ტიმოლოლი

მოკლედ

ტიმოლოლი არის არასელექციური ბეტა-ადრენობლოკატორი, რომელიც ძირითადად გამოიყენება ოფთალმოლოგიაში — ღია კუთხის გლაუკომის და თვალის შიდა წნევის მომატების სამკურნალოდ. პრეპარატი ამცირებს თვალის შიდა წნევას კამერის ტენის (aqueous humor) წარმოქმნის შემცირებით. გარდა ოფთალმოლოგიური გამოყენებისა, ტიმოლოლი სისტემური ფორმით ინიშნება არტერიული ჰიპერტენზიის, შაკიკის პროფილაქტიკისა და გულის რიტმის დარღვევების დროს. ტიმოლოლი წარმოადგენს ჯანდაცვის მსოფლიო ორგანიზაციის ძირითადი მედიკამენტების ნუსხის წევრს (WHO Model List). ხელმისაწვდომია თვალის წვეთების, გელისა და პერორალური ტაბლეტების ფორმით. მთავარი უკუჩვენებებია ბრონქული ასთმა, დეკომპენსირებული გულის უკმარისობა და ბრადიკარდია.

---

რა არის და ფარმაკოლოგია

ტიმოლოლი (INN: Timolol) არის არასელექციური ბეტა-ადრენერგული რეცეპტორების ბლოკატორი, რომელიც ერთნაირი აფინობით უკავშირდება β₁ და β₂ ადრენორეცეპტორებს. პრეპარატი პირველად სინთეზირებული იქნა 1960-იან წლებში Merck & Co. ლაბორატორიებში და FDA-ს მიერ დამტკიცდა 1978 წელს — თავდაპირველად სისტემური გამოყენებისთვის, ხოლო 1978 წელს გლაუკომის სამკურნალო თვალის წვეთების სახით (Timoptic®) (BNF 87).

ფარმაკოლოგიური კლასიფიკაციით ტიმოლოლი მიეკუთვნება ბეტა-ადრენობლოკატორების (β-ბლოკატორების) ჯგუფს — ქვეკლასი: არასელექციური, შინაგანი სიმპატომიმეტური აქტივობის გარეშე (ISA-negative). ATC კოდით იგი კლასიფიცირდება ორ ჯგუფში: S01ED01 (ოფთალმოლოგიური) და C07AA06 (კარდიოვასკულარული) (EMA SmPC).

ისტორიულად ტიმოლოლი იყო პირველი ბეტა-ბლოკატორი, რომლის ეფექტურობა გლაუკომის მკურნალობაში სრულყოფილად იქნა დადასტურებული, და ათწლეულების მანძილზე წარმოადგენდა გლაუკომის პირველი რიგის თერაპიას. დღეისათვის, მიუხედავად იმისა, რომ პროსტაგლანდინის ანალოგებმა ნაწილობრივ ჩაანაცვლეს მისი პოზიცია მონოთერაპიაში, ტიმოლოლი კვლავ ფართოდ გამოიყენება როგორც დამატებითი თერაპია კომბინირებულ პრეპარატებში (NICE NG81). პრეპარატი შეტანილია WHO-ს ძირითად მედიკამენტთა ნუსხაში (WHO Model List) როგორც ოფთალმოლოგიური, ისე კარდიოვასკულარული ჩვენებებით.

---

მოქმედების მექანიზმი

ტიმოლოლი კონკურენტულად და შექცევადად ბლოკავს β₁ და β₂ ადრენერგულ რეცეპტორებს, რაც ხელს უშლის კატექოლამინების (ადრენალინი, ნორადრენალინი) მოქმედებას ამ რეცეპტორებზე. არასელექციურობა ნიშნავს, რომ იგი ერთნაირი ეფექტურობით მოქმედებს ორივე ქვეტიპზე, რაც განსხვავდება სელექციური β₁-ბლოკატორებისგან, როგორიცაა მეტოპროლოლი ან ატენოლოლი.

