Ketorolac · INN
კეტოროლაკი (Ketorolac) ხელმისაწვდომია საქართველოში 4 ბრენდის სახით. ქვემოთ მოცემული პროდუქტების ანოტაციები გადამოწმებულია ავტორიტეტული საერთაშორისო წყაროებიდან (BNF, EMA SmPC, NICE, DrugBank, WHO ATC) და ლოკალიზებულია ქართული ფარმაცევტული ბაზრისთვის.
კეტოროლაკი (Ketorolac) არის არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო პრეპარატი (აასპ), რომელიც გამოირჩევა ძლიერი ანალგეზიური მოქმედებით. იგი ინჰიბირებს ციკლოოქსიგენაზას (COX-1 და COX-2) ფერმენტებს, რითაც ამცირებს პროსტაგლანდინების სინთეზს. კეტოროლაკი გამოიყენება ზომიერად ძლიერი ტკივილის მოკლევადიანი მკურნალობისთვის, განსაკუთრებით პოსტოპერაციულ პერიოდში. ხელმისაწვდომია საინექციო, პერორალური და თვალის წვეთების ფორმით. მისი ანალგეზიური ეფექტი შედარებადია ოპიოიდურ ანალგეტიკებთან, თუმცა არ იწვევს მედიკამენტურ დამოკიდებულებას. მნიშვნელოვანია, რომ პერორალური და საინექციო ფორმების გამოყენება შეზღუდულია მაქსიმუმ 5 დღით გვერდითი ეფექტების, განსაკუთრებით კუჭ-ნაწლავის სისხლდენისა და თირკმლის დაზიანების რისკის გამო (BNF 87). საქართველოში ხელმისაწვდომია ბრენდები დექსალგინი (დექსკეტოპროფენი) და დესფაროლი.
კეტოროლაკი (Ketorolac tromethamine) არის პიროლიზინ-კარბოქსილის მჟავის წარმოებული, რომელიც მიეკუთვნება არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო პრეპარატების (აასპ) ჯგუფს. იგი პირველად სინთეზირებულ იქნა 1980-იან წლებში Syntex Corporation-ის მიერ და FDA-ს მიერ დამტკიცდა 1989 წელს საინექციო ფორმით, ხოლო 1991 წელს — პერორალური ფორმით.
კეტოროლაკი გამოირჩევა აასპ-ების ჯგუფში თავისი ძლიერი ანალგეზიური მოქმედებით, რომელიც მნიშვნელოვნად აღემატება მის ანთების საწინააღმდეგო და ანტიპირეტიკულ ეფექტებს. კლინიკური კვლევებით დადასტურებულია, რომ 30 მგ კეტოროლაკის კუნთში ინექცია ანალგეზიური ეფექტურობით შედარებადია 12 მგ მორფინთან (EMA SmPC).
ფარმაკოლოგიურად, კეტოროლაკი წარმოადგენს რაცემულ ნარევს, რომლის S(-) ენანტიომერი (დექსკეტოროლაკი) პასუხისმგებელია ძირითადი ანალგეზიური ეფექტზე. R(+) ენანტიომერი კლინიკურად არააქტიურია. ეს ფარმაკოლოგიური თავისებურება საფუძვლად დაედო დექსკეტოპროფენის — S-ენანტიომერის — შემდგომ დანერგვას კლინიკურ პრაქტიკაში.
პრეპარატი შეტანილია ჯანდაცვის მსოფლიო ორგანიზაციის აუცილებელი მედიკამენტების ნუსხაში (WHO Model List), სადაც კლასიფიცირებულია როგორც არაოპიოიდური ანალგეტიკი. მისი უნიკალური პოზიცია განისაზღვრება ოპიოიდების ალტერნატივის სახით გამოყენების შესაძლებლობით, რაც განსაკუთრებით მნიშვნელოვანია ოპიოიდური დამოკიდებულების რისკის შემცირების კონტექსტში.
