Uperio

მოკლედ

უპერიო (Uperio) წარმოადგენს საკუბიტრილისა და ვალსარტანის ფიქსირებულ კომბინაციას (sacubitril/valsartan), რომელიც მიეკუთვნება ანგიოტენზინის რეცეპტორის-ნეფრილიზინის ინჰიბიტორების (ARNI) კლასს. პრეპარატი გამოიყენება ქრონიკული გულის უკმარისობის სამკურნალოდ, განსაკუთრებით შემცირებული განდევნის ფრაქციის მქონე პაციენტებში (HFrEF). საკუბიტრილი აინჰიბირებს ნეფრილიზინს, რითაც ზრდის ნატრიურეზული პეპტიდების კონცენტრაციას, ხოლო ვალსარტანი ბლოკავს ანგიოტენზინ II-ის AT₁ რეცეპტორებს. ეს ორმაგი მექანიზმი უზრუნველყოფს ვაზოდილატაციას, ნატრიურეზს, კარდიოპროტექციას და მიოკარდიუმის ფიბროზის შემცირებას. PARADIGM-HF კვლევამ აჩვენა კარდიოვასკულარული სიკვდილიანობისა და ჰოსპიტალიზაციის სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი შემცირება ენალაპრილთან შედარებით (BNF 87, ESC 2021).

---

რა არის და ფარმაკოლოგია

უპერიო (საკუბიტრილი/ვალსარტანი) არის პირველი და ამჟამად ერთადერთი კომერციულად ხელმისაწვდომი ანგიოტენზინის რეცეპტორის-ნეფრილიზინის ინჰიბიტორი (ARNI — Angiotensin Receptor-Neprilysin Inhibitor). პრეპარატი შეიცავს ორ აქტიურ კომპონენტს: საკუბიტრილს (neprilysin inhibitor pro-drug) და ვალსარტანს (ანგიოტენზინ II-ის რეცეპტორის ანტაგონისტი, ARB).

ისტორია და განვითარება: ARNI კლასის კონცეფცია წარმოიშვა ნეფრილიზინის ინჰიბირების იდეიდან, რომელიც ათწლეულების განმავლობაში იკვლევოდა. ადრეული ცდები ომაპატრილატით (ერთდროული ACE და ნეფრილიზინის ინჰიბიტორი) წარუმატებლად დასრულდა ანგიოედემის მაღალი რისკის გამო. Novartis-მა შეიმუშავა ახალი მიდგომა — ARB-ის კომბინაცია ნეფრილიზინის ინჰიბიტორთან — რამაც მნიშვნელოვნად შეამცირა ანგიოედემის რისკი. LCZ696 (საკუბიტრილი/ვალსარტანი) პირველად 2014 წელს წარმოადგინეს PARADIGM-HF კვლევის შედეგებით, ხოლო 2015 წელს FDA-მ და EMA-მ დაამტკიცეს პრეპარატი ქრონიკული გულის უკმარისობის სამკურნალოდ (EMA SmPC).

წამლის კლასი: ARNI კლასი, ATC კოდი — C09DX04. პრეპარატი შეტანილია WHO-ს აუცილებელი მედიკამენტების ნუსხაში (WHO Model List, 2023).

საკუბიტრილი/ვალსარტანი ხელმისაწვდომია სუპრამოლეკულური ნატრიუმის მარილის კომპლექსის სახით (sacubitril/valsartan sodium salt complex), სადაც საკუბიტრილისა და ვალსარტანის მოლარული თანაფარდობა არის 1:1.

---

მოქმედების მექანიზმი

უპერიოს მოქმედების მექანიზმი ეფუძნება ორ სინერგიულ ფარმაკოლოგიურ გზას, რომლებიც ერთდროულად მოქმედებს ნეიროჰორმონალურ რეგულაციაზე:

1. ნეფრილიზინის ინჰიბიცია (საკუბიტრილი)

საკუბიტრილი არის პროწამალი (prodrug), რომელიც in vivo გარდაიქმნება აქტიურ მეტაბოლიტად — LBQ657 (საკუბიტრილატი). LBQ657 სელექტიურად აინჰიბირებს ნეფრილიზინს (ნეიტრალური ენდოპეპტიდაზა, NEP; EC 3.4.24.11) — თუთიის შემცველ მეტალოპროტეაზას, რომელიც პასუხისმგებელია ბიოაქტიური ნატრიურეზული პეპტიდების (ANP, BNP, CNP), ბრადიკინინის, ადრენომედულინისა და სხვა ვაზოაქტიური პეპტიდების დეგრადაციაზე.