ოფთალმოლოგიური ეფექტი

თვალის წამწამოვან სხეულში (corpus ciliare) β₂ ადრენორეცეპტორების ბლოკადა იწვევს ციკლური ადენოზინმონოფოსფატის (cAMP) სინთეზის შემცირებას ადენილატციკლაზას ინჰიბიციით. ამის შედეგად მცირდება კამერის ტენის (aqueous humor) წარმოქმნა — დაახლოებით 20–50%-ით, რაც თვალის შიდა წნევას (IOP) ამცირებს 20–35%-ით (EMA SmPC). ტიმოლოლი არ მოქმედებს თვალის გუგის ზომაზე (არ იწვევს მიოზს) და არ ცვლის აკომოდაციას, რაც მნიშვნელოვანი უპირატესობაა პილოკარპინთან შედარებით.

კარდიოვასკულარული ეფექტი

სისტემურად მიღებისას ტიმოლოლი ბლოკავს გულის β₁-რეცეპტორებს, რაც:

• ამცირებს გულის შეკუმშვის სიხშირეს (ქრონოტროპული ეფექტი)
• ამცირებს მიოკარდიუმის შეკუმშვის ძალას (ინოტროპული ეფექტი)
• ამცირებს ატრიოვენტრიკულურ გამტარობას (დრომოტროპული ეფექტი)
• ამცირებს გულის წუთმოცულობას

ეს ერთობლიობა იწვევს არტერიული წნევის შემცირებას. გარდა ამისა, ტიმოლოლი ამცირებს რენინის სეკრეციას იუქსტაგლომერულურ აპარატში (β₁-მედიირებული), რაც ხელს უწყობს რენინ-ანგიოტენზინ-ალდოსტერონის სისტემის (RAAS) აქტივობის შემცირებას (BNF 87).

β₂-მედიირებული ეფექტები

β₂-რეცეპტორების ბლოკადა იწვევს ბრონქების გლუვი კუნთების ტონუსის მატებას (ბრონქოსპაზმის რისკი), პერიფერიული სისხლძარღვების ვაზოკონსტრიქციას და ჰიპოგლიკემიის სიმპტომების მასკირებას — ფაქტორები, რომლებიც მნიშვნელოვანია კლინიკური პრაქტიკისთვის.

---

ჩვენებები

ოფთალმოლოგიური ჩვენებები

1. ღია კუთხის [გლაუკომა](/conditions/glaukomis) — ტიმოლოლის თვალის წვეთები (0.25% და 0.5%) წარმოადგენს გლაუკომის სტანდარტული თერაპიის ნაწილს, როგორც მონოთერაპიით, ისე კომბინაციაში სხვა ანტიგლაუკომურ საშუალებებთან (პროსტაგლანდინის ანალოგები, კარბოანჰიდრაზას ინჰიბიტორები, ალფა-აგონისტები) (NICE NG81).

1. ოკულარული ჰიპერტენზია — თვალის შიდა წნევის მომატება გლაუკომატოზური დაზიანების გარეშე, სადაც IOP-ის შემცირება აუცილებელია პროგრესირების პრევენციისთვის.

1. ნეონატალური კაპილარული ჰემანგიომა — ტიმოლოლის 0.5% გელი ტოპიკურად გამოიყენება ზედაპირული ინფანტილური ჰემანგიომების სამკურნალოდ, როგორც პროპრანოლოლის სისტემური თერაპიის ალტერნატივა (BNF for Children).

სისტემური ჩვენებები

1. [არტერიული ჰიპერტენზია](/conditions/hipertenzia) — ტიმოლოლი პერორალურად (10–60 მგ/დღეში) გამოიყენება არტერიული წნევის კონტროლისთვის, თუმცა დღეისათვის სხვა ბეტა-ბლოკატორები (ბისოპროლოლი, მეტოპროლოლი) უფრო ხშირად ინიშნება (NICE NG136).

1. [შაკიკის](/conditions/migreni) პროფილაქტიკა — ტიმოლოლი 10–20 მგ/დღეში ეფექტურია შაკიკის შეტევების სიხშირის შესამცირებლად და წარმოადგენს მტკიცებულებებზე დაფუძნებულ პროფილაქტიკურ საშუალებას (NICE CG150).

1. მიოკარდიუმის ინფარქტის შემდგომი პროფილაქტიკა — სისტემური ტიმოლოლი ამცირებს ხელახალი ინფარქტისა და კარდიოვასკულარული სიკვდილიანობის რისკს (BNF 87).