კეტოროლაკის მოქმედების მექანიზმი ეფუძნება ციკლოოქსიგენაზას (COX) ფერმენტების არასელექციურ, შექცევად ინჰიბიციას. ციკლოოქსიგენაზა არსებობს ორი ძირითადი იზოფორმით — COX-1 და COX-2, რომლებიც კატალიზებენ არაქიდონის მჟავის გარდაქმნას პროსტაგლანდინებად.
არაქიდონის მჟავა, რომელიც თავისუფლდება უჯრედის მემბრანის ფოსფოლიპიდებიდან ფოსფოლიპაზა A2-ის მოქმედებით, COX ფერმენტის მეშვეობით გარდაიქმნება პროსტაგლანდინ H2-ად (PGH2) — შუალედურ პროდუქტად. PGH2 შემდგომ კონვერტირდება სხვადასხვა პროსტანოიდებად: პროსტაგლანდინ E2 (PGE2), პროსტაციკლინი (PGI2), თრომბოქსანი A2 (TXA2) და სხვ. კეტოროლაკი ბლოკავს ამ კასკადის საწყის ეტაპს, რითაც ამცირებს ყველა პროსტანოიდის წარმოქმნას.
ტკივილის შემცირება ხორციელდება ორი მექანიზმით:
პერიფერიული მოქმედება: PGE2 და PGI2 სენსიტიზირებენ პერიფერიულ ნოციცეპტორებს ბრადიკინინის, ჰისტამინისა და სხვა ალგოგენური სუბსტანციების მიმართ. კეტოროლაკი, ამცირებს რა ამ პროსტაგლანდინების სინთეზს, ამცირებს ტკივილის რეცეპტორების მგრძნობელობას და აწევს ტკივილის ზღურბლს.
ცენტრალური მოქმედება: კეტოროლაკი, გადალახავს რა ჰემატოენცეფალურ ბარიერს (თუმცა შეზღუდული რაოდენობით), ზემოქმედებს ზურგის ტვინის უკანა რქების ნეირონებზე, სადაც COX-2-ით მედიირებული პროსტაგლანდინები ხელს უწყობენ ცენტრალური სენსიტიზაციის განვითარებას.
PGE2 და PGI2 ხელს უწყობენ ვაზოდილატაციას, სისხლძარღვების გამტარობის ზრდას და ლეიკოციტების მიგრაციას ანთების კერაში. კეტოროლაკით მათი სინთეზის დათრგუნვა ამცირებს ანთებით რეაქციას — შეშუპებას, სიწითლესა და ჰიპერთერმიას.
COX-1 ინჰიბიციის შედეგად მცირდება თრომბოქსან A2-ის სინთეზი თრომბოციტებში, რაც ამცირებს თრომბოციტების აგრეგაციას და ახანგრძლივებს სისხლდენის დროს. ეს ეფექტი შექცევადია, განსხვავებით ასპირინისგან, და გრძელდება პრეპარატის ელიმინაციამდე (BNF 87).
კეტოროლაკის გამოყენების სფერო შემოფარგლულია ზომიერად ძლიერი მწვავე ტკივილის მოკლევადიანი მართვით. მისი ჩვენებები მოიცავს:
ძირითადი ჩვენება — ზომიერი და ძლიერი პოსტოპერაციული ტკივილის მოკლევადიანი მკურნალობა. კეტოროლაკი განსაკუთრებით ეფექტურია ორთოპედიული, გინეკოლოგიური, მუცლის ღრუს და მცირე ქირურგიული ჩარევების შემდეგ. კვლევები აჩვენებს, რომ მისი ანალგეზიური ეფექტურობა შედარებადია ან აღემატება ოპიოიდურ ანალგეტიკებს, ისეთი გვერდითი ეფექტების გარეშე, როგორიცაა სედაცია, რესპირატორული დეპრესია და დამოკიდებულება (NICE NG136).
