aciclovir

მოკლედ

აციკლოვირი (Aciclovir) არის ანტივირუსული პრეპარატი, რომელიც ნუკლეოზიდური ანალოგების კლასს მიეკუთვნება. იგი სპეციფიკურად მოქმედებს ჰერპესის ვირუსების წინააღმდეგ — Herpes simplex ვირუსი ტიპი 1 და 2 (HSV-1, HSV-2), Varicella-zoster ვირუსი (VZV), ასევე ეპშტეინ-ბარის ვირუსი (EBV) და ციტომეგალოვირუსი (CMV), თუმცა ორი უკანასკნელისთვის კლინიკური ეფექტურობა შეზღუდულია. პრეპარატი ფართოდ გამოიყენება ჰერპესული ინფექციების სამკურნალოდ — გენიტალური ჰერპესის, ბაგეების ჰერპესის, შინდისფრის (წყლულოვანის) და ჰერპესული ენცეფალიტის ჩათვლით. აციკლოვირი ხელმისაწვდომია ტაბლეტების, ინტრავენური ინფუზიის, თვალის მალამოს და კანის კრემის სახით. იგი WHO-ს ძირითადი მედიკამენტების ნუსხაშია შეტანილი (WHO Model List) და საქართველოს ფარმაცევტულ ბაზარზე მრავალი ბრენდითაა წარმოდგენილი.

რა არის და ფარმაკოლოგია

აციკლოვირი (INN: Aciclovir) არის სინთეზური პურინული ნუკლეოზიდის ანალოგი, რომელიც გუანოზინის აცილური წარმოებულია. პრეპარატი შემუშავდა 1970-იან წლებში ამერიკელი ფარმაკოლოგის გერტრუდ ელიონის მიერ Burroughs Wellcome კომპანიაში. 1977 წელს აღმოჩნდა მისი სპეციფიკური ანტიჰერპესული აქტივობა, ხოლო 1981 წლიდან კლინიკურ პრაქტიკაში დაინერგა. გერტრუდ ელიონმა ამ აღმოჩენისთვის 1988 წელს ნობელის პრემია მიიღო ფიზიოლოგიასა და მედიცინაში.

აციკლოვირი მიეკუთვნება ანტივირუსული პრეპარატების ჯგუფს — ნუკლეოზიდური და ნუკლეოტიდური ინჰიბიტორები ვირუსული რევერსული ტრანსკრიპტაზისა (ATC კოდი: J05AB01). იგი სელექციურად მოქმედებს ჰერპესვირუსებით ინფიცირებულ უჯრედებში, რაც განაპირობებს მის შედარებით დაბალ ტოქსიკურობას ადამიანის ჯანმრთელ უჯრედებზე.

ანტივირუსული აქტივობის სპექტრის მიხედვით, აციკლოვირი ყველაზე აქტიურია HSV-1-ის მიმართ (IC₅₀ = 0.01–0.09 მკგ/მლ), შემდეგ HSV-2 (IC₅₀ = 0.01–0.9 მკგ/მლ), VZV (IC₅₀ = 0.3–1.6 მკგ/მლ) და ნაკლებად აქტიურია EBV და CMV მიმართ (EMA SmPC). აციკლოვირი წარმოადგენს „ოქროს სტანდარტს" ჰერპესული ინფექციების მკურნალობაში და ჯერ კიდევ რჩება ერთ-ერთ ყველაზე ხშირად დანიშნულ ანტივირუსულ პრეპარატად მსოფლიოში.

მოქმედების მექანიზმი

აციკლოვირის მოქმედების მექანიზმი დაფუძნებულია ვირუსული დნმ-პოლიმერაზას სელექციურ ინჰიბიციაზე, რაც სამ ეტაპად მიმდინარეობს:

პირველი ეტაპი — სელექციური ფოსფორილირება: აციკლოვირი უჯრედში შესვლის შემდეგ ფოსფორილდება ვირუსული ენზიმის — თიმიდინკინაზას (TK) — მეშვეობით აციკლოვირ-მონოფოსფატად. ეს არის სელექციურობის გასაღები: ვირუსული თიმიდინკინაზა 3000-ჯერ უფრო ეფექტურად ფოსფორილებს აციკლოვირს, ვიდრე ადამიანის უჯრედული კინაზები. ამრიგად, აქტიური მეტაბოლიტი მთავარწილად ვირუსით ინფიცირებულ უჯრედებში წარმოიქმნება (BNF 87).