1. ესსენციური ტრემორი — ზოგიერთ გაიდლაინში ტიმოლოლი მოიხსენიება, თუმცა პროპრანოლოლი ამ ჩვენებით უფრო ფართოდ გამოიყენება.

---

დოზირება

ოფთალმოლოგიური დოზირება

მოზრდილები:

• ტიმოლოლი 0.25% წვეთები — საწყისი დოზა: 1 წვეთი დაავადებულ თვალში, დღეში 2-ჯერ
• ტიმოლოლი 0.5% წვეთები — 1 წვეთი, დღეში 2-ჯერ (როცა 0.25% არ არის საკმარისი)
• გახანგრძლივებული მოქმედების გელი (0.1% ან 0.5%) — 1 წვეთი, დღეში 1-ჯერ (დილით)

თვალის წვეთების ჩაწვეთებისას რეკომენდებულია ნაზოლაქრიმალური არხის დაჭერა (punctal occlusion) 1–2 წუთის განმავლობაში სისტემური აბსორბციის შესამცირებლად (BNF 87).

ბავშვები (ოფთალმოლოგია):

• 0.25% ხსნარი, 1 წვეთი დღეში 2-ჯერ — სპეციალისტის მეთვალყურეობით
• ნეონატებში და ჩვილებში უპირატესობა ენიჭება 0.1% გელს (BNF for Children)

ინფანტილური ჰემანგიომა:

• ტიმოლოლი 0.5% გელი — ტოპიკურად, თხელი ფენით, დღეში 2-ჯერ, 3–6 თვის განმავლობაში

სისტემური დოზირება

ჰიპერტენზია:

• საწყისი დოზა: 10 მგ პერორალურად, დღეში 2-ჯერ
• შემანარჩუნებელი: 20–60 მგ/დღეში, გაყოფილი 2 მიღებად
• მაქსიმალური: 60 მგ/დღეში

შაკიკის პროფილაქტიკა:

• 10–20 მგ/დღეში, გაყოფილი 1–2 მიღებად

მიოკარდიუმის ინფარქტის შემდგომი:

• 10 მგ, დღეში 2-ჯერ, ინფარქტიდან 1–4 კვირის შემდეგ

სპეციალური პოპულაციები

• თირკმლის უკმარისობა: ოფთალმოლოგიური ფორმებისთვის დოზის კორექცია, როგორც წესი, საჭირო არ არის. სისტემური ფორმებისთვის — ფრთხილად, მონიტორინგით
• ღვიძლის უკმარისობა: ჰეპატური მეტაბოლიზმის გამო მძიმე ღვიძლის უკმარისობისას დოზის შემცირება შეიძლება საჭირო გახდეს
• ხანდაზმულები: საწყისი დოზა იგივეა, მაგრამ ბრადიკარდიის მონიტორინგი სავალდებულოა (EMA SmPC)

---

ფარმაკოკინეტიკა

აბსორბცია

პერორალურად მიღებისას ტიმოლოლი კარგად შეიწოვება კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან, ბიოშეღწევადობა შეადგენს დაახლოებით 60%-ს (first-pass ეფექტის გამო). პლაზმაში მაქსიმალური კონცენტრაცია (Cmax) მიიღწევა მიღებიდან 1–2 საათში. ოფთალმოლოგიური გამოყენებისას ტიმოლოლი შეიწოვება რქოვანას გავლით და აღწევს კამერის ტენში; თვალის შიდა წნევის შემცირება იწყება 20 წუთში, მაქსიმალური ეფექტი — 1–2 საათში და გრძელდება 24 საათამდე (EMA SmPC).

განაწილება

მოცულობა განაწილების (Vd) — დაახლოებით 1.6 ლ/კგ. ცილებთან შეკავშირება — 10–60%. ტიმოლოლი გადის ჰემატოენცეფალურ ბარიერს, რაც ხსნის ცენტრალურ ნერვულ სისტემაზე გვერდითი ეფექტების (დეპრესია, ინსომნია) მექანიზმს (BNF 87).

