amoxicillinum and clavulanic acid · INN
amoxicillinum and clavulanic acid (amoxicillinum and clavulanic acid) ხელმისაწვდომია საქართველოში 4 ბრენდის სახით. ქვემოთ მოცემული პროდუქტების ანოტაციები გადამოწმებულია ავტორიტეტული საერთაშორისო წყაროებიდან (BNF, EMA SmPC, NICE, DrugBank, WHO ATC) და ლოკალიზებულია ქართული ფარმაცევტული ბაზრისთვის.
ამოქსიცილინი/კლავულანის მჟავა (კო-ამოქსიკლავი) არის კომბინირებული ანტიბაქტერიული პრეპარატი, რომელიც აერთიანებს ფართო სპექტრის ნახევრად-სინთეზურ პენიცილინს (ამოქსიცილინი) და ბეტა-ლაქტამაზას ინჰიბიტორს (კლავულანის მჟავა). კლავულანის მჟავა იცავს ამოქსიცილინს ბაქტერიული ბეტა-ლაქტამაზა ფერმენტების მიერ დაშლისგან, რაც მნიშვნელოვნად აფართოებს პრეპარატის ანტიმიკრობულ სპექტრს. გამოიყენება ზედა და ქვედა სასუნთქი გზების, საშარდე სისტემის, კანისა და რბილი ქსოვილების, ძვლებისა და სახსრების ინფექციების სამკურნალოდ. ხელმისაწვდომია პერორალური (ტაბლეტები, სუსპენზია) და პარენტერალური ფორმებით. საქართველოში ფართოდ გავრცელებულია ბრენდები: ამოქსიკლავი, აუგმენტინი და სხვა. WHO-ს აუცილებელი წამლების სიაში შედის როგორც ძირითადი ანტიბიოტიკი (WHO Model List).
ამოქსიცილინი/კლავულანის მჟავა (INN: amoxicillinum and acidum clavulanicum) წარმოადგენს ბეტა-ლაქტამური ანტიბიოტიკისა და ბეტა-ლაქტამაზას ინჰიბიტორის ფიქსირებულ კომბინაციას. პრეპარატი მიეკუთვნება პენიცილინების ფარმაკოლოგიურ ჯგუფს (ATC კოდი: J01CR02).
ამოქსიცილინი — ნახევრად-სინთეზური ამინოპენიცილინია, რომელიც პირველად 1972 წელს გამოჩნდა კლინიკურ პრაქტიკაში. თუმცა, ბეტა-ლაქტამაზა-პროდუცირებადი ბაქტერიების მზარდმა გავრცელებამ შეამცირა მისი ეფექტურობა. კლავულანის მჟავა 1970-იან წლებში გამოყოფილ იქნა Streptomyces clavuligerus-იდან Beecham-ის მეცნიერების მიერ. მას თავისთავად მინიმალური ანტიბაქტერიული აქტივობა აქვს, მაგრამ ძლიერ ინჰიბირებს ბეტა-ლაქტამაზების ფართო სპექტრს.
კომბინირებული პრეპარატი პირველად 1981 წელს დარეგისტრირდა დიდ ბრიტანეთში სავაჭრო სახელწოდებით Augmentin® და სწრაფად გახდა ერთ-ერთი ყველაზე ხშირად დანიშნული ანტიბიოტიკი მსოფლიოში. დღეისათვის იგი შეტანილია WHO-ს აუცილებელი წამლების მოდელურ სიაში (WHO Model List) და წარმოადგენს საამბულატორიო პრაქტიკაში პირველი რიგის ანტიბიოტიკს მრავალი ინფექციის დროს.
პრეპარატი ხელმისაწვდომია სხვადასხვა შეფარდებით: ამოქსიცილინი/კლავულანატი 2:1 (მაგ., 250/125 მგ), 4:1 (მაგ., 500/125 მგ), 7:1 (მაგ., 875/125 მგ) და 14:1 (მოდიფიცირებული გამოთავისუფლების ფორმები). ეს სხვადასხვა პროპორცია ოპტიმიზირებს ფარმაკოკინეტიკურ პარამეტრებს და ამცირებს კლავულანატთან დაკავშირებულ გასტროინტესტინალურ გვერდით ეფექტებს (BNF 87).
