Tetracycline · INN
Tetracycline (Tetracycline) ხელმისაწვდომია საქართველოში 3 ბრენდის სახით. ქვემოთ მოცემული პროდუქტების ანოტაციები გადამოწმებულია ავტორიტეტული საერთაშორისო წყაროებიდან (BNF, EMA SmPC, NICE, DrugBank, WHO ATC) და ლოკალიზებულია ქართული ფარმაცევტული ბაზრისთვის.
ტეტრაციკლინი (Tetracycline) არის ფართო სპექტრის ბაქტერიოსტატიკური ანტიბიოტიკი, რომელიც მიეკუთვნება ტეტრაციკლინების ჯგუფს. პრეპარატი მოქმედებს ბაქტერიული ცილის სინთეზის ინჰიბირების გზით, რიბოსომის 30S სუბერთეულზე შეკავშირებით. გამოიყენება გრამდადებითი და გრამუარყოფითი ბაქტერიებით, ქლამიდიებით, მიკოპლაზმებით, რიკეტსიებითა და სხვა მიკროორგანიზმებით გამოწვეული ინფექციების სამკურნალოდ — მათ შორის აკნეს, ბრონქიტის, პნევმონიის, შარდ-სასქესო ინფექციებისა და Helicobacter pylori-ის ერადიკაციისთვის. ტეტრაციკლინი მიიღება პერორალურად, ჩვეულებრივ 250–500 მგ დოზით დღეში 4-ჯერ. პრეპარატი უკუნაჩვენებია 8 წლამდე ასაკის ბავშვებში (კბილების შეფერილობის რისკის გამო), ორსულობისა და ლაქტაციის პერიოდში. ძირითადი გვერდითი ეფექტებია გასტროინტესტინალური დარღვევები, ფოტოსენსიტიზაცია და კანდიდოზი (BNF 87).
ტეტრაციკლინი არის პირველი თაობის ტეტრაციკლინების ჯგუფის ანტიბიოტიკი, რომელიც აღმოაჩინეს 1948 წელს ბენჯამინ დაგარის მიერ Streptomyces aureofaciens-დან. იგი ჩართულია ჯანდაცვის მსოფლიო ორგანიზაციის აუცილებელ სამკურნალო საშუალებათა ნუსხაში (WHO Model List), რაც მის მნიშვნელობას ხაზს უსვამს გლობალური ჯანდაცვის სისტემაში.
ტეტრაციკლინების კლასი მოიცავს როგორც ბუნებრივ (ტეტრაციკლინი, ქლორტეტრაციკლინი, ოქსიტეტრაციკლინი), ისე ნახევრადსინთეზურ (დოქსიციკლინი, მინოციკლინი) და სრულად სინთეზურ (ტიგეციკლინი) წარმომადგენლებს. ტეტრაციკლინი, როგორც კლასის პროტოტიპური წამალი, ფლობს ფართო ანტიმიკრობულ სპექტრს, რომელიც მოიცავს გრამდადებით და გრამუარყოფით აერობულ და ანაერობულ ბაქტერიებს, ატიპიურ პათოგენებს — ქლამიდიებს, მიკოპლაზმებს, რიკეტსიებს, ასევე ზოგიერთ პროტოზოას (Plasmodium) (BNF 87).
ქიმიურად ტეტრაციკლინი წარმოადგენს ნაფტაცენის (ოთხბირთვიანი სტრუქტურის) წარმოებულს, რაც განაპირობებს მის სახელწოდებას (ტეტრა — ოთხი, ციკლინი — რგოლი). მისი მოლეკულური ფორმულაა C₂₂H₂₄N₂O₈, მოლეკულური მასა — 444.44 გ/მოლ. პრეპარატი ყვითელი ფერის კრისტალური ფხვნილია, ზომიერად ხსნადი წყალში და შეუთავსებელია ორვალენტიანი და სამვალენტიანი კათიონების შემცველ ხსნარებთან.
მიუხედავად იმისა, რომ ტეტრაციკლინს ნაწილობრივ ჩაანაცვლეს ახალი თაობის ანტიბიოტიკებმა, იგი კვლავ აქტუალური რჩება კონკრეტულ კლინიკურ სიტუაციებში, განსაკუთრებით აკნეს, H. pylori-ის ერადიკაციისა და ტროპიკული ინფექციების მკურნალობისთვის (NICE NG136).
ტეტრაციკლინი ახორციელებს ბაქტერიოსტატიკურ მოქმედებას ბაქტერიული ცილის სინთეზის შეჩერების გზით. პრეპარატის მოქმედების მექანიზმი მოიცავს რამდენიმე ეტაპს:
შეღწევა ბაქტერიულ უჯრედში: ტეტრაციკლინი გადაკვეთს გარე მემბრანას გრამუარყოფით ბაქტერიებში პორინული არხების (OmpF და OmpC) გავლით პასიური დიფუზიის მეშვეობით. შიდა მემბრანის გავლა ხდება ენერგიადამოკიდებული აქტიური ტრანსპორტის მეშვეობით, რაც მოითხოვს პროტონმამოძრავებელ ძალას (BNF 87).
რიბოსომასთან შეკავშირება: უჯრედში მოხვედრის შემდეგ ტეტრაციკლინი რევერსიბულად უკავშირდება ბაქტერიული რიბოსომის 30S სუბერთეულს, კონკრეტულად — A-უბანს (ამინოაცილის უბანი). ეს შეკავშირება ხდება 16S რიბოსომული რნმ-ის ნუკლეოტიდებთან ურთიერთქმედებით, h34 და h31 რეგიონებში.
