიურ ეფექტს. ზოგიერთი მკვლევარი გამოყოფს ე.წ. COX-3 ვარიანტის ინჰიბირებას, თუმცა ეს ჰიპოთეზა სადავოა.
ბოლო კვლევებით დადგინდა, რომ მეტამიზოლის მეტაბოლიტი — არაქიდონოილამიდი (N-არაქიდონოილამინოანტიპირინი) — აქტივირებს კანაბინოიდურ CB₁ რეცეპტორებს ცენტრალურ ნერვულ სისტემაში. ეს მექანიზმი ხელს უწყობს დამატებით ანალგეზიას და ახსნის მეტამიზოლის უნიკალურ ფარმაკოლოგიურ პროფილს, რომელიც განსხვავდება კლასიკური NSAID-ებისგან.
მეტამიზოლი ააქტივებს დესცენდენტურ (დაღმავალ) ტკივილის საწინააღმდეგო მექანიზმებს პერიაკვედუქტურ ნაცრისფერ ნივთიერებაში (PAG) და ზურგის ტვინის უკანა რქებში. ეს ეფექტი ნაწილობრივ ოპიოიდერგული ხასიათისაა და ბლოკირდება ნალოქსონით.
მეტამიზოლი პირდაპირ მოქმედებს გლუვ მუსკულატურაზე, ამცირებს უჯრედშიდა კალციუმის კონცენტრაციას და ინჰიბირებს ინოზიტოლტრიფოსფატით (IP₃) მედიირებულ კალციუმის მობილიზაციას. ამასთან, იგი ამცირებს ფოსფოდიესტერაზას აქტივობას, რაც ზრდის ციკლურ ადენოზინმონოფოსფატის (cAMP) დონეს და იწვევს გლუვი კუნთების რელაქსაციას. ეს თვისება განსაკუთრებით ღირებულია თირკმლისა და ნაღვლის კოლიკის სამკურნალოდ.
ცხელების დაწევა ხდება ჰიპოთალამუსში PGE₂ სინთეზის დათრგუნვით, რაც აღადგენს თერმორეგულაციის ცენტრის ნორმალურ ფუნქციას. მეტამიზოლის ანტიპირეტიკული ეფექტი კლინიკურ კვლევებში შედარებადია ან აღემატება პარაცეტამოლისა და იბუპროფენის ეფექტს.
მეტამიზოლი გამოიყენება შემდეგი მდგომარეობებისა და დაავადებების დროს:
მეტამიზოლი ფართოდ გამოიყენება პოსტოპერაციულ პერიოდში მულტიმოდალური ანალგეზიის კომპონენტად, ხშირად ოპიოიდებთან კომბინაციაში, რაც საშუალებას იძლევა შემცირდეს ოპიოიდების დოზა და მათი გვერდითი ეფექტები (EMA SmPC).
პერორალურად:
პარენტერალურად (ი/მ, ი/ვ):
ბავშვებში დოზირება სხეულის მასის მიხედვით:
დოზის გათვლა: 8–16 მგ/კგ ერთჯერადად, მაქსიმუმ 4-ჯერ დღეში (EMA SmPC).
მძიმე თირკმლის უკმარისობის დროს (GFR <30 მლ/წთ) მეტამიზოლი უკუნაჩვენებია. საშუალო სიმძიმის დარღვევისას საჭიროა დოზის შემცირება და მკურნალობის ხანგრძლივობის შეზღუდვა.
მძიმე ღვიძლის უკმარისობის დროს მეტამიზოლი უკუნაჩვენებია, ვინაიდან მისი მეტაბოლიზმი ღვიძლზეა დამოკიდებული. საშუალო სიმძიმის ჰეპატოპათიისას საჭიროა დოზის კორექცია.
ხანდაზმულებში რეკომენდებულია მინიმალური ეფექტური დოზის გამოყენება გვერდითი ეფექტების რისკის გამო.
მეტამიზოლი პერორალური მიღების შემდეგ სწრაფად და თითქმის სრულად აბსორბირდება კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან. იგი წარმოადგენს პრო-წამალს (prodrug) — უკვე კუჭის კედელში ჰიდროლიზდება აქტიურ მეტაბოლიტად 4-მეთილამინოანტიპირინად (4-MAA). ბიოშეღწევადობა დაახლოებით 85–90%-ია. პლაზმაში მაქსიმალური კონცენტრაცია (Cmax) მიიღწევა პერორალური მიღებიდან 1–1,5 საათში, ხოლო ი/ვ შეყვანისას — დაუყოვნებლივ (BNF 87).