კო-ამოქსიკლავის მოქმედების მექანიზმი ეფუძნება ორი კომპონენტის სინერგიულ თანამშრომლობას:
ამოქსიცილინის მოქმედება: ამოქსიცილინი ახდენს ბაქტერიის უჯრედის კედლის სინთეზის ინჰიბიციას პენიცილინ-შემაკავშირებელ ცილებთან (PBPs — Penicillin-Binding Proteins) შეუქცევადი კავშირის დამყარებით. PBPs წარმოადგენენ ტრანსპეპტიდაზა ფერმენტებს, რომლებიც კატალიზებენ პეპტიდოგლიკანის ჯვარედინი კავშირების ფორმირებას — უჯრედის კედლის სტრუქტურული მთლიანობისთვის აუცილებელ პროცესს. ამოქსიცილინის ბეტა-ლაქტამური რგოლი სტრუქტურულად მიმსგავსებულია D-ალანილ-D-ალანინის ტერმინალურ დიპეპტიდს და კონკურენტულად უკავშირდება PBPs-ის აქტიურ ცენტრს. შედეგად ირღვევა პეპტიდოგლიკანის სინთეზი, აქტივირდება ბაქტერიული ავტოლიზინები და ხდება უჯრედის ლიზისი (ბაქტერიციდული ეფექტი) (EMA SmPC).
კლავულანის მჟავის მოქმედება: კლავულანის მჟავა თავისთავად არის ბეტა-ლაქტამი (ოქსაპენამი), რომელიც მოქმედებს როგორც „სუიციდური ინჰიბიტორი" — შეუქცევადად უკავშირდება ბეტა-ლაქტამაზა ფერმენტის აქტიურ ცენტრის სერინის ნაშთს და ინაქტივირებს მას. კლავულანატი ეფექტურია Ambler-ის კლასიფიკაციის II, III და IV კლასის (ანუ Bush-ის 2a, 2b, 2be, 2d ჯგუფების) ბეტა-ლაქტამაზების წინააღმდეგ, მათ შორის TEM-1, TEM-2 და SHV-1 ფერმენტების. თუმცა, იგი არაეფექტურია AmpC ტიპის (კლასი I) ქრომოსომული ცეფალოსპორინაზების და კლასი B მეტალო-ბეტა-ლაქტამაზების მიმართ.
ანტიმიკრობული სპექტრი: კომბინაცია აქტიურია შემდეგი მიკროორგანიზმების მიმართ:
ამოქსიცილინი/კლავულანატი არ მოქმედებს MRSA-ზე, Pseudomonas aeruginosa-ზე და ESBL-პროდუცირებად შტამებზე (BNF 87).
ამოქსიცილინი/კლავულანის მჟავა გამოიყენება მგრძნობიარე მიკროორგანიზმებით გამოწვეული ინფექციების სამკურნალოდ შემდეგი ჩვენებებით:
| ჩვენება | დოზა | მიღების სიხშირე | ხანგრძლივობა | |---------|------|-----------------|--------------| | მსუბუქი-საშუალო ინფექციები | 625 მგ (500/125) | ყოველ 8 საათში | 5–7 დღე | | მძიმე ინფექციები | 1000 მგ (875/125) | ყოველ 12 საათში | 7–14 დღე | | სინუსიტი | 1000 მგ (875/125) | ყოველ 12 საათში | 5–7 დღე | | ცხოველის ნაკბენი | 625 მგ (500/125) | ყოველ 8 საათში | 5–7 დღე | | ქირურგიული პროფილაქტიკა | 1.2 გ ი/ვ | ინდუქციისას | ერთჯერადი |
მნიშვნელოვანი: 625 მგ და 1000 მგ ტაბლეტები არ არის ურთიერთჩანაცვლებადი — კლავულანატის შემცველობა განსხვავებულია (BNF 87).
პედიატრიული დოზირება ხორციელდება ამოქსიცილინის კომპონენტის მიხედვით:
სუსპენზიის კონცენტრაციები: 156.25 მგ/5მლ (ფორმულაცია 4:1), 228 მგ/5მლ, 457 მგ/5მლ (ფორმულაცია 7:1). ფორმულაციის სწორი შერჩევა კრიტიკულია კლავულანატის ჭარბი დოზირების თავიდან ასაცილებლად.
სიფრთხილით; ღვიძლის ფუნქციური ტესტების მონიტორინგი აუცილებელია. სიყვითლის ანამნეზის არსებობისას — უკუნაჩვენებია (EMA SmPC).
აბსორბცია: ამოქსიცილინი და კლავულანატი ორივე კარგად აბსორბირდება კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან. ბიოშეღწევადობა ამოქსიცილინისთვის შეადგენს ~70–80%, კლავულანატისთვის ~60%. საკვებმა მნიშვნელოვნად არ მოქმედებს აბსორბციაზე, თუმცა რეკომენდებულია ჭამის დასაწყისში მიღება გასტროინტესტინალური ტოლერანტობის გასაუმჯობესებლად. პლაზმაში პიკური კონცენტრაცია (Cmax) მიიღწევა 1–2 საათში (EMA SmPC).
