Amlodipin · INN
ამლოდიპინი (Amlodipin) ხელმისაწვდომია საქართველოში 2 ბრენდის სახით. ქვემოთ მოცემული პროდუქტების ანოტაციები გადამოწმებულია ავტორიტეტული საერთაშორისო წყაროებიდან (BNF, EMA SmPC, NICE, DrugBank, WHO ATC) და ლოკალიზებულია ქართული ფარმაცევტული ბაზრისთვის.
ამლოდიპინი (Amlodipine) არის დიჰიდროპირიდინის რიგის კალციუმის არხების ბლოკატორი, რომელიც ფართოდ გამოიყენება არტერიული ჰიპერტენზიის და სტენოკარდიის სამკურნალოდ. პრეპარატი ხასიათდება გრძელი ნახევარდაშლის პერიოდით (30–50 საათი), რაც დღეში ერთხელ მიღების საშუალებას იძლევა. ამლოდიპინი არბილებს სისხლძარღვთა გლუვ კუნთოვან უჯრედებს, ამცირებს პერიფერიულ სისხლძარღვოვან წინააღმდეგობას და არტერიულ წნევას. გულის იშემიური დაავადების დროს ამცირებს მიოკარდიუმის ჟანგბადზე მოთხოვნილებას და აუმჯობესებს კორონარულ სისხლმიმოქცევას. დოზა მოზრდილებში ჩვეულებრივ 5–10 მგ/დღეში შეადგენს. ყველაზე გავრცელებული გვერდითი ეფექტებია პერიფერიული შეშუპება, თავბრუსხვევა და სახის სიწითლე. პრეპარატი საქართველოში მრავალი ბრენდით არის ხელმისაწვდომი, მათ შორის ამლოდიპინი ნორმონი, ამლოკარდი სანოველი, ამლო-დენკი და სხვ.
ამლოდიპინი (INN: Amlodipine) წარმოადგენს მესამე თაობის დიჰიდროპირიდინის კლასის კალციუმის არხების ბლოკატორს (calcium channel blocker, CCB). იგი პირველად სინთეზირებულ იქნა 1986 წელს Pfizer-ის ლაბორატორიაში და კლინიკურ პრაქტიკაში შემოვიდა 1990 წელს სავაჭრო სახელწოდებით Norvasc®. მას შემდეგ ამლოდიპინი გახდა მსოფლიოში ერთ-ერთი ყველაზე ხშირად დანიშნული ანტიჰიპერტენზიული პრეპარატი და შეტანილია ჯანმრთელობის მსოფლიო ორგანიზაციის აუცილებელი წამლების ნუსხაში (WHO Model List).
ფარმაკოლოგიური კლასიფიკაციით ამლოდიპინი მიეკუთვნება სელექტიურ სისხლძარღვოვან კალციუმის არხების ბლოკატორებს (ATC კოდი: C08CA01). ნიფედიპინისგან განსხვავებით, ამლოდიპინს გააჩნია მნიშვნელოვნად გახანგრძლივებული მოქმედების ხანგრძლივობა და უფრო თანაბარი ფარმაკოკინეტიკური პროფილი, რაც უზრუნველყოფს არტერიული წნევის სტაბილურ კონტროლს 24 საათის განმავლობაში რეფლექსური ტაქიკარდიის გარეშე (BNF 87).
ქიმიურად ამლოდიპინი წარმოადგენს 2-[(2-ამინოეთოქსი)მეთილ]-4-(2-ქლორფენილ)-3-ეთოქსიკარბონილ-5-მეთოქსიკარბონილ-6-მეთილ-1,4-დიჰიდროპირიდინის ბენზოლსულფონატს ან ბეზილატს. მოლეკულაში ამინოჯგუფის არსებობა განაპირობებს მის უნიკალურ თვისებებს — ნელ ასოცირებას და დისოცირებას რეცეპტორიდან, რაც ხსნის ხანგრძლივ ეფექტს. ამლოდიპინი ხელმისაწვდომია როგორც ბეზილატის, ასევე მალეატისა და მეზილატის მარილების სახით, თუმცა კლინიკურ პრაქტიკაში ბეზილატის ფორმა ყველაზე ფართოდ გავრცელებულია (EMA SmPC).
ამლოდიპინის მოქმედების მექანიზმი ეფუძნება ძაბვა-დამოკიდებული L-ტიპის კალციუმის არხების (voltage-gated L-type calcium channels) სელექტიურ ბლოკადას სისხლძარღვთა გლუვ კუნთოვან უჯრედებსა და, ნაკლებად, მიოკარდიუმის უჯრედებში.
