Crestor · INN
Crestor (Crestor) ხელმისაწვდომია საქართველოში 4 ბრენდის სახით. ქვემოთ მოცემული პროდუქტების ანოტაციები გადამოწმებულია ავტორიტეტული საერთაშორისო წყაროებიდან (BNF, EMA SmPC, NICE, DrugBank, WHO ATC) და ლოკალიზებულია ქართული ფარმაცევტული ბაზრისთვის.
როზუვასტატინი (Crestor-ის აქტიური ინგრედიენტი) არის HMG-CoA რედუქტაზას ინჰიბიტორი — სტატინების ჯგუფის ერთ-ერთი ყველაზე ეფექტური წარმომადგენელი, რომელიც გამოიყენება ჰიპერქოლესტერინემიისა და კარდიოვასკულარული რისკის შესამცირებლად. პრეპარატი მნიშვნელოვნად ამცირებს LDL-ქოლესტერინს (55%-მდე), ტრიგლიცერიდებს და ზრდის HDL-ქოლესტერინს. ინიშნება ჰიპერლიპიდემიის, ათეროსკლეროზის და კარდიოვასკულარული მოვლენების პირველადი პრევენციისთვის. სტანდარტული საწყისი დოზაა 5-10 მგ დღეში, მაქსიმალური — 40 მგ. ძირითადი გვერდითი ეფექტებია მიალგია, თავის ტკივილი, ღვიძლის ფერმენტების მომატება. უკუნაჩვენებია აქტიური ღვიძლის დაავადებისა და ორსულობის დროს. ხელმისაწვდომია საქართველოში როგორც ორიგინალური Crestor, ასევე გენერიკული ფორმებით.
როზუვასტატინი (INN: Rosuvastatin) არის სინთეზური სტატინი — 3-ჰიდროქსი-3-მეთილგლუტარილ-კოენზიმ A (HMG-CoA) რედუქტაზას კონკურენტული ინჰიბიტორი, რომელიც ლიპიდების შემამცირებელი პრეპარატების კლასს მიეკუთვნება. იგი შეიმუშავა იაპონურმა კომპანია Shionogi-მ, ხოლო კლინიკურ პრაქტიკაში დანერგა AstraZeneca-მ სავაჭრო სახელწოდებით Crestor. FDA-მ პრეპარატი დაამტკიცა 2003 წელს (FDA, 2003).
სტატინების ჯგუფი წარმოადგენს კარდიოვასკულარული მედიცინის ქვაკუთხედს. როზუვასტატინი ითვლება ერთ-ერთ ყველაზე მძლავრ სტატინად — ეფექტურობით იგი აღემატება ატორვასტატინს, სიმვასტატინს და პრავასტატინს ექვივალენტურ დოზებში (Lancet, 2003). JUPITER კვლევამ (2008) დაადასტურა, რომ როზუვასტატინი მნიშვნელოვნად ამცირებს კარდიოვასკულარულ მოვლენებს თუნდაც ნორმალური LDL-ქოლესტერინის, მაგრამ მომატებული hs-CRP-ის მქონე პაციენტებში.
ქიმიურად როზუვასტატინი გამოირჩევა მეთანსულფონამიდური ჯგუფის არსებობით, რაც უზრუნველყოფს მის ჰიდროფილურობას. ეს თვისება განაპირობებს ღვიძლისადმი შერჩევითობას და ნაკლებ სისტემურ ზემოქმედებას სხვა ქსოვილებზე (EMA SmPC). პრეპარატი შედის ჯანდაცვის მსოფლიო ორგანიზაციის ძირითადი მედიკამენტების ნუსხაში (WHO Model List, 2023).
როზუვასტატინი ხელმისაწვდომია ტაბლეტების სახით 5 მგ, 10 მგ, 20 მგ და 40 მგ დოზებით. საქართველოში ფართოდ გამოიყენება როგორც დისლიპიდემიის პირველი რიგის მკურნალობა, ასევე გულის იშემიური დაავადების მეორეული პრევენციისთვის.
როზუვასტატინის მოქმედების მექანიზმი ეფუძნება HMG-CoA რედუქტაზას — ქოლესტერინის ბიოსინთეზის გზაში მონაწილე საკვანძო ფერმენტის — კონკურენტულ და შექცევად ინჰიბირებას.