განაწილება: განაწილების მოცულობა ამოქსიცილინისთვის შეადგენს ~0.3–0.4 ლ/კგ. ორივე კომპონენტი კარგად აღწევს ფილტვის ქსოვილში, შუა ყურის სითხეში, სინუსების ლორწოვან გარსში, ნაღველში და პერიტონეალურ სითხეში. თავ-ზურგტვინის სითხეში შეღწევა შეზღუდულია, გარდა მენინგეალური ანთების შემთხვევებისა. პლაზმის ცილებთან შეკავშირება: ამოქსიცილინი ~18%, კლავულანატი ~25%.
მეტაბოლიზმი: ამოქსიცილინი მინიმალურად მეტაბოლიზდება (10–25% გარდაიქმნება არააქტიურ პენიცილოის მჟავად). კლავულანატი მეტაბოლიზდება უფრო ინტენსიურად ღვიძლში.
ექსკრეცია: ორივე კომპონენტი ძირითადად გამოიყოფა თირკმელებით — ამოქსიცილინი 60–70% უცვლელი სახით, კლავულანატი ~40%. ნახევარდაშლის პერიოდი (t₁/₂): ამოქსიცილინი ~1–1.3 საათი, კლავულანატი ~0.9–1.2 საათი. თირკმლის უკმარისობისას ნახევარდაშლის პერიოდი მნიშვნელოვნად იზრდება. ორივე კომპონენტი გამოიყოფა ჰემოდიალიზით (BNF 87).
შენიშვნა: კბილების შეფერილობა (ყავისფერი ან ყვითელი) აღწერილია ბავშვებში სუსპენზიის ხანგრძლივი მიღებისას — ჩვეულებრივ შექცევადია კბილის გახეხვით.
მეთოტრექსატი: ამოქსიცილინი ამცირებს მეთოტრექსატის თირკმლისმიერ ექსკრეციას, რაც ზრდის მის ტოქსიკურობას (მიელოსუპრესია, მუკოზიტი). თანმხლები გამოყენებისას აუცილებელია მეთოტრექსატის დონის მონიტორინგი.
ვარფარინი და პერორალური ანტიკოაგულანტები: კო-ამოქსიკლავმა შეიძლება გააძლიეროს ვარფარინის ანტიკოაგულანტური ეფექტი INR-ის მომატებით. მექანიზმი მოიცავს ნაწლავის ფლორის სუპრესიას (ვიტამინ K-ის სინთეზის შემცირებას) და, შესაძლოა, ალბუმინის შეკავშირებაზე კონკურენციას. INR-ის მონიტორინგი რეკომენდებულია (BNF 87).
ალოპურინოლი: გამონაყარის რისკი მნიშვნელოვნად იზრდება თანმხლები მიღებისას (~20% vs ~5%).
მიკოფენოლატ მოფეტილი: ამოქსიცილინ/კლავულანატმა შეიძლება შეამციროს მიკოფენოლატის პლაზმური კონცენტრაცია ენტეროჰეპატური ცირკულაციის დარღვევით. ტრანსპლანტირებულ პაციენტებში — მონიტორინგი აუცილებელია.
პერორალური კონტრაცეპტივები: თეორიულად შეიძლება შემცირდეს ეფექტურობა ნაწლავის ფლორის სუპრესიის გამო, თუმცა კლინიკური მტკიცებულება სუსტია. მიუხედავად ამისა, BNF რეკომენდაციებით დამატებითი კონტრაცეფციის ზომები არ არის რუტინულად საჭირო.
პრობენეციდი: ამცირებს ამოქსიცილინის თირკმლისმიერ სეკრეციას, ზრდის პლაზმურ კონცენტრაციას. თანმხლები გამოყენება არ არის რეკომენდებული.
ლაბორატორიული ტესტების ინტერფერენცია: შარდში გლუკოზის ცრუ-დადებითი შედეგები (არაფერმენტული მეთოდებით); კუმბსის ტესტის ცრუ-დადებითი რეაქცია (EMA SmPC).
ამოქსიცილინი/კლავულანატი FDA-ს B კატეგორიას მიეკუთვნება. ცხოველურ კვლევებში ტერატოგენული ეფექტი არ გამოვლენილა. კლინიკური გამოცდილება ფართოა და, ზოგადად, პრეპარატი მიიჩნევა შედარებით უსაფრთხოდ ორსულობის დროს, როდესაც ჩვენება გამართლებულია.