მეორე ეტაპი — სრული აქტივაცია: აციკლოვირ-მონოფოსფატი შემდეგ უჯრედული კინაზების (გუანილატკინაზა და ნუკლეოზიდდიფოსფატკინაზა) მეშვეობით გარდაიქმნება აციკლოვირ-დიფოსფატად და, ბოლოს, აციკლოვირ-ტრიფოსფატად — ეს არის ფარმაკოლოგიურად აქტიური ფორმა.

მესამე ეტაპი — ვირუსული დნმ სინთეზის ინჰიბიცია: აციკლოვირ-ტრიფოსფატი კონკურენციას უწევს დეოქსიგუანოზინტრიფოსფატს (dGTP) ვირუსულ დნმ-პოლიმერაზასთან შეკავშირებისთვის. იგი ჩაერთვება ვირუსული დნმ-ის ჯაჭვში, მაგრამ რადგან აციკლოვირს 3'-ჰიდროქსილის ჯგუფი არ გააჩნია ნორმალურ შაქარ-ფოსფატის ჩონჩხში (აციკლური სტრუქტურა), დნმ-ის ჯაჭვის შემდგომი ელონგაცია შეუძლებელი ხდება. ეს იწვევს ჯაჭვის ტერმინაციას (chain termination) და ვირუსული რეპლიკაციის შეჩერებას.

აციკლოვირ-ტრიფოსფატი 10–30-ჯერ უფრო მეტი აფინობით უკავშირდება ვირუსულ დნმ-პოლიმერაზას, ვიდრე ადამიანის უჯრედულ დნმ-პოლიმერაზა-ალფას, რაც უზრუნველყოფს შერჩევითობას და ტოქსიკურობის მინიმიზაციას (EMA SmPC).

რეზისტენტობა: აციკლოვირისადმი რეზისტენტობა ძირითადად თიმიდინკინაზას გენის მუტაციით (TK-დეფიციტური შტამები) ან, იშვიათად, დნმ-პოლიმერაზას მუტაციით განვითარდება. რეზისტენტული შტამები უპირატესად იმუნოსუპრესირებულ პაციენტებში გვხვდება.

ჩვენებები

აციკლოვირი ჩვენებულია შემდეგი ვირუსული ინფექციების სამკურნალოდ და პროფილაქტიკისთვის:

ჰერპეს სიმპლექს ვირუსის (HSV) ინფექციები

• პირველადი გენიტალური ჰერპესი (გენიტალური ჰერპესი) — სისტემურად პერორალური ან ინტრავენური მიღება, ეპიზოდის ხანგრძლივობის და ვირუსგამოყოფის შემცირების მიზნით (NICE CKS).
• რეციდივული გენიტალური ჰერპესი — ეპიზოდური მკურნალობა ან ხანგრძლივი სუპრესიული თერაპია (6–12 თვე) ხშირი რეციდივების (წელიწადში ≥6 ეპიზოდი) დროს.
• ჰერპესული გინგივოსტომატიტი — განსაკუთრებით ბავშვებში.
• ბაგეების ჰერპესი (herpes labialis) — ტოპიკური კრემის სახით.

ვარიცელა-ზოსტერ ვირუსის (VZV) ინფექციები

• ჩუტყვავილა (ჩუტყვავილა) — განსაკუთრებით რისკ-ჯგუფებში: მოზრდილები, იმუნოკომპრომეტირებული პაციენტები, ახალშობილები, ორსულები.
• შინდისფერი (შინდისფერი) — herpes zoster, ტკივილის ხანგრძლივობის შემცირებისა და პოსტჰერპესული ნევრალგიის პრევენციისთვის.

ჰერპესული ენცეფალიტი

ჰერპესული ენცეფალიტი (ენცეფალიტი) სიცოცხლისთვის საშიში მდგომარეობაა, რომელიც მაღალდოზიან ინტრავენურ აციკლოვირს მოითხოვს — ეს ერთ-ერთი ყველაზე მნიშვნელოვანი ჩვენებაა (BNF 87).