კეტოროლაკი ეფექტურია თირკმლის კოლიკის დროს ტკივილის შესამსუბუქებლად. მეტა-ანალიზებმა აჩვენა, რომ აასპ-ები, კეტოროლაკის ჩათვლით, პირველი რიგის პრეპარატებია ამ მდგომარეობის სამკურნალოდ.
მწვავე მიგრენული შეტევების სამკურნალოდ კეტოროლაკის საინექციო ფორმა გამოიყენება გადაუდებელი დახმარების პირობებში. 30-60 მგ კუნთში ინექცია ხშირად ეფექტურია სუმატრიპტანთან შედარებადი ეფექტურობით.
კეტოროლაკის 0,5% თვალის წვეთები გამოიყენება:
კუნთ-ძვლოვანი ტრავმებით გამოწვეული მწვავე ტკივილის სამკურნალოდ — მოტეხილობები, დაჭიმვები, დაჟეჟილობები. გადაუდებელი მედიცინის დეპარტამენტებში კეტოროლაკი წარმოადგენს ფართოდ გამოყენებად ანალგეტიკს (EMA SmPC).
კეტოროლაკის სისტემური ფორმების (პერორალური და საინექციო) გამოყენება შეზღუდულია მაქსიმუმ 5 დღით (2 დღე ინტრავენური ფორმისთვის ზოგიერთ ქვეყანაში). იგი არ არის განკუთვნილი ქრონიკული ტკივილის, მცირე ან ქრონიკული მდგომარეობების სამკურნალოდ.
საინექციო ფორმა (ი/მ ან ი/ვ):
პერორალური ფორმა:
თვალის წვეთები (0,5%):
ხანდაზმულ პაციენტებში რეკომენდებულია შემცირებული დოზა:
მძიმე ღვიძლის უკმარისობის დროს კეტოროლაკი უკუნაჩვენებია. მსუბუქი ღვიძლის დისფუნქციის დროს საჭიროა დოზის შემცირება და ღვიძლის ფუნქციის მონიტორინგი.
მაქსიმალური დღიური დოზა არ უნდა აღემატებოდეს 60 მგ-ს (EMA SmPC).
კეტოროლაკი კარგად შეიწოვება კუნთში ინექციის შემდეგ. ბიოშეღწევადობა პერორალური მიღებისას შეადგენს დაახლოებით 80-100%. პიკური პლაზმური კონცენტრაცია (Cmax) მიიღწევა:
საკვებთან ერთად მიღება ამცირებს აბსორბციის სიჩქარეს, მაგრამ არა მოცულობას.
განაწილების მოცულობა შეადგენს 0.15-0.33 ლ/კგ. პლაზმის ცილებთან შეკავშირების ხარისხი მაღალია — 99%-ზე მეტი, ძირითადად ალბუმინთან. კეტოროლაკი შეზღუდულად გადალახავს ჰემატოენცეფალურ ბარიერს. აღწევს სინოვიალურ სითხეში, სადაც კონცენტრაცია პლაზმურის 50%-ს შეადგენს.
მეტაბოლიზმი ხორციელდება ღვიძლში, ძირითადად გლუკურონიდაციითა და ჰიდროქსილაციით. ძირითადი მეტაბოლიტი — p-ჰიდროქსიკეტოროლაკი — ფარმაკოლოგიურად არააქტიურია. CYP450 სისტემის მნიშვნელოვანი ინდუქცია ან ინჰიბიცია არ ხდება.
ელიმინაციის ნახევარპერიოდი (t½) ზრდასრულებში შეადგენს 5-6 საათს (დიაპაზონი 3.8-8.6 საათი). ხანდაზმულებში t½ გახანგრძლივებულია — 6-7 საათი. ელიმინაცია ხდება ძირითადად თირკმლებით: 91% დოზისა გამოიყოფა შარდით (60% უცვლელი სახით), 6% — განავალით. კლირენსი შეადგენს დაახლოებით 0.023 ლ/საათი/კგ (BNF 87).