HMG-CoA რედუქტაზას ინჰიბირება. მევალონატის ბიოსინთეზის გზაში HMG-CoA რედუქტაზა კატალიზებს 3-ჰიდროქსი-3-მეთილგლუტარილ-CoA-ს მევალონატად გარდაქმნას — ეს არის ქოლესტერინის სინთეზის სიჩქარის განმსაზღვრელი (rate-limiting) ეტაპი. როზუვასტატინი სტრუქტურულად ემსგავსება HMG-CoA-ს და ფერმენტის აქტიურ უბნისთვის უფრო მაღალი აფინურობა გააჩნია, ვიდრე ბუნებრივ სუბსტრატს. შედეგად, ფერმენტი ბლოკირდება და ქოლესტერინის უჯრედშიდა სინთეზი მკვეთრად მცირდება (BNF 87).
LDL-რეცეპტორების აქსარეგულაცია. ჰეპატოციტებში ქოლესტერინის კონცენტრაციის დაქვეითება იწვევს SREBP-2 (Sterol Regulatory Element-Binding Protein-2) ტრანსკრიპციული ფაქტორის აქტივაციას, რომელიც ზრდის LDL-რეცეპტორების გენის ექსპრესიას ჰეპატოციტების ზედაპირზე. მომატებული LDL-რეცეპტორების რაოდენობა ხელს უწყობს სისხლში მოცირკულირე LDL-ნაწილაკების უჯრედში შეხტომას (uptake) და მათ კატაბოლიზმს, რაც პლაზმურ LDL-ქოლესტერინს ამცირებს (NICE CG181).
VLDL სინთეზის დათრგუნვა. როზუვასტატინი ასევე ამცირებს ძალიან დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინების (VLDL) ღვიძლისეულ წარმოქმნას, რაც ტრიგლიცერიდების დონის 10-35%-ით შემცირებას იწვევს.
პლეიოტროპული ეფექტები. ლიპიდების შემცირების გარდა, როზუვასტატინს აქვს ანთების საწინააღმდეგო, ანტიოქსიდანტური და ენდოთელიუმის ფუნქციის გამაუმჯობესებელი მოქმედება. იგი ამცირებს C-რეაქტიული ცილის (CRP) დონეს, აუმჯობესებს აზოტის ოქსიდის (NO) ბიოხელმისაწვდომობას და ამცირებს სისხლძარღვთა კედლის ანთებითი უჯრედების ინფილტრაციას (Ridker et al., NEJM, 2008).
ფარმაკოდინამიკური ეფექტურობა. როზუვასტატინი 10 მგ დოზით ამცირებს LDL-ქოლესტერინს საშუალოდ 46%-ით, 20 მგ — 52%-ით, ხოლო 40 მგ — 55%-მდე. HDL-ქოლესტერინი იზრდება 8-14%-ით. ეფექტი ვლინდება მიღებიდან 1 კვირაში და მაქსიმუმს აღწევს 4 კვირის შემდეგ (EMA SmPC).
როზუვასტატინი ინიშნება შემდეგი მდგომარეობებისთვის:
პირველადი (ჰეტეროზიგოტური ოჯახური და არაოჯახური) ჰიპერქოლესტერინემიის მკურნალობა (ფრედრიქსონის IIa ტიპი) ან შერეული დისლიპიდემია (IIb ტიპი), როდესაც დიეტა და სხვა არაფარმაკოლოგიური ზომები არასაკმარისია (BNF 87).
ჰომოზიგოტური ოჯახური ჰიპერქოლესტერინემიის მკურნალობაში — როგორც დიეტის და სხვა ლიპიდების შემამცირებელი თერაპიის (მაგ., LDL-აფერეზის) დამატება, ან როცა ეს მეთოდები ხელმისაწვდომი არ არის (EMA SmPC).
კარდიოვასკულარული მოვლენების პირველადი პრევენცია მაღალი რისკის მქონე პაციენტებში, რომლებსაც ჯერ არ განუვითარდათ გულის იშემიური დაავადება. JUPITER კვლევის მიხედვით, როზუვასტატინი 20 მგ ამცირებს ძირითად კარდიოვასკულარულ მოვლენებს 44%-ით (NEJM, 2008). ჩვენებაა: მამაკაცები ≥50 წ. და ქალები ≥60 წ., CRP ≥2 მგ/ლ და მინიმუმ ერთი დამატებითი რისკფაქტორით (ჰიპერტენზია, დაბალი HDL, მოწევა, ოჯახური ანამნეზი).
მიოკარდიუმის ინფარქტის ან ინსულტის შემდგომ კარდიოვასკულარული მოვლენების რისკის შემცირება (NICE CG181).
ათეროსკლეროზის პროგრესირების შენელება ან რეგრესია — METEOR და ASTEROID კვლევებით დადასტურებული ჩვენება (Nissen et al., JAMA, 2006).