მეტაბოლიზმი

ტიმოლოლი მეტაბოლიზდება ღვიძლში, ძირითადად CYP2D6 ფერმენტის მეშვეობით. მეტაბოლიტები ფარმაკოლოგიურად არააქტიურია ან მინიმალურად აქტიურია.

ექსკრეცია

ტიმოლოლი და მისი მეტაბოლიტები გამოიყოფა ძირითადად თირკმლებით (დაახლოებით 80%). უცვლელი სახით გამოიყოფა 15–20%. ნახევარგამოყოფის პერიოდი (t½) შეადგენს 3–5 საათს სისტემური მიღებისას, თუმცა ფარმაკოდინამიკური ეფექტი გრძელდება 12–24 საათი.

---

გვერდითი ეფექტები

ოფთალმოლოგიური ფორმები

ხშირი (>10%):

• თვალის გაღიზიანება, წვა, ჩხვლეტა ჩაწვეთებისას
• კონიუნქტივის ჰიპერემია
• მხედველობის დროებითი დაბინდვა

ნაკლებად ხშირი (1–10%):

• თვალის სიმშრალე (dry eye syndrome)
• კერატიტი, კორნეალური ჰიპოესთეზია
• ქუთუთოების დერმატიტი
• სისტემური ბეტა-ბლოკადით გამოწვეული ეფექტები (ბრადიკარდია, ჰიპოტენზია)

იშვიათი, მაგრამ სერიოზული (<1%):

• ბრონქოსპაზმი — განსაკუთრებით საშიშია ასთმის ან ფქოდ-ის მქონე პაციენტებში
• გულის უკმარისობის გამწვავება
• AV-ბლოკადა

სისტემური ფორმები

ხშირი (>10%):

• ბრადიკარდია
• ჰიპოტენზია
• დაღლილობა, ასთენია
• სუნთქვის გაძნელება

ნაკლებად ხშირი (1–10%):

• თავბრუსხვევა
• გულისრევა
• კიდურების სიცივე (პერიფერიული ვაზოკონსტრიქცია)
• ინსომნია, კოშმარები
• დეპრესია
• ლიბიდოს დაქვეითება, ერექტილური დისფუნქცია

იშვიათი (<1%):

• ალოპეცია
• ფსორიაზისის გამწვავება
• ჰიპოგლიკემიის სიმპტომების მასკირება დიაბეტის მქონე პაციენტებში
• რეინოს ფენომენი
• ანაფილაქსიური რეაქცია (უიშვიათესი)

მნიშვნელოვანია, რომ თვალის წვეთების სისტემური აბსორბცია საკმარისია კარდიოვასკულარული და რესპირატორული გვერდითი ეფექტების გამოსაწვევად, განსაკუთრებით ხანდაზმულ პაციენტებში (BNF 87).

---

უკუჩვენებები და სიფრთხილე

აბსოლუტური უკუჩვენებები

• [ბრონქული ასთმა](/conditions/asthma) ან აქტიური ბრონქოსპაზმი
• მძიმე ქრონიკული ობსტრუქციული ფილტვის დაავადება (ფქოდ)
• სინუსური ბრადიკარდია (<50 დარტყმა/წუთში)
• II ან III ხარისხის ატრიოვენტრიკულური ბლოკადა (პეისმეიკერის გარეშე)
• დეკომპენსირებული გულის უკმარისობა
• კარდიოგენული შოკი
• მძიმე პერიფერიული სისხლძარღვოვანი დაავადება
• ფეოქრომოციტომა (ბეტა-ბლოკადის გარეშე ალფა-ბლოკადისა)
• მეტაბოლური აციდოზი

ფრთხილად გამოყენება

• კონტროლირებული თირკმლის უკმარისობა — დოზის მონიტორინგი
• I ტიპის შაქრიანი დიაბეტი — ჰიპოგლიკემიის ნიშნების (ტაქიკარდია, ტრემორი) მასკირების რისკი
• მიასთენია გრავისი
• პრინცმეტალის სტენოკარდია
• ხანდაზმული პაციენტები — ბრადიკარდიისა და ვერტიგოს მომატებული რისკი (EMA SmPC)

---

ურთიერთქმედებები

მაღალი კლინიკური მნიშვნელობის

1. კალციუმის არხების ბლოკატორები (ვერაპამილი, დილტიაზემი) — ბრადიკარდიის, AV-ბლოკადის და ჰიპოტენზიის მომატებული რისკი. კომბინაცია უნდა აიცილოთ ან გამოიყენოთ მკაცრი მონიტორინგით (BNF 87).