სიფრთხილე: ერთ-ერთმა კვლევამ (ORACLE II) აჩვენა ნეკროზული ენტეროკოლიტის (NEC) მომატებული რისკი ნეონატებში, რომლებიც ნაადრევი საშვილოსნოს ტკივილებისას პრემატურულ ტკივილთა დროს იღებდნენ კო-ამოქსიკლავს. ამიტომ, ნაადრევი მშობიარობის პროფილაქტიკისთვის არ არის რეკომენდებული (NICE NG25; BNF 87).
ამოქსიცილინი გამოიყოფა დედის რძეში მცირე რაოდენობით. კლავულანატის ექსკრეცია რძეში ნაკლებად შესწავლილია. ძუძუთი კვების დროს პრეპარატი ზოგადად მისაღებია, მაგრამ ჩვილში შეიძლება განვითარდეს დიარეა, კანდიდოზი ან ალერგიული რეაქცია. ამ შემთხვევაში, საჭიროა ალტერნატიული ანტიბიოტიკის განხილვა (BNF 87).
საქართველოში ამოქსიცილინი/კლავულანის მჟავის შემცველი მრავალი პრეპარატია ხელმისაწვდომი:
ამოქსიცილინი მარტივი პენიცილინია, რომელიც ეფექტურია მხოლოდ იმ ბაქტერიების წინააღმდეგ, რომლებიც არ გამოიმუშავებენ ბეტა-ლაქტამაზა ფერმენტს. კლავულანის მჟავის დამატება იცავს ამოქსიცილინს ამ ფერმენტისგან, რაც საშუალებას აძლევს პრეპარატს იმოქმედოს ბეტა-ლაქტამაზა-პროდუცირებად შტამებზეც — მაგალითად, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis. ამიტომ კო-ამოქსიკლავი გამოიყენება უფრო მძიმე ან რეზისტენტული ინფექციების დროს.
პირდაპირი ფარმაკოლოგიური ურთიერთქმედება ალკოჰოლსა და კო-ამოქსიკლავს შორის არ არსებობს. თუმცა, ალკოჰოლი შეიძლება გააძლიეროს გასტროინტესტინალური გვერდითი ეფექტები (გულისრევა, დიარეა) და დატვირთოს ღვიძლი, რომელზეც კლავულანატს უკვე აქვს პოტენციური ჰეპატოტოქსიკური ეფექტი. ამიტომ ანტიბიოტიკური მკურნალობის პერიოდში ალკოჰოლის მოხმარება არ არის რეკომენდებული.
მკურნალობის ხანგრძლივობა დამოკიდებულია ინფექციის ტიპსა და სიმძიმეზე. ჩვეულებრივ კურსი 5–7 დღეა, მაგრამ ზოგიერთი ინფექციისთვის (ოსტეომიელიტი, აბსცესი) შეიძლება 14 დღე ან მეტი დასჭირდეს. მნიშვნელოვანია ანტიბიოტიკური კურსის სრულად დასრულება, თუნდაც სიმპტომები ადრე გაქრეს — ეს ხელს უშლის რეზისტენტობის განვითარებას (NICE).
ფხვნილს უნდა დაემატოს ბოთლზე მითითებული რაოდენობის ადუღებული, გაცივებული წყალი. კარგად შეანჯღრიეთ ბოთლი ფხვნილის სრულ გახსნამდე. მომზადებული სუსპენზია ინახება მაცივარში (2–8°C) 7 დღის განმავლობაში. ყოველი მიღების წინ კარგად უნდა შეანჯღრიოთ. ვადაგადაცილებული სუსპენზია გადასაყრელია.
გამორჩენილი დოზა მიიღეთ რაც შეიძლება სწრაფად. თუ მომდევნო დოზის მიღების დრო ახლოსაა, გამოტოვეთ გამორჩენილი დოზა და გააგრძელეთ ჩვეული გრაფიკი. არასოდეს მიიღოთ ორმაგი დოზა გამოტოვებულის ასანაზღაურებლად.
საკვებთან ერთად მიღება მნიშვნელოვნად ამცირებს კლავულანატთან დაკავშირებულ გასტროინტესტინალურ გვერდით ეფექტებს (გულისრევა, დიარეა, ტკივილი მუცელში). გარდა ამისა, საკვები ოპტიმიზირებს კლავულანატის აბსორბციას. რეკომენდებულია ტაბლეტის ან სუსპენზიის მიღება ჭამის დასაწყისში (EMA SmPC).