იზოლირებული ჰიპერტრიგლიცერიდემიის მკურნალობა (ფრედრიქსონის IV ტიპი), ასევე დისბეტალიპოპროტეინემია (III ტიპი), როცა დიეტა არასაკმარისია.
10 წელს ზემოთ ბავშვებში (ტანერის II+ სტადია) ჰეტეროზიგოტური ოჯახური ჰიპერქოლესტერინემიის მკურნალობა, როცა სამიზნე დონეები დიეტით ვერ მიიღწევა (EMA SmPC).
საწყისი დოზა: 5-10 მგ ერთხელ დღეში, პერორალურად, საკვებისგან დამოუკიდებლად, დღის ნებისმიერ დროს, თუმცა საღამოს მიღება სასურველია (ღვიძლში ქოლესტერინის სინთეზი ღამით უფრო აქტიურია) (BNF 87).
ტიტრაცია: თერაპიული ეფექტის შეფასება 4 კვირის შემდეგ; საჭიროებისამებრ დოზა იზრდება. ჩვეულებრივი შემანარჩუნებელი დოზა: 5-20 მგ/დღეში.
მაქსიმალური დოზა: 40 მგ/დღეში — ინიშნება მხოლოდ მძიმე ჰიპერქოლესტერინემიისას, მაღალი კარდიოვასკულარული რისკის დროს, როცა 20 მგ არ არის საკმარისი; სპეციალისტის მეთვალყურეობით (NICE CG181).
კარდიოვასკულარული პრევენცია: 20 მგ/დღეში (JUPITER კვლევის პროტოკოლი).
საწყისი დოზა: 5 მგ/დღეში. მაქსიმალური დოზა: 20 მგ/დღეში. 10 წლამდე ასაკში გამოყენება არ არის რეკომენდებული (EMA SmPC).
| eGFR (მლ/წთ/1.73მ²) | რეკომენდაცია | |---|---| | ≥60 | კორექცია არ არის საჭირო | | 30-59 | საწყისი 5 მგ; მაქსიმუმ 20 მგ | | <30 | საწყისი 5 მგ; მაქსიმუმ 10 მგ; 40 მგ უკუნაჩვენებია |
(BNF 87)
აქტიური ღვიძლის დაავადებისას უკუნაჩვენებია. Child-Pugh A/B — სიფრთხილით; Child-Pugh C — უკუნაჩვენებია (EMA SmPC).
ფარმაკოკინეტიკური თავისებურებების გამო (სისტემური ექსპოზიცია 2-ჯერ მაღალია) საწყისი დოზაა 5 მგ, მაქსიმალური — 20 მგ (FDA labeling).
ციკლოსპორინთან ერთად მაქსიმუმ 5 მგ. ფიბრატებთან (გემფიბროზილი) — მაქსიმუმ 10 მგ. ატაზანავირი/რიტონავირთან — მაქსიმუმ 10 მგ (EMA SmPC).
აბსორბცია. პერორალურად მიღების შემდეგ როზუვასტატინი შეიწოვება კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან. აბსოლუტური ბიოხელმისაწვდომობა შეადგენს დაახლოებით 20%-ს, რაც პირველივე გავლის ეფექტითა (first-pass effect) და ნაწლავური აბსორბციის არასრულყოფილებით აიხსნება. პიკური კონცენტრაცია პლაზმაში (Tmax) მიიღწევა 3-5 საათში. საკვები არ ცვლის AUC-ს, თუმცა შეიძლება ოდნავ დააგვიანოს პიკური კონცენტრაცია (EMA SmPC).
განაწილება. განაწილების მოცულობა (Vd) შეადგენს დაახლოებით 134 ლიტრს. როზუვასტატინი 88-90%-ით უკავშირდება პლაზმის ცილებს, ძირითადად ალბუმინს. პრეპარატი შერჩევითად გროვდება ღვიძლში — ლიპიდების მეტაბოლიზმის მთავარ ორგანოში, რაც ჰეპატოციტების OATP1B1 და OATP1B3 ტრანსპორტერების საშუალებით ხორციელდება.
მეტაბოლიზმი. როზუვასტატინი შეზღუდულად მეტაბოლიზდება, რაც მის ერთ-ერთ უპირატესობას წარმოადგენს. მიღებული დოზის მხოლოდ 10%-ი განიცდის მეტაბოლიზმს, ძირითადად CYP2C9-ის მონაწილეობით, ხოლო CYP3A4-ის მონაწილეობა მინიმალურია. ძირითადი მეტაბოლიტია N-დესმეთილროზუვასტატინი, რომელიც საწყისი ნაერთის 50%-იანი აქტივობით ხასიათდება (EMA SmPC).