1. ამიოდარონი — ადიტიური ბრადიკარდიული ეფექტი; შეიძლება გამოიწვიოს სიცოცხლისთვის საშიში ბრადიკარდია.

1. დიგოქსინი — AV-გატარების შენელების გაძლიერება; გულისცემის მონიტორინგი აუცილებელია.

1. კლონიდინი — ტიმოლოლთან ერთდროული გამოყენებისა და კლონიდინის მოულოდნელი შეწყვეტისას — ჰიპერტენზიული კრიზის რისკი (rebound hypertension).

1. ინსულინი და პერორალური ჰიპოგლიკემიური საშუალებები — ჰიპოგლიკემიის სიმპტომების მასკირება.

საშუალო მნიშვნელობის

1. CYP2D6 ინჰიბიტორები (ფლუოქსეტინი, პაროქსეტინი, ქინიდინი) — ტიმოლოლის პლაზმური კონცენტრაციის მომატება; ბრადიკარდიის მონიტორინგი.

1. NSAIDs (არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებები) — ანტიჰიპერტენზიული ეფექტის შემცირება.

1. სხვა ოფთალმოლოგიური ბეტა-ბლოკატორები — ადიტიური სისტემური ბეტა-ბლოკადის რისკი ორი ტოპიკური ბეტა-ბლოკატორის ერთდროული გამოყენებისას.

1. MAO ინჰიბიტორები — თეორიულად ჰიპერტენზიული ეპიზოდის რისკი (EMA SmPC).

1. საინჰალაციო ანესთეტიკები — მიოკარდიუმის დეპრესიის გაძლიერება ოპერაციის დროს.

---

ორსულობა და ლაქტაცია

ორსულობა

ტიმოლოლი მიეკუთვნება FDA-ს C კატეგორიას ორსულობის პირველ და მეორე ტრიმესტრში, და D კატეგორიას — მესამე ტრიმესტრში. ბეტა-ბლოკატორები მესამე ტრიმესტრში შეიძლება გამოიწვიონ ნეონატალური ბრადიკარდია, ჰიპოგლიკემია და რესპირატორული დისტრესი. ოფთალმოლოგიური ფორმებით მკურნალობისას სისტემური ექსპოზიცია დაბალია, მაგრამ ნულოვანი არ არის — რისკ-სარგებლის შეფასება აუცილებელია (EMA SmPC).

ლაქტაცია

ტიმოლოლი გამოიყოფა დედის რძეში. სისტემურად მიღებისას ძუძუთი კვება, როგორც წესი, რეკომენდებული არ არის. ოფთალმოლოგიური ფორმებისას, ნაზოლაქრიმალური ოკლუზიის პირობებში, სისტემური კონცენტრაცია მინიმალურია, თუმცა ჩვილის მონიტორინგი (გულისცემის სიხშირე, კვების ხარისხი) სასურველია (BNF 87).

---

ბრენდები საქართველოში

საქართველოს ფარმაცევტულ ბაზარზე ტიმოლოლი ხელმისაწვდომია როგორც მონოპრეპარატის, ისე კომბინირებული პრეპარატების სახით:

• [აზარგა](/medications/azarga) (Azarga®, Novartis) — ბრინზოლამიდი 10 მგ/მლ + ტიმოლოლი 5 მგ/მლ, თვალის წვეთები, სუსპენზია. გამოიყენება ღია კუთხის გლაუკომისა და ოკულარული ჰიპერტენზიის დროს, როცა მონოთერაპია არასაკმარისია.

ასევე სხვადასხვა პერიოდში ხელმისაწვდომია ტიმოლოლის მონოპრეპარატები (Timoptic®, Oftan Timolol®, Arutimol®) სხვადასხვა დისტრიბუტორისგან. კონკრეტული ბრენდების ხელმისაწვდომობა შეიძლება განსხვავდებოდეს — აფთიაქში კონსულტაციისას რეკომენდებულია მიმდინარე მარაგის შემოწმება. კომბინირებული პრეპარატებიდან ხშირად გვხვდება ტიმოლოლ/დორზოლამიდის და ტიმოლოლ/ლატანოპროსტის ფიქსირებული კომბინაციებიც.