4-MAA მეტაბოლიტი პლაზმის ცილებთან 58%-ით უკავშირდება. განაწილების მოცულობა შეადგენს დაახლოებით 0,7–0,9 ლ/კგ. მეტამიზოლის მეტაბოლიტები გადიან ჰემატოენცეფალურ ბარიერსა და პლაცენტურ ბარიერს.
მეტამიზოლის მეტაბოლიზმი მრავალსაფეხურიანია:
მეტაბოლიტები ძირითადად გამოიყოფა თირკმლებით (90%). ნახევარდაშლის პერიოდი (t½): 4-MAA — დაახლოებით 2,5–3,5 საათი; 4-AA — 3,5–5,5 საათი; 4-AcAA — 8–10 საათი. თირკმლის უკმარისობისას მეტაბოლიტების ექსკრეცია შენელებულია.
> მნიშვნელოვანი: პაციენტებს უნდა განემარტოთ, რომ ცხელების, ყელის ტკივილის ან პირის ღრუს წყლულების გაჩენისას დაუყოვნებლივ შეწყვიტონ პრეპარატის მიღება და ჩაიტარონ სისხლის საერთო ანალიზი.
ციკლოსპორინი: მეტამიზოლი ამცირებს ციკლოსპორინის პლაზმურ კონცენტრაციას ღვიძლის ფერმენტების ინდუქციის გზით. საჭიროა ციკლოსპორინის დონის მონიტორინგი (BNF 87).
მეთოტრექსატი: მეტამიზოლმა შეიძლება გაზარდოს მეთოტრექსატის ჰემატოტოქსიკურობა, განსაკუთრებით მაღალ დოზებში. თანდროული გამოყენება არ არის რეკომენდებული.
ლითიუმი: მეტამიზოლმა შეიძლება შეამციროს ლითიუმის რენალური კლირენსი და გაზარდოს მისი პლაზმური კონცენტრაცია.
ანტიკოაგულანტები: მეტამიზოლი აძლიერებს კუმარინის ტიპის ანტიკოაგულანტების (ვარფარინი) ეფექტს თრომბოციტების აგრეგაციის ინჰიბირებით. საჭიროა INR-ის მონიტორინგი.
ქლორპრომაზინი: კომბინაცია შეიძლება გამოიწვიოს მძიმე ჰიპოთერმია.
ანტიჰიპერტენზიული პრეპარატები: მეტამიზოლი, როგორც NSAID-მსგავსი პრეპარატი, შეიძლება შეამციროს ანტიჰიპერტენზიული საშუალებების (აგფ-ინჰიბიტორები, დიურეტიკები) ეფექტურობა.
სხვა მიელოტოქსიკური პრეპარატები: აგრანულოციტოზის რისკი მნიშვნელოვნად იზრდება ციტოსტატიკებთან, კარბამაზეპინთან, ტიამაზოლთან ერთად გამოყენებისას.
ალკოჰოლი: ურთიერთ აძლიერებენ ერთმანეთის სედაციურ ეფექტს. პარენტერალური შეყვანისას ჰიპოტენზიის რისკი მატულობს.
CYP2B6 და CYP3A4: მეტამიზოლი ინდუცირებს ამ ფერმენტებს, რაც შეიძლება შეამციროს სხვა პრეპარატების (ბუპროპიონი, ეფავირენზი, ორალური კონტრაცეპტივები) პლაზმურ კონცენტრაციას (EMA SmPC).
მეტამიზოლი უკუნაჩვენებია ორსულობის III ტრიმესტრში — სხვა NSAID-ების მსგავსად, იგი იწვევს ductus arteriosus-ის ნაადრევ დახურვას და ნეონატალურ თირკმელების უკმარისობას.
I და II ტრიმესტრში მეტამიზოლის გამოყენება რეკომენდებული არ არის, გარდა აბსოლუტურად აუცილებელი შემთხვევებისა, როცა სარგებელი აჭარბებს რისკს. ცხოველურ მოდელებში ტერატოგენურობა არ დადასტურებულა, მაგრამ ადამიანებში საკმარისი მონაცემები არ არსებობს (EMA SmPC).
მეტამიზოლის მეტაბოლიტები გამოიყოფა დედის რძეში. ძუძუთი კვება უნდა შეწყდეს პრეპარატის მიღებიდან 48 საათის განმავლობაში. მეტამიზოლის რეგულარული გამოყენება ლაქტაციის პერიოდში არ არის რეკომენდებული, ვინაიდან ჩვილში აგრანულოციტოზის თეორიული რისკი არსებობს.