ნეფრილიზინის ინჰიბიციის შედეგად:

• იზრდება ნატრიურეზული პეპტიდების (ANP, BNP) კონცენტრაცია → აქტივირდება ციკლური გუანოზინმონოფოსფატის (cGMP) გზა → ვაზოდილატაცია, ნატრიურეზი, დიურეზი
• მცირდება ალდოსტერონის სეკრეცია
• იკლებს სიმპათიკური ტონუსი
• მცირდება მიოკარდიუმის ჰიპერტროფია და ფიბროზი
• მცირდება რენინის გამოთავისუფლება (BNF 87)

2. ანგიოტენზინ II-ის AT₁ რეცეპტორის ბლოკადა (ვალსარტანი)

ვალსარტანი სელექტიურად ბლოკავს ანგიოტენზინ II-ის 1-ელი ტიპის (AT₁) რეცეპტორებს სისხლძარღვების გლუვ კუნთებში, თირკმელზედა ჯირკვლის ქერქში, გულსა და თირკმელებში. ეს იწვევს:

• ვაზოდილატაციას და სისტემური სისხლძარღვთა წინააღმდეგობის შემცირებას
• ალდოსტერონის სეკრეციის დათრგუნვას
• ნატრიუმისა და წყლის რეტენციის შემცირებას
• კარდიოვასკულარული რემოდელირების პრევენციას (ESC 2021)

სინერგია

ორივე მექანიზმის ერთდროული მოქმედება უზრუნველყოფს რენინ-ანგიოტენზინ-ალდოსტერონის სისტემის (RAAS) თრგუნვასა და ნატრიურეზული პეპტიდების სისტემის (NPS) გაძლიერებას. ეს ბალანსი განსაკუთრებით ეფექტურია გულის უკმარისობის პათოფიზიოლოგიაში, სადაც RAAS-ის ჰიპერაქტივაცია და NPS-ის ჰიპოაქტივაცია ერთდროულად არსებობს (NICE NG106).

---

ჩვენებები

საკუბიტრილი/ვალსარტანი ნაჩვენებია შემდეგ კლინიკურ სიტუაციებში:

1. ქრონიკული გულის უკმარისობა შემცირებული განდევნის ფრაქციით (HFrEF)

პრეპარატი ნაჩვენებია სიმპტომატური ქრონიკული გულის უკმარისობის მკურნალობისთვის, შემცირებული მარცხენა პარკუჭის განდევნის ფრაქციის (LVEF ≤40%) მქონე ზრდასრულ პაციენტებში. PARADIGM-HF კვლევამ (n=8442) აჩვენა, რომ საკუბიტრილმა/ვალსარტანმა 20%-ით შეამცირა კარდიოვასკულარული სიკვდილიანობა ან გულის უკმარისობით ჰოსპიტალიზაცია ენალაპრილთან შედარებით (HR 0.80, 95% CI 0.73–0.87, p<0.001) (ESC 2021, NICE TA388).

ESC 2021 გაიდლაინის მიხედვით, საკუბიტრილი/ვალსარტანი რეკომენდირებულია, როგორც ACE ინჰიბიტორის ჩამნაცვლებელი, HFrEF-ის მქონე ამბულატორიულ პაციენტებში, რომლებსაც აღენიშნებათ სიმპტომები ოპტიმალური თერაპიის ფონზე (კლასი I რეკომენდაცია, მტკიცებულების დონე B).

2. გულის უკმარისობა მსუბუქად შემცირებული განდევნის ფრაქციით (HFmrEF)

PARAGON-HF კვლევის ქვეჯგუფური ანალიზისა და მეტა-ანალიზების საფუძველზე, ESC 2021 გაიდლაინმა რეკომენდაცია გაუწია საკუბიტრილს/ვალსარტანს HFmrEF (LVEF 41–49%) პაციენტებისთვისაც (კლასი IIb) (ESC 2021).

3. პედიატრიული გულის უკმარისობა

EMA-მ 2021 წელს დაამტკიცა ჩვენება 1 წელზე უფროსი ასაკის ბავშვებში სიმპტომატური სისტოლური გულის უკმარისობისთვის (EMA SmPC).