ნეონატალური ჰერპესი

ახალშობილთა ჰერპესული ინფექცია ინტრავენური აციკლოვირით მკურნალობს.

პროფილაქტიკა იმუნოსუპრესირებულ პაციენტებში

ძვლის ტვინის და მყარი ორგანოების ტრანსპლანტაციის, ქიმიოთერაპიის და აივ-ინფექციის მქონე პაციენტებში HSV/VZV რეაქტივაციის პროფილაქტიკა (EMA SmPC).

თვალის ჰერპესი

ჰერპესული კერატიტი — თვალის მალამოს სახით (3%).

დოზირება

მოზრდილები

HSV ინფექციები (პერორალურად):

• პირველადი გენიტალური ჰერპესი: 200 მგ 5-ჯერ დღეში (ყოველ 4 საათში, ღამის პაუზით) 5–10 დღე; ან 400 მგ 3-ჯერ დღეში 5–10 დღე.
• რეციდივული ეპიზოდები: 200 მგ 5-ჯერ დღეში 5 დღე; ან 800 მგ 3-ჯერ დღეში 2 დღე.
• სუპრესიული თერაპია: 400 მგ 2-ჯერ დღეში, ხანგრძლივად (BNF 87).

VZV ინფექციები (პერორალურად):

• ჩუტყვავილა: 800 მგ 5-ჯერ დღეში 7 დღე.
• შინდისფერი: 800 მგ 5-ჯერ დღეში 7 დღე; დაწყება სასურველია გამონაყარის გაჩენიდან 72 საათის განმავლობაში.

ინტრავენურად:

• ჰერპესული ენცეფალიტი: 10 მგ/კგ ყოველ 8 საათში 14–21 დღე.
• მძიმე HSV ინფექციები: 5 მგ/კგ ყოველ 8 საათში 5–7 დღე.
• მძიმე VZV (იმუნოკომპრომეტირებული): 10 მგ/კგ ყოველ 8 საათში 7–10 დღე.
• ინფუზია ნელა, 1 საათის განმავლობაში (EMA SmPC).

ბავშვები

• HSV (პერორალურად): 2 წლის ზემოთ — მოზრდილთა დოზა; 2 წლამდე — მოზრდილთა დოზის ნახევარი.
• ჩუტყვავილა (პერორალურად): 20 მგ/კგ (მაქსიმუმ 800 მგ) 4-ჯერ დღეში 5 დღე.
• ინტრავენურად: ნეონატალური ჰერპესი — 20 მგ/კგ ყოველ 8 საათში 21 დღე.

თირკმლის ფუნქციის დარღვევა

თირკმლის უკმარისობის დროს დოზის კორექცია აუცილებელია:

• კრეატინინის კლირენსი 25–50 მლ/წთ: ნორმალური დოზა ნორმალური ინტერვალით.
• კრეატინინის კლირენსი 10–25 მლ/წთ: ნორმალური დოზა ყოველ 12 საათში.
• კრეატინინის კლირენსი < 10 მლ/წთ: ნორმალური დოზა ყოველ 24 საათში.
• ჰემოდიალიზის შემდეგ — დამატებითი დოზა (BNF 87).

ღვიძლის ფუნქციის დარღვევა

მსუბუქი-ზომიერი ღვიძლის უკმარისობის დროს დოზის კორექცია, როგორც წესი, საჭირო არ არის.

ფარმაკოკინეტიკა

აბსორბცია: აციკლოვირი პერორალური მიღების შემდეგ ნაწილობრივ შეიწოვება კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან. ბიოშეღწევადობა შეადგენს მხოლოდ 15–30%, რაც დოზის გაზრდასთან ერთად მცირდება. პლაზმაში პიკური კონცენტრაცია მიიღწევა 1,5–2 საათში პერორალური მიღებიდან (EMA SmPC).