კალციუმის არხების ბლოკადა: ფიზიოლოგიურ პირობებში, სისხლძარღვთა გლუვი კუნთების აგზნებისას L-ტიპის კალციუმის არხები იხსნება და Ca²⁺ იონები შედის უჯრედში, რაც იწვევს კონტრაქტილური ცილების (აქტინ-მიოზინის კომპლექსის) აქტივაციას და სისხლძარღვის შევიწროებას. ამლოდიპინი უკავშირდება ამ არხების α₁-ქვეერთეულს ინაქტივირებულ მდგომარეობაში (inactivated state binding), რაც ხელს უშლის Ca²⁺ იონების შედინებას უჯრედში.
სისხლძარღვოვანი სელექტიურობა: ამლოდიპინი გამოირჩევა მაღალი ვაზოსელექტიურობით — სისხლძარღვთა გლუვ კუნთებზე მისი მოქმედება 80-ჯერ აღემატება მიოკარდიუმზე ზემოქმედებას. ეს ნიშნავს, რომ თერაპიულ დოზებში ამლოდიპინი ძირითადად იწვევს არტერიოლების გაფართოებას (ვაზოდილატაციას), ხოლო მიოკარდიუმის კონტრაქტილობაზე (ინოტროპული ეფექტი) და გამტარობაზე (დრომოტროპული ეფექტი) მნიშვნელოვან გავლენას არ ახდენს (EMA SmPC).
ჰემოდინამიკური ეფექტები:
ანტიატეროსკლეროტიკული ეფექტი: in vitro კვლევებმა აჩვენა, რომ ამლოდიპინს აქვს ანტიოქსიდანტური და ანტიპროლიფერაციული მოქმედება სისხლძარღვთა კედელზე, რაც შესაძლოა ანელებს ატეროსკლეროზის პროგრესირებას. CAMELOT და PREVENT კვლევები ამ ეფექტის კლინიკურ მნიშვნელობას ადასტურებს.
მოქმედების დაწყება და ხანგრძლივობა: ამლოდიპინის ეფექტი თანდათან ვითარდება 6–12 საათის განმავლობაში და სტაბილურ მდგომარეობას (steady state) აღწევს 7–8 დღის შემდეგ მუდმივი მიღებისას.
ამლოდიპინი ნაჩვენებია შემდეგი მდგომარეობების სამკურნალოდ:
ამლოდიპინი პირველი რიგის პრეპარატია არტერიული ჰიპერტენზიის მკურნალობაში, განსაკუთრებით ხანდაზმულ პაციენტებსა და აფრო-კარიბიულ მოსახლეობაში (NICE NG136). იგი შეიძლება გამოყენებულ იქნას მონოთერაპიის სახით ან კომბინაციაში სხვა ანტიჰიპერტენზიულ საშუალებებთან — აგფ ინჰიბიტორებთან, ანგიოტენზინ II-ის რეცეპტორის ბლოკატორებთან (ARB), თიაზიდურ დიურეტიკებთან. ALLHAT კვლევამ (n=33,357) დაადასტურა, რომ ამლოდიპინზე დაფუძნებული თერაპია სტატისტიკურად იდენტურ კარდიოვასკულარულ დაცვას უზრუნველყოფს ლიზინოპრილისა და ქლორტალიდონის თერაპიასთან შედარებით.
ამლოდიპინი ეფექტურია სტაბილური დატვირთვითი სტენოკარდიის დროს, როდესაც β-ბლოკატორები უკუნაჩვენებია ან არასაკმარისია. იგი ზრდის დატვირთვისადმი ტოლერანტობას და ამცირებს სტენოკარდიული შეტევების სიხშირეს.
ამლოდიპინი ამ ტიპის სტენოკარდიის სამკურნალო არჩევანის პრეპარატია, ვინაიდან პირდაპირ ხსნის კორონარულ სპაზმს.
CAMELOT კვლევამ აჩვენა, რომ ამლოდიპინი 31%-ით ამცირებს კარდიოვასკულარულ მოვლენებს კორონარული არტერიის დაავადების მქონე ნორმოტენზიულ პაციენტებში.
ამლოდიპინი ხშირად გამოიყენება ფიქსირებულ კომბინაციებში:
საქართველოს კარდიოლოგთა ასოციაციის რეკომენდაციები მოიცავს ამლოდიპინს ჰიპერტენზიის მკურნალობის ალგორითმის ყველა ეტაპზე (BNF 87).