საქართველოში მეტამიზოლი ხელმისაწვდომია მრავალი ბრენდის სახით:
პრეპარატი ხელმისაწვდომია რეცეპტის გარეშე (OTC) ტაბლეტის ფორმით, ხოლო საინექციო ფორმა, როგორც წესი, სამედიცინო დაწესებულებებში გამოიყენება.
ანალგინი (მეტამიზოლი) და პარაცეტამოლი ორივე ანალგეტიკ-ანტიპირეტიკია, მაგრამ განსხვავდებიან მოქმედების მექანიზმით, ეფექტურობითა და რისკის პროფილით. მეტამიზოლს აქვს უფრო ძლიერი ანალგეზიური ეფექტი და დამატებითი სპაზმოლიტიკური მოქმედება, რაც მას უპირატესობას აძლევს კოლიკური ტკივილის დროს. თუმცა პარაცეტამოლი უფრო უსაფრთხოა — მას არ ახასიათებს აგრანულოციტოზის რისკი და მისი გამოყენება ნებადართულია ორსულობის პერიოდშიც.
არა, მეტამიზოლი განკუთვნილია მოკლევადიანი გამოყენებისთვის (სასურველია არაუმეტეს 3–5 დღისა). ხანგრძლივი მიღებისას მნიშვნელოვნად იზრდება აგრანულოციტოზის, ინტერსტიციალური ნეფრიტისა და სხვა სერიოზული გვერდითი ეფექტების რისკი. თუ ტკივილი ან ცხელება 3 დღეზე მეტი გრძელდება, აუცილებელია ექიმთან მიმართვა მიზეზის დასადგენად.
მეტამიზოლი აკრძალულია აშშ-ში, დიდ ბრიტანეთში, შვედეთში, იაპონიასა და რამდენიმე სხვა ქვეყანაში აგრანულოციტოზის რისკის გამო. ეს მდგომარეობა ხასიათდება ნეიტროფილების მკვეთრი დაქვეითებით (<500/მკლ), რამაც შეიძლება გამოიწვიოს სიცოცხლისთვის საშიში ინფექციები. თუმცა ბევრ ქვეყანაში, მათ შორის გერმანიაში, ესპანეთსა და საქართველოში, რისკი მისაღებად მიიჩნევა, რადგან აგრანულოციტოზი ძალიან იშვიათია და სწორი გამოყენებისას სარგებელი აჭარბებს რისკს.
დიახ, მეტამიზოლი ნებადართულია ბავშვებში 3 თვის ასაკიდან (სხეულის მასა ≥5 კგ), მაგრამ მხოლოდ ექიმის დანიშნულებით და მკაცრი დოზირების დაცვით (8–16 მგ/კგ ერთჯერადად). ბავშვებში უპირატესობა ენიჭება პარაცეტამოლსა და იბუპროფენს, როგორც პირველი რიგის ანტიპირეტიკებს. მეტამიზოლი ბავშვებში გამოიყენება მაშინ, როცა სხვა საშუალებები არაეფექტურია, განსაკუთრებით მაღალი ცხელების ან კოლიკური ტკივილის დროს.
მეტამიზოლის სწრაფი ინტრავენური შეყვანა (>500 მგ/წთ) იწვევს მძიმე ჰიპოტენზიას (არტერიული წნევის მკვეთრ ვარდნას), რაც შეიძლება გამოიწვიოს კოლაფსი და შოკი, განსაკუთრებით ჰიპოვოლემიის, ცხელების ან ჰიპოტენზიისადმი მიდრეკილ პაციენტებში. ამიტომ ი/ვ შეყვანა უნდა განხორციელდეს ძალიან ნელა (500 მგ მინიმუმ 1 წუთის განმავლობაში) ან ინფუზიის სახით, პაციენტის პოზიციაში წოლით, არტერიული წნევის, პულსისა და სუნთქვის მონიტორინგით (EMA SmPC).
ორივე პრეპარატი პროსტაგლანდინების სინთეზის ინჰიბიტორია, ამიტომ მათი ერთდროული გამოყენება ზრდის კუჭ-ნაწლავის გვერდითი ეფექტების (წყლულოვანი დაზიანება, სისხლდენა) და თირკმლის დაზიანების რისკს. ჩვეულებრივ, ორი NSAID-მსგავსი პრეპარატის ერთდროული მიღება არ არის რეკომენდებული. თუ საჭიროა, უმჯობესია მეტამიზოლი კომბინირებულ იქნას პარაცეტამოლთან ან სპაზმოლიტიკთან (მაგ., დროტავერინი).