4. არტერიული ჰიპერტენზია (ზოგიერთ ბაზარზე)

ზოგიერთ ქვეყანაში პრეპარატი ასევე რეგისტრირებულია არტერიული ჰიპერტენზიის სამკურნალოდ, თუმცა ძირითადი ჩვენება რჩება გულის უკმარისობა.

---

დოზირება

ზრდასრულები — გულის უკმარისობა (HFrEF/HFmrEF)

საწყისი დოზა:

• პაციენტები, რომლებიც იღებენ ACE ინჰიბიტორს ან ARB-ს საშუალო/მაღალ დოზებში: საკუბიტრილი/ვალსარტანი 49 მგ/51 მგ ორჯერ დღეში
• პაციენტები, რომლებიც არ იღებენ ACE ინჰიბიტორს/ARB-ს ან იღებენ დაბალ დოზებში: საკუბიტრილი/ვალსარტანი 24 მგ/26 მგ ორჯერ დღეში
• მნიშვნელოვანი: ACE ინჰიბიტორის მიღება უნდა შეწყდეს მინიმუმ 36 საათით ადრე საკუბიტრილ/ვალსარტანზე გადასვლამდე (ანგიოედემის რისკი) (BNF 87)

სამიზნე დოზა: 97 მგ/103 მგ ორჯერ დღეში. დოზის ტიტრაცია ყოველ 2–4 კვირაში, ტოლერანტობის გათვალისწინებით.

ხელმისაწვდომი დოზირების ფორმები

| კომბინაცია | საკუბიტრილი | ვალსარტანი | |---|---|---| | 24 მგ/26 მგ | 24 მგ | 26 მგ | | 49 მგ/51 მგ | 49 მგ | 51 მგ | | 97 მგ/103 მგ | 97 მგ | 103 მგ |

თირკმლის ფუნქციის დარღვევა

• მსუბუქი-ზომიერი (eGFR ≥30 მლ/წთ): დოზის კორექცია არ არის საჭირო
• მძიმე (eGFR <30 მლ/წთ): საწყისი დოზა 24 მგ/26 მგ ორჯერ დღეში; ფრთხილი ტიტრაცია
• ბოლო სტადიის თირკმლის უკმარისობა: არ არის რეკომენდებული (EMA SmPC)

ღვიძლის ფუნქციის დარღვევა

• მსუბუქი (Child-Pugh A): დოზის კორექცია არ არის საჭირო
• ზომიერი (Child-Pugh B): საწყისი დოზა 24 მგ/26 მგ ორჯერ დღეში
• მძიმე (Child-Pugh C): უკუნაჩვენებია (EMA SmPC)

პედიატრიული დოზირება (≥1 წელი)

დოზა განისაზღვრება სხეულის წონის მიხედვით. ხელმისაწვდომია გრანულები სუსპენზიის მოსამზადებლად. სამიზნე დოზა: 2.3 მგ/კგ ორჯერ დღეში (EMA SmPC).

---

ფარმაკოკინეტიკა

აბსორბცია

საკუბიტრილი/ვალსარტანი პერორალური მიღების შემდეგ სწრაფად შეიწოვება. საკუბიტრილის აბსოლუტური ბიოშეღწევადობა შეადგენს ≥60%-ს. პლაზმაში პიკური კონცენტრაცია (Tmax): საკუბიტრილისთვის — 0.5 საათი, LBQ657 (აქტიური მეტაბოლიტი) — 2 საათი, ვალსარტანისთვის — 1.5 საათი. საკვების მიღება მნიშვნელოვნად არ ცვლის AUC-ს, თუმცა შესაძლოა დაგვიანდეს Tmax (EMA SmPC).

განაწილება

• განაწილების მოცულობა: საკუბიტრილი — 103 ლ; ვალსარტანი — 75 ლ
• ცილებთან შეკავშირება: საკუბიტრილი — 94–97%; LBQ657 — 97%; ვალსარტანი — 94–97%
• ჰემატოენცეფალური ბარიერის გავლა: LBQ657 მინიმალურად გადის (BNF 87)

მეტაბოლიზმი

• საკუბიტრილი ჰიდროლიზდება ესტერაზებით აქტიურ მეტაბოლიტ LBQ657-ად (ნეფრილიზინის ინჰიბიტორი)
• ვალსარტანი მინიმალურად მეტაბოლიზდება; მხოლოდ ~20% გამოიყოფა მეტაბოლიტების სახით
• CYP ფერმენტების მინიმალური მონაწილეობა (EMA SmPC)