ამლოდიპინი ძირითადად ღვიძლში მეტაბოლიზდება, ამიტომ თირკმლის უკმარისობის დროს დოზის კორექცია არ არის საჭირო. ჰემოდიალიზი არ აცილებს ამლოდიპინს ორგანიზმიდან, რადგან იგი მაღალი ხარისხით უკავშირდება ცილებს (EMA SmPC).
ღვიძლის უკმარისობის მქონე პაციენტებში:
აბსორბცია: ამლოდიპინი პერორალური მიღების შემდეგ ნელა, მაგრამ კარგად შეიწოვება კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან. აბსოლუტური ბიოშეღწევადობა შეადგენს 64–80%-ს. საკვები მნიშვნელოვნად არ ცვლის აბსორბციის ხარისხს. პლაზმაში მაქსიმალური კონცენტრაცია (Cmax) მიიღწევა 6–12 საათში (Tmax) (EMA SmPC).
განაწილება: მოცულობა განაწილებისა (Vd) შეადგენს დაახლოებით 21 ლ/კგ, რაც მიუთითებს ქსოვილებში ფართო განაწილებაზე. პლაზმის ცილებთან შეკავშირება — 97.5%. ეს მაღალი ცილოვანი შეკავშირება ხსნის, თუ რატომ არ აცილებს ჰემოდიალიზი პრეპარატს ორგანიზმიდან.
მეტაბოლიზმი: ამლოდიპინი ექსტენსიურად მეტაბოლიზდება ღვიძლში ციტოქრომ P450 3A4 (CYP3A4) ფერმენტული სისტემის მეშვეობით, არააქტიური პირიდინის მეტაბოლიტების წარმოქმნით. ღვიძლის პირველი გავლის ეფექტი ზომიერია. CYP3A4-ის ინჰიბიტორებმა შეიძლება გაზარდოს ამლოდიპინის პლაზმური კონცენტრაცია.
ელიმინაცია: ტერმინალური ნახევარდაშლის პერიოდი (t½) შეადგენს 30–50 საათს, რაც ერთ-ერთი ყველაზე გრძელია კალციუმის არხების ბლოკატორებს შორის. წონასწორული კონცენტრაცია (steady state) მიიღწევა 7–8 დღის მუდმივი მიღების შემდეგ. პრეპარატის 60% გამოიყოფა თირკმელებით მეტაბოლიტების სახით, 10% — უცვლელი სახით. სიხუცისას ნახევარდაშლის პერიოდი 65 საათამდე ხანგრძლივდება (BNF 87).
პრაქტიკული რეკომენდაციები: პერიფერიული შეშუპების შემთხვევაში დიურეტიკები არაეფექტურია; რეკომენდებულია დოზის შემცირება ან ACE ინჰიბიტორის/ARB-ის დამატება კომბინაციაში, რაც მნიშვნელოვნად ამცირებს შეშუპებას (BNF 87).
ამლოდიპინი არ არის უკუნაჩვენები შაქრიანი დიაბეტის, პერიფერიული არტერიოპათიის, ბრონქიალური ასთმის ან რეინოს ფენომენის დროს, რაც მას განასხვავებს β-ბლოკატორებისგან (EMA SmPC).
CYP3A4 ინჰიბიტორები:
CYP3A4 ინდუქტორები:
სხვა ანტიჰიპერტენზიული საშუალებები:
სტატინები:
ციკლოსპორინი: ამლოდიპინი ზრდის ციკლოსპორინის პლაზმურ კონცენტრაციას; საჭიროა ციკლოსპორინის დონის მონიტორინგი (BNF 87).
ტაკროლიმუსი: ამლოდიპინმა შეიძლება გაზარდოს ტაკროლიმუსის დონე; რეკომენდებულია მონიტორინგი.
დანტროლენი: კომბინაცია ამლოდიპინთან (ინტრავენური დანტროლენი) შეიძლება გამოიწვიოს ფატალური ჰიპერკალიემია და კარდიოვასკულარული კოლაფსი — უკუნაჩვენებია.
ამლოდიპინი არ არის რეკომენდებული ორსულობის დროს, გარდა იმ შემთხვევისა, როცა სხვა ალტერნატივა არ არსებობს. ცხოველებზე ჩატარებულმა კვლევებმა აჩვენა რეპროდუქციული ტოქსიკურობა მაღალ დოზებზე. ადამიანებში მონაცემები შეზღუდულია. FDA კატეგორია — C (ძველი კლასიფიკაცია).