---

ხშირად დასმული კითხვები

რამდენ ხანში იწყებს ტიმოლოლის თვალის წვეთები მოქმედებას?

ტიმოლოლის თვალის წვეთების ეფექტი იწყება ჩაწვეთებიდან დაახლოებით 20–30 წუთში, მაქსიმალურ ეფექტს აღწევს 1–2 საათში და გრძელდება 12–24 საათი. გახანგრძლივებული მოქმედების გელის ფორმა (Timolol GFS) იძლევა 24-საათიან ეფექტს ერთჯერადი დოზით (EMA SmPC).

შეიძლება თუ არა ტიმოლოლის თვალის წვეთების გამოყენება კონტაქტური ლინზებით?

რბილი კონტაქტური ლინზების მოხსნა აუცილებელია ჩაწვეთებამდე. ტიმოლოლის ხსნარი შეიძლება შეიწოვოს ლინზის მიერ. ლინზები შეგიძლიათ დაიბრუნოთ 15 წუთის შემდეგ. გელის ფორმა (Azarga®) შეიცავს ბენზალკონიუმის ქლორიდს, რომელიც ხელს უშლის ლინზების გამოყენებას (BNF 87).

რატომ უნდა დავიჭიროთ თვალის კუთხე ჩაწვეთების შემდეგ?

ნაზოლაქრიმალური არხის დაჭერა (პუნქტალური ოკლუზია) 1–2 წუთის განმავლობაში ამცირებს პრეპარატის სისტემურ აბსორბციას ცხვირის ლორწოვანის გავლით. ეს ამცირებს ბრადიკარდიის, ბრონქოსპაზმისა და სხვა სისტემური გვერდითი ეფექტების რისკს, რაც განსაკუთრებით მნიშვნელოვანია ხანდაზმულ პაციენტებში.

შეიძლება თუ არა ტიმოლოლის უეცარი შეწყვეტა?

არა. ტიმოლოლის (განსაკუთრებით სისტემური ფორმის) უეცარი შეწყვეტა შეიძლება გამოიწვიოს rebound ტაქიკარდია, ჰიპერტენზიული კრიზი ან სტენოკარდიის გამწვავება. დოზის შემცირება თანდათანობით უნდა მოხდეს, 1–2 კვირის განმავლობაში. ოფთალმოლოგიური ფორმის შეწყვეტისას ამ რისკი ნაკლებია, მაგრამ IOP-ის მონიტორინგი აუცილებელია (BNF 87).

რა განსხვავებაა ტიმოლოლსა და პროსტაგლანდინის ანალოგებს შორის გლაუკომის მკურნალობაში?

პროსტაგლანდინის ანალოგები (ლატანოპროსტი, ტრავოპროსტი) ზოგადად უფრო ეფექტურია IOP-ის შემცირებაში (25–35% vs 20–25%), მოქმედებენ კამერის ტენის გადინების გზით და ინიშნება დღეში ერთხელ. ტიმოლოლი ამცირებს კამერის ტენის წარმოქმნას, ინიშნება დღეში 2-ჯერ და აქვს სისტემური ბეტა-ბლოკადის რისკი. ხშირად ეს ორი კლასი კომბინირებულად გამოიყენება მაქსიმალური ეფექტისთვის (NICE NG81).

უსაფრთხოა თუ არა ტიმოლოლი ასთმის მქონე პაციენტებში?

არა. ტიმოლოლი, თუნდაც თვალის წვეთების სახით, აბსოლუტურად უკუნაჩვენებია ბრონქული ასთმის მქონე პაციენტებში. β₂-რეცეპტორების ბლოკადამ შეიძლება გამოიწვიოს მძიმე, პოტენციურად ლეტალური ბრონქოსპაზმი. ამ პაციენტებისთვის ალტერნატივას წარმოადგენს ბრინზოლამიდი, დორზოლამიდი ან პროსტაგლანდინის ანალოგები (BNF 87).