ექსკრეცია

• საკუბიტრილი/LBQ657: ძირითადად თირკმლებით (~52–68%)
• ვალსარტანი: ძირითადად ნაღვლით/განავლით (~86%)
• ნახევარდაშლის პერიოდი (T½): საკუბიტრილი — ~1.4 საათი; LBQ657 — ~11.5 საათი; ვალსარტანი — ~9.9 საათი

---

გვერდითი ეფექტები

ხშირი (≥10%)

• არტერიული ჰიპოტენზია — ყველაზე ხშირი გვერდითი ეფექტი (PARADIGM-HF-ში ~18%); განსაკუთრებით ხანდაზმულებში და დიურეტიკებთან ერთად მიმღებ პაციენტებში
• ჰიპერკალიემია — სისხლში კალიუმის მომატება (≥5.4 მმოლ/ლ ~12%)

ნაკლებად ხშირი (1–10%)

• თავბრუსხვევა
• თავის ტკივილი
• თირკმლის ფუნქციის გაუარესება / თირკმლის უკმარისობა
• ხველა (ნაკლები სიხშირით, ვიდრე ACE ინჰიბიტორებთან)
• გულისრევა, დიარეა
• ჰიპონატრიემია
• ასთენია / დაღლილობა
• ანემია (EMA SmPC)

იშვიათი, მაგრამ სერიოზული (<1%)

• ანგიოედემა — იშვიათი, მაგრამ პოტენციურად სიცოცხლისთვის საშიში. რისკი მომატებულია შავკანიან პაციენტებში და ACE ინჰიბიტორების ანგიოედემის ანამნეზის მქონე პირებში. PARADIGM-HF კვლევაში ანგიოედემის სიხშირე იყო 0.5% (vs 0.2% ენალაპრილის ჯგუფში) (BNF 87)
• მწვავე თირკმლის უკმარისობა
• მძიმე ჰიპერკალიემია (K⁺ >6.0 მმოლ/ლ)
• ჰეპატოტოქსიურობა — ღვიძლის ფუნქციური მაჩვენებლების მომატება
• პანციტოპენია — ძალიან იშვიათი

მონიტორინგის რეკომენდაციები

• არტერიული წნევა — ყოველი ვიზიტისას
• სისხლის კალიუმი და კრეატინინი — მკურნალობის დაწყებიდან 1–2 კვირაში, შემდეგ პერიოდულად
• ღვიძლის ფუნქციური მაჩვენებლები — კლინიკური ჩვენების მიხედვით (NICE TA388)

---

უკუჩვენებები და სიფრთხილე

აბსოლუტური უკუჩვენებები

• ჰიპერმგრძნობელობა საკუბიტრილის, ვალსარტანის ან ნებისმიერი დამხმარე ნივთიერების მიმართ
• ACE ინჰიბიტორებთან ერთდროული გამოყენება; მინიმუმ 36-საათიანი ინტერვალია საჭირო
• ანგიოედემის ანამნეზი ACE ინჰიბიტორის ან ARB-ის მიღებისას
• მძიმე ღვიძლის უკმარისობა (Child-Pugh C), ბილიარული ციროზი, ქოლესტაზი
• ორსულობის მე-2 და მე-3 ტრიმესტრი (აბსოლუტური უკუჩვენება)
• ალისკირენთან ერთდროული გამოყენება შაქრიანი დიაბეტის ან თირკმლის უკმარისობის (eGFR <60) მქონე პაციენტებში (EMA SmPC)

სიფრთხილის ზომები

• სიმპტომური ჰიპოტენზია — განსაკუთრებით ჰიპოვოლემიის, მარილშეზღუდული დიეტის ან მაღალი დოზის დიურეტიკების ფონზე
• თირკმლის არტერიის ორმხრივი სტენოზი
• ჰიპერტროფიული ობსტრუქციული კარდიომიოპათია
• მძიმე აორტალური ან მიტრალური სტენოზი (BNF 87)

---

ურთიერთქმედებები

კრიტიკული ურთიერთქმედებები (უკუნაჩვენებია)