განაწილება: აციკლოვირი ფართოდ ნაწილდება ქსოვილებსა და სხეულის სითხეებში. ცერებროსპინალური სითხის (ცსს) კონცენტრაცია შეადგენს პლაზმური კონცენტრაციის დაახლოებით 50%-ს, რაც ჰერპესული ენცეფალიტის მკურნალობას შესაძლებელს ხდის. პლაზმის ცილებთან შეკავშირება დაბალია — 9–33%. განაწილების მოცულობა: 0,6–0,8 ლ/კგ.

მეტაბოლიზმი: აციკლოვირი მინიმალურად მეტაბოლიზდება ღვიძლში. მთავარი მეტაბოლიტია 9-კარბოქსიმეთოქსიმეთილგუანინი (CMMG), რომელიც შარდის მეშვეობით გამოიყოფა.

ექსკრეცია: პრეპარატი ძირითადად თირკმლების მეშვეობით გამოიყოფა — როგორც გლომერულური ფილტრაციით, ასევე ტუბულარული სეკრეციით. შარდში უცვლელი სახით გამოიყოფა 60–90%. ნახევარდაშლის პერიოდი ნორმალური თირკმლის ფუნქციის მქონე მოზრდილებში შეადგენს 2,5–3,3 საათს, ხოლო ანურიის დროს — 20 საათამდე იზრდება (BNF 87).

გვერდითი ეფექტები

ხშირი (>10%)

• გულისრევა — განსაკუთრებით მაღალდოზიანი პერორალური მიღებისას.
• თავის ტკივილი.
• ტოპიკური გამოყენებისას — ადგილობრივი წვის/ჩხვლეტის შეგრძნება.

ნაკლებად ხშირი (1–10%)

• ღებინება, დიარეა, მუცლის ტკივილი.
• გამონაყარი, ქავილი.
• დაღლილობა, თავბრუსხვევა.
• ფოტოსენსიტიზაცია.
• ინტრავენური გამოყენებისას — ფლებიტი ინექციის ადგილზე.
• შრატის კრეატინინის და შარდოვანას დროებითი მომატება (EMA SmPC).

იშვიათი, მაგრამ სერიოზული (<1%)

• ნეფროტოქსიკურობა — აციკლოვირის კრისტალური ნეფროპათია, განსაკუთრებით სწრაფი ინტრავენური შეყვანის, დეჰიდრატაციის ან თანმხლები ნეფროტოქსიკური პრეპარატების გამოყენებისას. პრევენციისთვის აუცილებელია ადეკვატური ჰიდრატაცია.
• ნევროტოქსიკურობა — ტრემორი, მიოკლონუსი, დეზორიენტაცია, ჰალუცინაციები, კრუნჩხვები, კომა. ჩვეულებრივ ვითარდება თირკმლის უკმარისობის ფონზე ან მაღალი დოზების გამოყენებისას.
• ტრომბოციტოპენიური პურპურა/ჰემოლიზურ-ურემიული სინდრომი (TTP/HUS) — ძალზე იშვიათი.
• ჰეპატიტი, სიყვითლე — კაზუისტური.
• ანაფილაქსია — ძალზე იშვიათი.
• ლეიკოპენია, ანემია — იშვიათი ჰემატოლოგიური ცვლილებები (BNF 87).

უკუჩვენებები და სიფრთხილე

აბსოლუტური უკუჩვენებები

• ჰიპერმგრძნობელობა აციკლოვირის, ვალაციკლოვირის ან პრეპარატის ნებისმიერი დამხმარე კომპონენტის მიმართ.

სიფრთხილით გამოყენება

• თირკმლის უკმარისობა — დოზის კორექცია აუცილებელია; მაღალი დოზებით ან სწრაფი ინტრავენური ინფუზიით შეიძლება განვითარდეს კრისტალური ნეფროპათია. საჭიროა ადეკვატური ჰიდრატაცია.
• ხანდაზმული პაციენტები — თირკმლის ფუნქციის ფიზიოლოგიური დაქვეითების გამო, ნევროტოქსიკურობის რისკი მომატებულია.
• დეჰიდრატაცია — ზრდის ნეფროტოქსიკურობის რისკს.
• ნევროლოგიური დარღვევების ანამნეზი — ნევროტოქსიკურობის რისკი.
• ღვიძლის მძიმე უკმარისობა — ფრთხილად გამოყენება.
• იმუნოკომპრომეტირებული პაციენტები — ხანგრძლივი ან განმეორებითი კურსების დროს რეზისტენტული შტამების სელექციის რისკი (EMA SmPC).