ანტიკოაგულანტები (ვარფარინი, ჰეპარინი, დაბიგატრანი, რივაროქსაბანი): კეტოროლაკი მნიშვნელოვნად ზრდის სისხლდენის რისკს. ერთდროული გამოყენება უკუნაჩვენებია. კეტოროლაკი არ გამოდევნის ვარფარინს ცილებიდან, მაგრამ ანტიაგრეგაციული ეფექტი და კუჭ-ნაწლავის ლორწოვანის დაზიანება ერთობლივად ზრდის ჰემორაგიულ რისკს.
სხვა აასპ-ები (იბუპროფენი, დიკლოფენაკი, ასპირინი): ერთდროული გამოყენება უკუნაჩვენებია — კუჭ-ნაწლავის სისხლდენისა და წყლულის რისკი მნიშვნელოვნად იზრდება ადიტიური ეფექტის გამო.
ლითიუმი: კეტოროლაკი ამცირებს ლითიუმის რენალურ კლირენსს, რაც იწვევს პლაზმური კონცენტრაციის მომატებას 15-25%-ით და ტოქსიკურობის რისკს. საჭიროა ლითიუმის დონის მონიტორინგი.
მეთოტრექსატი: კეტოროლაკი ამცირებს მეთოტრექსატის რენალურ კლირენსს, ზრდის ტოქსიკურობის რისკს. ერთდროული გამოყენება უკუნაჩვენებია მაღალი დოზის მეთოტრექსატის თერაპიისას.
აგფ-ინჰიბიტორები და ARB-ები: კეტოროლაკი ამცირებს ანტიჰიპერტენზიულ ეფექტს და ზრდის თირკმლის მწვავე უკმარისობის რისკს, განსაკუთრებით დეჰიდრატაციის პირობებში.
დიურეტიკები: ამცირებს ფუროსემიდისა და თიაზიდური დიურეტიკების ეფექტურობას პროსტაგლანდინების სინთეზის ინჰიბიციის გამო.
სელექციური სეროტონინის უკუმიტაცების ინჰიბიტორები (სსუი): ზრდის კუჭ-ნაწლავის სისხლდენის რისკს.
კორტიკოსტეროიდები: ზრდის კუჭ-ნაწლავის წყლულისა და სისხლდენის რისკს.
ციკლოსპორინი: კეტოროლაკი ზრდის ციკლოსპორინის ნეფროტოქსიკურობის რისკს (EMA SmPC).
პენტოქსიფილინი: ზრდის სისხლდენის რისკს.
კეტოროლაკი უკუნაჩვენებია ორსულობის მესამე ტრიმესტრში (FDA კატეგორია C პირველი და მეორე ტრიმესტრისთვის; D — მესამე ტრიმესტრისთვის). მესამე ტრიმესტრში გამოყენებამ შეიძლება გამოიწვიოს:
პირველ და მეორე ტრიმესტრში გამოყენება რეკომენდებული არ არის, გარდა იმ შემთხვევებისა, როცა სარგებელი მნიშვნელოვნად აღემატება რისკს.
კეტოროლაკი გამოიყოფა დედის რძეში მცირე რაოდენობით. EMA და BNF რეკომენდაციებით, ლაქტაციის პერიოდში კეტოროლაკის გამოყენება არ არის რეკომენდებული. თუ გამოყენება აუცილებელია, საჭიროა ძუძუთი კვების შეჩერება პრეპარატის მიღების პერიოდში (BNF 87).