• ACE ინჰიბიტორები (ენალაპრილი, რამიპრილი, ლიზინოპრილი და სხვ.) — კატეგორიულად უკუნაჩვენებია ერთდროული გამოყენება ანგიოედემის მაღალი რისკის გამო. საკუბიტრილი/ვალსარტანის დაწყებამდე ACE ინჰიბიტორი უნდა შეწყდეს მინიმუმ 36 საათით ადრე (BNF 87)
• ალისკირენი — უკუნაჩვენებია დიაბეტის ან თირკმლის უკმარისობის მქონე პაციენტებში (ორმაგი RAAS ბლოკადა)

კლინიკურად მნიშვნელოვანი ურთიერთქმედებები

• კალიუმის შემანარჩუნებელი დიურეტიკები (სპირონოლაქტონი, ეპლერენონი, ამილორიდი) — ჰიპერკალიემიის გაზრდილი რისკი. მჭიდრო მონიტორინგი აუცილებელია, თუმცა MRA (სპირონოლაქტონი/ეპლერენონი) გულის უკმარისობის სტანდარტული მკურნალობის ნაწილია
• კალიუმის დანამატები — ჰიპერკალიემიის რისკი
• ლითიუმი — ლითიუმის სერუმული კონცენტრაციის მომატება; ტოქსიურობის რისკი
• NSAID-ები (იბუპროფენი, დიკლოფენაკი) — თირკმლის ფუნქციის გაუარესება, ანტიჰიპერტენზიული ეფექტის შემცირება
• სტატინები (ატორვასტატინი) — საკუბიტრილი/ვალსარტანმა შესაძლოა გაზარდოს ატორვასტატინის Cmax ~1.4-ჯერ; OATP1B1/OATP1B3 ტრანსპორტერების ინჰიბიციით
• სილდენაფილი და სხვა PDE5 ინჰიბიტორები — ჰიპოტენზიის რისკის მომატება (EMA SmPC)
• ფუროსემიდი — ბიოშეღწევადობის კლინიკურად უმნიშვნელო ცვლილება, მაგრამ ჰიპოტენზიის ადიტიური ეფექტი

---

ორსულობა და ლაქტაცია

ორსულობა

საკუბიტრილი/ვალსარტანი კატეგორიულად უკუნაჩვენებია ორსულობის მე-2 და მე-3 ტრიმესტრში. პირველი ტრიმესტრში გამოყენება არ არის რეკომენდებული. ყველა ვალსარტანის შემცველი პრეპარატის მსგავსად, RAAS-ზე მოქმედი წამლები ორსულობის მე-2–3 ტრიმესტრში იწვევს ფეტალურ ჰიპოტენზიას, თირკმლის უკმარისობას, ოლიგოჰიდრამნიონს, თავის ქალის ჰიპოპლაზიას და ნეონატალურ სიკვდილიანობას (EMA SmPC).

FDA კატეგორია: D (მე-2–3 ტრიმესტრი).

რეპროდუქციული ასაკის ქალებში მკურნალობის დაწყებამდე აუცილებელია ორსულობის გამორიცხვა და ადეკვატური კონტრაცეფციის უზრუნველყოფა.

ლაქტაცია

არ არის ცნობილი, გამოიყოფა თუ არა საკუბიტრილი/ვალსარტანი დედის რძეში. ცხოველებზე ჩატარებული კვლევებით, საკუბიტრილი და LBQ657 გამოიყოფა ვირთხის რძეში. ძუძუთი კვების პერიოდში გამოყენება არ არის რეკომენდებული (BNF 87, EMA SmPC).

---

ბრენდები საქართველოში

საქართველოს ფარმაცევტულ ბაზარზე საკუბიტრილი/ვალსარტანი ხელმისაწვდომია შემდეგი ბრენდ-სახელწოდებებით:

• უპერიო (Uperio) — Novartis-ის ორიგინალური პრეპარატი, ხელმისაწვდომია 24 მგ/26 მგ, 49 მგ/51 მგ და 97 მგ/103 მგ დოზირებით. ზოგიერთ ბაზარზე იგივე პრეპარატი ცნობილია Entresto-ს სახელწოდებით.

საქართველოში წამლის შეძენისას მიმართეთ თქვენს ექიმს ან ფარმაცევტს უახლესი ხელმისაწვდომობის ინფორმაციისთვის. პრეპარატი გაიცემა რეცეპტით და მისი მიღება დასაშვებია მხოლოდ კარდიოლოგის ან თერაპევტის მეთვალყურეობით (BNF 87).