ურთიერთქმედებები

მნიშვნელოვანი ურთიერთქმედებები

• პრობენეციდი — ამცირებს აციკლოვირის თირკმლის ტუბულარულ სეკრეციას, იზრდება აციკლოვირის პლაზმური კონცენტრაცია და ნახევარდაშლის პერიოდი. დოზის კორექცია, როგორც წესი, არ არის საჭირო, მაგრამ გაძლიერებული მონიტორინგი რეკომენდებულია (BNF 87).

• ციმეტიდინი — ასევე ზრდის აციკლოვირის AUC-ს, თუმცა კლინიკურად ნაკლებად მნიშვნელოვანი.

• ნეფროტოქსიკური პრეპარატები — ამინოგლიკოზიდები, ამფოტერიცინ B, ციკლოსპორინი, ტაკროლიმუსი — აციკლოვირთან ერთად გამოყენებისას ნეფროტოქსიკურობის რისკი ჯამდება. საჭიროა თირკმლის ფუნქციის მონიტორინგი.

• მიკოფენოლატ მოფეტილი — აციკლოვირი და მიკოფენოლატის მეტაბოლიტები კონკურენციას უწევენ ერთმანეთს ტუბულარულ სეკრეციაში, რაც ორივეს კონცენტრაციას ზრდის (EMA SmPC).

• თეოფილინი — აციკლოვირმა შესაძლოა გაზარდოს თეოფილინის პლაზმური კონცენტრაცია; რეკომენდებულია მონიტორინგი.

• ლითიუმი — ინტრავენური აციკლოვირის გავლენა თირკმლის ფუნქციაზე შეიძლება ლითიუმის კონცენტრაციის ცვალებადობას იწვევდეს.

• ვალპროის მჟავა — თეორიულად, აციკლოვირმა შეიძლება შეამციროს ვალპროატის კონცენტრაცია, თუმცა მონაცემები შეზღუდულია.

დაბალი რისკის ურთიერთქმედებები

აციკლოვირი CYP450 ენზიმებთან მნიშვნელოვნად არ ურთიერთქმედებს, რაც მედიკამენტთა ურთიერთქმედებების რისკს შედარებით ამცირებს.

ორსულობა და ლაქტაცია

ორსულობა

აციკლოვირი FDA კატეგორია B-ს მიეკუთვნებოდა (ადრინდელი კლასიფიკაციით). ცხოველებზე ჩატარებულმა კვლევებმა ტერატოგენური ეფექტი არ აჩვენა. ორსულ ქალებში გამოყენების მასშტაბური მონაცემები (Aciclovir Pregnancy Registry, >1500 შემთხვევა) არ მიუთითებს თანდაყოლილი მანკების რისკის მომატებაზე. მიუხედავად ამისა, პრეპარატი ორსულობის დროს მხოლოდ მაშინ უნდა დაინიშნოს, როცა მოსალოდნელი სარგებელი აღემატება პოტენციურ რისკს (EMA SmPC).

ორსულობის მესამე ტრიმესტრში სუპრესიული თერაპია (400 მგ 3-ჯერ დღეში 36-ე კვირიდან) რეკომენდებულია რეციდივული გენიტალური ჰერპესის დროს ნეონატალური ჰერპესის პრევენციისთვის (NICE CKS).

ლაქტაცია

აციკლოვირი გამოიყოფა დედის რძეში, თუმცა ძუძუთი კვებისას ბავშვის მიერ მიღებული დოზა მინიმალურია (თერაპიული დოზის <1%). ლაქტაციის პერიოდში გამოყენება ზოგადად დასაშვებია (BNF 87).