ორსულობის დროს ჰიპერტენზიის სამკურნალოდ პირველი არჩევანის პრეპარატებია ლაბეტალოლი, ნიფედიპინი (რეტარდის ფორმა) და მეთილდოპა (NICE NG133). თუ პაციენტი ამლოდიპინს იღებს და ორსულობა დაგეგმილია, რეკომენდებულია გადასვლა ამ პრეპარატებზე.
ამლოდიპინი გამოიყოფა დედის რძეში. მოსალოდნელი ექსპოზიცია ჩვილისთვის შეადგენს დედის დოზის 1.5–4.5%-ს, რაც ზოგადად დაბალი მაჩვენებელია. მიუხედავად ამისა, BNF და EMA რეკომენდაციებით, ლაქტაციის პერიოდში ამლოდიპინის მიღების შესახებ გადაწყვეტილება ინდივიდუალურად უნდა იქნას მიღებული, სარგებლისა და რისკის შეფასების საფუძველზე (EMA SmPC).
საქართველოს ფარმაცევტულ ბაზარზე ამლოდიპინი ხელმისაწვდომია მრავალი ბრენდით:
მონოპრეპარატები:
კომბინირებული პრეპარატები:
ამლოდიპინის ხანგრძლივი ნახევარდაშლის პერიოდის (30–50 საათი) გამო, პრეპარატი ეფექტურია 24 საათის განმავლობაში მიღების დროის მიუხედავად. TIME კვლევამ (2022, n=21,104) აჩვენა, რომ დილით და საღამოს მიღებას შორის კარდიოვასკულარული შედეგების სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი განსხვავება არ არსებობს. აირჩიეთ ის დრო, რომელიც ყველაზე მოსახერხებელია თქვენთვის, და მიიღეთ ყოველდღე ერთსა და იმავე დროს.
ამლოდიპინი პირდაპირ არ იწვევს წონის მატებას ცხიმოვანი ქსოვილის დაგროვების გზით. თუმცა პერიფერიული შეშუპების (სითხის დაგროვება) გამო პაციენტმა შეიძლება შეამჩნიოს წონის მცირე მატება (1–2 კგ). ეს არ არის ნამდვილი ცხიმოვანი წონა და ჩვეულებრივ სტაბილიზდება დროთა განმავლობაში.
ამლოდიპინს, β-ბლოკატორებისგან განსხვავებით, არ გააჩნია მოხსნის სინდრომი (withdrawal syndrome). მიუხედავად ამისა, ნებისმიერი ანტიჰიპერტენზიული პრეპარატის უეცარმა შეწყვეტამ შეიძლება გამოიწვიოს არტერიული წნევის ხელახალი მომატება. რეკომენდებულია პრეპარატის შეცვლა/შეწყვეტა ექიმთან კონსულტაციით.
ერთჯერადი დოზის მიღების შემდეგ ჰიპოტენზიური ეფექტი იწყება 6–12 საათში. თუმცა სრული თერაპიული ეფექტი ვითარდება 7–8 დღის მუდმივი მიღების შემდეგ, როცა პლაზმაში წონასწორული კონცენტრაცია (steady state) მიიღწევა. წნევის სრული კონტროლის შეფასება რეკომენდებულია მკურნალობის დაწყებიდან 2–4 კვირის შემდეგ.
გრეიპფრუტი და გრეიპფრუტის წვენი CYP3A4 ფერმენტის ინჰიბიტორია, რამაც შეიძლება მცირედ გაზარდოს ამლოდიპინის პლაზმური კონცენტრაცია. თუმცა, ნიფედიპინისა და ფელოდიპინისგან განსხვავებით, ამლოდიპინთან ეს ურთიერთქმედება კლინიკურად ნაკლებად მნიშვნელოვანია. მიუხედავად ამისა, რეგულარულ, დიდი რაოდენობით გრეიპფრუტის წვენის მოხმარებას არ ურჩევენ (BNF 87).
ორივე დიჰიდროპირიდინის კლასის კალციუმის არხების ბლოკატორია, მაგრამ არსებობს მნიშვნელოვანი განსხვავებები: ამლოდიპინის ნახევარდაშლის პერიოდი ბევრად გრძელია (30–50 სთ vs 2–5 სთ ნიფედიპინისთვის), რის გამოც ამლოდიპინი დღეში ერთხელ მიიღება. ამლოდიპინი ნაკლებად იწვევს რეფლექსურ ტაქიკარდიას და უზრუნველყოფს წნევის უფრო თანაბარ კონტროლს. ნიფედიპინის რეტარდის ფორმები ორსულობის დროს უფრო ფართოდ გამოიყენება (NICE NG133).