ექსკრეცია. პრეპარატის 90% გამოიყოფა უცვლელი სახით ფეკალურად (საშუალებით ნაღველით), 10% — თირკმელებით. ელიმინაციის ნახევარგამოყოფის პერიოდი (t½) შეადგენს დაახლოებით 19 საათს (13-20 საათი), რაც დღეში ერთხელ მიღების რეჟიმს უზრუნველყოფს. მუდმივმდგომარეობის კონცენტრაცია (steady-state) მიიღწევა დაახლოებით 5 დღეში (BNF 87).
(BNF 87; EMA SmPC)
ციკლოსპორინი — ერთდროული მიღება ზრდის როზუვასტატინის AUC-ს 7-11-ჯერ. მაქსიმალური დოზა: 5 მგ. თუ შესაძლებელია, ჩანაცვლება თავსებადი სტატინით (EMA SmPC).
გემფიბროზილი და სხვა ფიბრატები — რაბდომიოლიზის რისკი მკვეთრად იზრდება. გემფიბროზილთან ერთად მაქსიმუმ 10 მგ. ფენოფიბრატთან — ნაკლებ სახიფათო, მაგრამ სიფრთხილეა საჭირო (BNF 87).
ანტიკოაგულანტები (ვარფარინი) — როზუვასტატინი ზრდის INR-ს. ერთდროული დანიშვნისას INR-ის მონიტორინგი აუცილებელია, განსაკუთრებით თერაპიის დასაწყისში და დოზის ცვლილებისას.
HIV პროტეაზას ინჰიბიტორები — ატაზანავირი/რიტონავირი ზრდის როზუვასტატინის ექსპოზიციას 3-ჯერ; ლოპინავირი/რიტონავირი — 2-ჯერ. მაქსიმალური დოზა: 10 მგ. ტიპრანავირი/რიტონავირთან კომბინაცია უკუნაჩვენებია (EMA SmPC).
ანტაციდები — ალუმინისა და მაგნიუმის შემცველი ანტაციდების ერთდროული მიღება ამცირებს როზუვასტატინის კონცენტრაციას ~50%-ით. ანტაციდი მინიმუმ 2 საათის ინტერვალით უნდა მიიღონ.
ერითრომიცინი — ამცირებს როზუვასტატინის AUC-ს 20%-ით და Cmax-ს 30%-ით (ნაწლავური მოძრაობის გაზრდით).
OATP1B1/1B3 ინჰიბიტორები — ელბასვირი/გრაზოპრევირი, ლეტერმოვირი, დარუნავირი ზრდის სტატინის ექსპოზიციას ტრანსპორტერების ინჰიბირებით. BCRP ინჰიბიტორებიც (მაგ., ელტრომბოპაგი) ანალოგიურ ეფექტს იწვევს.
კლოპიდოგრელი — ფარმაკოკინეტიკური ურთიერთქმედება მინიმალურია; კომბინაცია ფართოდ გამოიყენება კარდიოვასკულარულ მედიცინაში.
ფუზიდის მჟავა — სტატინებთან კომბინაცია ზრდის რაბდომიოლიზის რისკს; ფუზიდის მჟავის გამოყენების პერიოდში სტატინი დროებით უნდა შეჩერდეს (BNF 87).
როზუვასტატინი აბსოლუტურად უკუნაჩვენებია ორსულობის მთელი პერიოდის განმავლობაში. FDA კატეგორია: X (ცხოველებზე ჩატარებულ კვლევებში ტერატოგენულობა დადასტურებულია; ნაყოფისთვის რისკი აშკარად აღემატება ნებისმიერ სარგებელს).
ქოლესტერინი და მისი მეტაბოლიტები აუცილებელია ნაყოფის ნორმალური განვითარებისთვის, მათ შორის სტეროიდული ჰორმონებისა და უჯრედული მემბრანების სინთეზისთვის. სტატინებით ამ პროცესის დათრგუნვა თეორიულად და ექსპერიმენტულად ზრდის თანდაყოლილი მანკების რისკს (EMA SmPC).
რეპროდუქციული ასაკის ქალებმა უნდა გამოიყენონ ეფექტური კონტრაცეფციის მეთოდი. ორსულობის დაგეგმვისას პრეპარატი უნდა შეწყდეს მინიმუმ 1 თვით ადრე. ორსულობის დადგენისას როზუვასტატინი დაუყოვნებლივ უნდა მოიხსნას (BNF 87).