---

ხშირად დასმული კითხვები

რა განსხვავებაა უპერიოსა და ACE ინჰიბიტორებს (ენალაპრილი) შორის?

უპერიო (საკუბიტრილი/ვალსარტანი) ორმაგი მოქმედების პრეპარატია — ის ერთდროულად ბლოკავს ანგიოტენზინ II-ის რეცეპტორს და აინჰიბირებს ნეფრილიზინს, რაც ზრდის დამცავი ნატრიურეზული პეპტიდების დონეს. PARADIGM-HF კვლევამ აჩვენა, რომ ის 20%-ით უფრო ეფექტურია ენალაპრილთან შედარებით კარდიოვასკულარული სიკვდილიანობისა და ჰოსპიტალიზაციის შემცირების თვალსაზრისით. თუმცა, აუცილებელია ACE ინჰიბიტორის შეწყვეტიდან მინიმუმ 36-საათიანი ინტერვალის დაცვა გადასვლისას (ESC 2021).

შეიძლება თუ არა უპერიოს და ენალაპრილის ერთდროულად მიღება?

კატეგორიულად არა. საკუბიტრილი/ვალსარტანისა და ACE ინჰიბიტორის ერთდროული მიღება მნიშვნელოვნად ზრდის ანგიოედემის რისკს — პოტენციურად სიცოცხლისთვის საშიშ მდგომარეობას, რომელიც სახის, ენის, ხორხისა და სასუნთქი გზების შეშუპებით ვლინდება. ენალაპრილის ან სხვა ACE ინჰიბიტორის შეწყვეტიდან უპერიოს დაწყებამდე მინიმუმ 36 საათი უნდა გავიდეს (BNF 87).

როგორ ხდება დოზის ტიტრაცია?

მკურნალობა იწყება დაბალი დოზით (ჩვეულებრივ 24/26 მგ ან 49/51 მგ ორჯერ დღეში, წინა თერაპიიდან გამომდინარე) და ყოველ 2–4 კვირაში ხდება დოზის გაორმაგება, სისხლის წნევისა და ტოლერანტობის კონტროლით, სანამ არ მიიღწევა სამიზნე დოზა 97/103 მგ ორჯერ დღეში. ტიტრაციის პროცესში მნიშვნელოვანია სისხლის წნევის, კალიუმისა და კრეატინინის მონიტორინგი (NICE TA388).

რა უნდა გავაკეთო, თუ დოზა გამომრჩა?

გამოტოვებული დოზა მიიღეთ რაც შეიძლება სწრაფად, მაგრამ თუ მომდევნო დოზის მიღების დრო უკვე ახლოვდება, გამოტოვეთ გამოტოვებული და მიიღეთ ჩვეულებრივი დოზა. ორმაგი დოზის მიღება დაუშვებელია (EMA SmPC).

რა ლაბორატორიული კონტროლი არის საჭირო უპერიოს მიღებისას?

მკურნალობის დაწყებიდან 1–2 კვირაში, ყოველი დოზის ცვლილების შემდეგ და შემდგომ პერიოდულად (ყოველ 3–6 თვეში) საჭიროა: სისხლის კალიუმის დონე, თირკმლის ფუნქციის მაჩვენებლები (კრეატინინი, eGFR), არტერიული წნევა. ჰიპერკალიემიის (K⁺ >5.4 მმოლ/ლ) ან თირკმლის ფუნქციის მნიშვნელოვანი გაუარესების შემთხვევაში შეიძლება საჭირო გახდეს დოზის შემცირება ან მკურნალობის შეწყვეტა (BNF 87, ESC 2021).

ვინ არ უნდა მიიღოს უპერიო?

პრეპარატი არ უნდა მიიღოს ორსულმა ქალებმა (განსაკუთრებით მე-2–3 ტრიმესტრში), ACE ინჰიბიტორით ან ARB-ით გამოწვეული ანგიოედემის ანამნეზის მქონე პირებმა, მძიმე ღვიძლის უკმარისობის (Child-Pugh C) მქონე პაციენტებმა, ასევე პირებმა, რომლებიც ერთდროულად იღებენ ACE ინჰიბიტორებს ან ალისკირენს (დიაბეტის/თირკმლის უკმარისობის ფონზე) (EMA SmPC).