ბრენდები საქართველოში

საქართველოს ფარმაცევტულ ბაზარზე აციკლოვირი მრავალი ბრენდითა და ფორმითაა ხელმისაწვდომი:

• აციკლოვირი 200 მგ ტაბლეტი — აციკლოვირი 200 მგ, აციკლოვირი-დენკი 200, აციკლოვირი-ნორმონი 200 მგ
• აციკლოვირი 400 მგ ტაბლეტი — აციკლოვირი 400 მგ, Aciclovir 400mg
• აციკლოვირი 5% კრემი — აციკლოვირი-დენკი 5% კრემი, აციკლოვირი კრემი 5%, აციკლოვირი-სლავია 5%
• აციკლოვირი 3% თვალის მალამო — აციკლოვირი თვალის მალამო 3%
• აციკლოვირი-აკოსი — აციკლოვირი-აკოსი
• აპო-ვალაციკლოვირი (პროდრაგი) — აპო-ვალაციკლოვირი

ასევე ხელმისაწვდომია სხვადასხვა მწარმოებლის გენერიკული პრეპარატები (WHO Model List).

ხშირად დასმული კითხვები

რამდენი ხანი უნდა მივიღო აციკლოვირი ჰერპესის დროს?

პირველადი გენიტალური ჰერპესის დროს კურსი ჩვეულებრივ 5–10 დღეა, რეციდივული ეპიზოდისას — 5 დღე. სუპრესიული თერაპია ხანგრძლივი — 6–12 თვეა, ექიმის მეთვალყურეობით. შინდისფრისა და ჩუტყვავილას დროს — 7 დღე. ჰერპესული ენცეფალიტის სამკურნალოდ ინტრავენური კურსი 14–21 დღე გრძელდება (BNF 87).

შეიძლება თუ არა აციკლოვირი ორსულობის დროს?

აციკლოვირი ორსულობის დროს შეიძლება გამოყენებულ იქნას, როცა კლინიკური სარგებელი აჭარბებს რისკს. მასშტაბური რეგისტრის მონაცემები არ მიუთითებს თანდაყოლილი ანომალიების რისკის ზრდაზე. მესამე ტრიმესტრში სუპრესიული თერაპია რეკომენდებულია გენიტალური ჰერპესის რეციდივის პრევენციისთვის (EMA SmPC).

რა განსხვავებაა აციკლოვირსა და ვალაციკლოვირს შორის?

ვალაციკლოვირი აციკლოვირის ლ-ვალინის ეთერია (პროდრაგი), რომელიც ორგანიზმში აციკლოვირად გარდაიქმნება. ვალაციკლოვირის უპირატესობა მნიშვნელოვნად მაღალი ბიოშეღწევადობაა (54% vs 15–30%), რაც ნაკლები მიღების სიხშირის საშუალებას იძლევა (2–3-ჯერ დღეში vs 5-ჯერ). კლინიკური ეფექტურობა ანალოგიურია.

აციკლოვირი კლავს ჰერპესის ვირუსს?

არა, აციკლოვირი ვერ ანადგურებს ლატენტურ ვირუსს, რომელიც ნერვულ განგლიებში ინახება. პრეპარატი ახშობს ვირუსულ რეპლიკაციას აქტიური ინფექციის დროს, ამცირებს სიმპტომების ხანგრძლივობას, ინტენსივობას და ვირუსგამოყოფას. სუპრესიული თერაპია რეციდივების სიხშირეს ამცირებს, მაგრამ ვირუსის ერადიკაცია შეუძლებელია.

როგორ მივიღო აციკლოვირი — საჭმელამდე თუ შემდეგ?

აციკლოვირი შეიძლება მიღებულ იქნას საკვებისგან დამოუკიდებლად. მნიშვნელოვანია ადეკვატური რაოდენობით წყლის მიღება (ჰიდრატაცია) თირკმლის კრისტალური ნეფროპათიის პრევენციისთვის, განსაკუთრებით მაღალი დოზების გამოყენებისას (BNF 87).

რა უნდა გავაკეთო, თუ დოზა გამომრჩა?

გამოტოვებული დოზა მიიღეთ რაც შეიძლება მალე, მაგრამ თუ შემდეგი დოზის დრო ახლოვდება, გამოტოვებული დოზა გამოტოვეთ და ჩვეულ გრაფიკს დაუბრუნდით. ორმაგი დოზა არ მიიღოთ. სუპრესიული თერაპიის დროს რეგულარულობა განსაკუთრებით მნიშვნელოვანია ეფექტურობის შესანარჩუნებლად.