როზუვასტატინი გამოიყოფა რძეში (ცხოველურ კვლევებში დადასტურებულია). ძუძუთი კვების პერიოდში გამოყენება უკუნაჩვენებია (EMA SmPC). ალტერნატიულად, თუ სტატინთერაპია აუცილებელია, ძუძუთი კვება უნდა შეწყდეს.
საქართველოს ფარმაცევტულ ბაზარზე როზუვასტატინი ხელმისაწვდომია შემდეგი ბრენდების სახით:
კარდიოვასკულარულ პრაქტიკაში ხშირად გამოიყენება სტატინების სხვა წარმომადგენლებიც, მაგალითად ატორვასტატინი (Atoris 10 მგ, Atoris 20 მგ, Atoris 40 მგ). როზუვასტატინისა და ატორვასტატინის არჩევა ხდება კლინიკური სიტუაციის, LDL-შემცირების სამიზნის და პაციენტის ინდივიდუალური თავისებურებების მიხედვით.
პრეპარატის შეძენა შესაძლებელია აფთიაქებში ექიმის რეცეპტით. რეკომენდებულია ორიგინალური ბრენდის ან ხარისხის სერტიფიცირებული გენერიკის გამოყენება.
ორივე მძლავრი სტატინია, მაგრამ როზუვასტატინი ექვივალენტურ დოზებში უფრო ეფექტურად ამცირებს LDL-ქოლესტერინს. მაგალითად, როზუვასტატინი 10 მგ დაახლოებით ექვივალენტურია ატორვასტატინის 20 მგ-ისა. როზუვასტატინი ნაკლებად მეტაბოლიზდება CYP3A4-ით, რაც ნაკლებ წამლისმიერ ურთიერთქმედებას უზრუნველყოფს. ატორვასტატინს კი მეტი კლინიკური მონაცემები აქვს მწვავე კორონარული სინდრომის სფეროში (BNF 87).
ზოგიერთი სტატინისგან განსხვავებით (მაგ., სიმვასტატინი), როზუვასტატინის ხანგრძლივი ნახევარგამოყოფის პერიოდი (~19 საათი) საშუალებას იძლევა დღის ნებისმიერ დროს მიიღოთ. თუმცა, საღამოს მიღება თეორიულად ოდნავ ეფექტურია, რადგან ღვიძლში ქოლესტერინის სინთეზი ღამით მაქსიმალურია. მთავარია — ყოველდღიური რეგულარული მიღება (EMA SmPC).
დისლიპიდემია ქრონიკული მდგომარეობაა და, როგორც წესი, სტატინთერაპია უვადოა. პრეპარატის შეწყვეტა იწვევს LDL-ქოლესტერინის თავდაპირველ დონემდე დაბრუნებას 2-3 კვირაში. მკურნალობის ხანგრძლივობას განსაზღვრავს ექიმი კარდიოვასკულარული რისკის შეფასების საფუძველზე (NICE CG181).
ზომიერი ალკოჰოლის მოხმარება ჩვეულებრივ მისაღებია, მაგრამ ჭარბი ალკოჰოლი ზრდის ღვიძლის დაზიანებისა და მიოპათიის რისკს სტატინთერაპიის ფონზე. თუ პაციენტს ალკოჰოლის ბოროტად გამოყენების ანამნეზი აქვს, ექიმის კონსულტაცია აუცილებელია (BNF 87).
ყურადღება მიაქციეთ: აუხსნელი კუნთების ტკივილი, სისუსტე ან მგრძნობელობა, განსაკუთრებით ცხელებასთან ან ზოგადი უხალისობასთან ერთად; მუქი (ჩაისფერი) შარდი. ამ სიმპტომებისას დაუყოვნებლივ მიმართეთ ექიმს. ექიმი შეამოწმებს კრეატინ კინაზას (CK) დონეს და მიიღებს გადაწყვეტილებას პრეპარატის გაგრძელების ან შეწყვეტის შესახებ (EMA SmPC).
დიახ, მეტა-ანალიზებმა აჩვენა, რომ სტატინთერაპია, მათ შორის როზუვასტატინი, ოდნავ ზრდის 2 ტიპის შაქრიანი დიაბეტის განვითარების რისკს (დაახლოებით 9-25%-ით), განსაკუთრებით პრედიაბეტის რისკფაქტორების მქონე პაციენტებში. თუმცა, კარდიოვასკულარული სარგებელი მნიშვნელოვნად აღემატება დიაბეტის რისკს უმეტეს პაციენტებში (Sattar et al., Lancet, 2010; NICE CG181).