საქართველოს ფარმაცევტულ ბაზარზე კეტოროლაკი და მისი S-ენანტიომერი (დექსკეტოპროფენი) ხელმისაწვდომია შემდეგი ბრენდების სახით:
დექსალგინი (Dexalgin) — დექსკეტოპროფენი:
დესფაროლი (Desfarol):
დექსკეტოპროფენი ნორმონი:
კეტოროლაკის ოფთალმოლოგიური ფორმა (0,5% თვალის წვეთები) საქართველოში ხელმისაწვდომია შეზღუდულად და ხშირად საჭიროებს სპეციალურ შეკვეთას.
კეტოროლაკის სისტემური ფორმების (ტაბლეტი, ინექცია) მიღება შეზღუდულია მაქსიმუმ 5 დღით. ეს შეზღუდვა განპირობებულია იმით, რომ ხანგრძლივი გამოყენებისას მნიშვნელოვნად იზრდება კუჭ-ნაწლავის სისხლდენის, თირკმლის დაზიანებისა და კარდიოვასკულური მოვლენების რისკი. თვალის წვეთები შეიძლება გამოყენებულ იქნეს 2 კვირამდე ოფთალმოლოგის რეკომენდაციით (BNF 87).
არა. კეტოროლაკის ერთდროულად მიღება სხვა აასპ-ებთან (იბუპროფენი, დიკლოფენაკი, ნაპროქსენი, ასპირინი) უკუნაჩვენებია. ორი აასპ-ის კომბინაცია არ ზრდის ანალგეზიურ ეფექტს, მაგრამ მნიშვნელოვნად ზრდის კუჭ-ნაწლავის წყლულისა და სისხლდენის რისკს.
კეტოროლაკი არის არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო პრეპარატი, რომელიც მოქმედებს პროსტაგლანდინების სინთეზის ინჰიბიციით. ოპიოიდებისგან განსხვავებით, კეტოროლაკი: (1) არ იწვევს სედაციასა და რესპირატორულ დეპრესიას; (2) არ იწვევს ფიზიკურ დამოკიდებულებას ან ტოლერანტობას; (3) არ იწვევს ყაბზობას; (4) არ ამცირებს კონცენტრაციის უნარს. თუმცა, ოპიოიდებისგან განსხვავებით, აქვს კუჭ-ნაწლავზე და თირკმლებზე ზემოქმედების მეტი რისკი.
5 დღეზე ხანგრძლივი გამოყენება მნიშვნელოვნად ზრდის სერიოზული გვერდითი ეფექტების რისკს: კუჭ-ნაწლავის სისხლდენა (შესაძლოა უსიმპტომო), მწვავე თირკმლის უკმარისობა, მიოკარდიუმის ინფარქტი და ინსულტი. ამიტომ, თუ ტკივილი 5 დღის შემდეგაც გრძელდება, აუცილებელია ექიმთან კონსულტაცია ალტერნატიული ანალგეზიური სტრატეგიის შესარჩევად.
დიახ, კეტოროლაკი პირველი რიგის პრეპარატთა რიცხვს მიეკუთვნება თირკმლის კოლიკის სამკურნალოდ. 30 მგ კუნთში ინექცია ეფექტურად ამცირებს ურეტერალურ სპაზმსა და ტკივილს. თუმცა, იგი უკუნაჩვენებია თირკმლის უკმარისობის დროს (CrCl <30 მლ/წთ). ასევე, მნიშვნელოვანია ადეკვატური ჰიდრატაციის უზრუნველყოფა (NICE NG136).
დექსკეტოპროფენი (მაგ., დექსალგინი) არის კეტოროლაკის აქტიური S(-) ენანტიომერი. მისი უპირატესობები მოიცავს: (1) ნაკლები დოზა საჭიროა იმავე ეფექტისთვის (25 მგ vs 30 მგ); (2) სწრაფი მოქმედების დაწყება; (3) უკეთესი კუჭ-ნაწლავის ამტანობა ზოგიერთ კვლევაში. თუმცა, გვერდითი ეფექტების პროფილი ძირითადად მსგავსია და 5-დღიანი შეზღუდვა ორივეზე ვრცელდება.