ამინოაცილ-ტრნმ-ის ბლოკირება: ტეტრაციკლინი აბრკოლებს ამინოაცილ-ტრნმ-ის (aa-tRNA) მიმატებას რიბოსომის A-უბანზე. შედეგად, ახალი ამინომჟავები ვერ ემატება მზარდ პოლიპეპტიდურ ჯაჭვს, რაც წყვეტს ცილის ტრანსლაციის პროცესს. ეს მექანიზმი ბაქტერიოსტატიკურია — იგი აჩერებს ბაქტერიების ზრდას და გამრავლებას, მაგრამ უშუალოდ არ კლავს მათ.
სელექციურობის საფუძველი: ტეტრაციკლინის სელექციურობა ბაქტერიული უჯრედებისადმი განპირობებულია იმით, რომ პროკარიოტული 70S რიბოსომა (30S + 50S) სტრუქტურულად განსხვავდება ეუკარიოტული 80S რიბოსომისგან (40S + 60S). გარდა ამისა, ძუძუმწოვართა უჯრედებში არ არსებობს ტეტრაციკლინის აქტიური ტრანსპორტის სისტემა, რაც ამცირებს პრეპარატის ინტრაცელულარულ კონცენტრაციას ადამიანის უჯრედებში.
რეზისტენტობის მექანიზმები: ტეტრაციკლინისადმი რეზისტენტობა შეიძლება განვითარდეს რამდენიმე მექანიზმით: (1) ეფლუქსური ტუმბოების (Tet-ცილები, მაგ., TetA, TetK) მეშვეობით, რომლებიც აქტიურად გამოაქვთ ტეტრაციკლინს უჯრედიდან; (2) რიბოსომული დაცვის ცილების (TetM, TetO) მეშვეობით, რომლებიც ცვლიან რიბოსომის კონფორმაციას; (3) ფერმენტული ინაქტივაციით (EMA SmPC).
ტეტრაციკლინი გამოიყენება მრავალფეროვანი ინფექციური დაავადებების სამკურნალოდ. ძირითადი ჩვენებები მოიცავს:
სასუნთქი სისტემის ინფექციები: ატიპიური პნევმონია (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae), ქრონიკული ბრონქიტის გამწვავება, ფსიტაკოზი (ფრინველის ქლამიდიოზი). თუმცა სასუნთქი გზების ჩვეულებრივი ინფექციებისთვის ტეტრაციკლინი პირველი არჩევანის პრეპარატი აღარ არის რეზისტენტობის მაღალი დონის გამო (NICE NG136).
კანის დაავადებები: მსუბუქიდან საშუალომძიმე აკნეს მკურნალობა — ეს არის ტეტრაციკლინის ერთ-ერთი ყველაზე გავრცელებული ჩვენება. ასევე გამოიყენება როზაცეას სამკურნალოდ. აკნეს შემთხვევაში ტეტრაციკლინი ანტიბაქტერიული და ანთების საწინააღმდეგო თვისებების კომბინაციით მოქმედებს Cutibacterium acnes-ზე (BNF 87).
სქესობრივი გზით გადამდები ინფექციები: ქლამიდიოზი (Chlamydia trachomatis), სიფილისი (პენიცილინის ალერგიის შემთხვევაში), ლიმფოგრანულომა ვენერეუმი, გრანულომა ინგვინალე.
**Helicobacter pylori-ის ერადიკაცია:** ტეტრაციკლინი გამოიყენება კვადროთერაპიის სქემაში ბისმუთის პრეპარატთან, მეტრონიდაზოლთან და პროტონული ტუმბოს ინჰიბიტორთან ერთად პეპტიური წყლულის მკურნალობისთვის, განსაკუთრებით პირველი ხაზის თერაპიის წარუმატებლობის შემდეგ (NICE NG136).
ზოონოზური და ტროპიკული ინფექციები: ბრუცელოზი (სტრეპტომიცინთან კომბინაციაში), Q-ცხელება (Coxiella burnetii), რიკეტსიოზები (კლტის ტიფი, ეპიდემიური ტიფი), ტულარემია, ჭირი, ქოლერა, ლაიმის დაავადება (BNF 87).
თვალის ინფექციები: ტრაქომა (Chlamydia trachomatis) — ტეტრაციკლინის თვალის მალამოს სახით.
სხვა ჩვენებები: პერიოდონტიტი, აქტინომიკოზი, ბაბეზიოზი, ლეპტოსპიროზი. ასევე გამოიყენება პლევროდეზისთვის ავთვისებიანი პლევრალური გამონაჟონის დროს (WHO Model List).
ზოგადი ინფექციები: 250–500 მგ პერორალურად ყოველ 6 საათში (დღეში 4-ჯერ). მკურნალობის ხანგრძლივობა დამოკიდებულია ინფექციის ტიპსა და სიმძიმეზე — ჩვეულებრივ 7–14 დღე (BNF 87).
აკნე: 500 მგ დღეში 2-ჯერ, ჩვეულებრივ 3–6 თვის განმავლობაში. გაუმჯობესების შემთხვევაში დოზა შეიძლება შემცირდეს 250 მგ-მდე დღეში 2-ჯერ. მაქსიმალური კურსის ხანგრძლივობა — 6 თვე (NICE NG136).
**H. pylori-ის ერადიკაცია:** 500 მგ დღეში 4-ჯერ, 10–14 დღის განმავლობაში, კვადროთერაპიის სქემის ფარგლებში (ბისმუთის სუბციტრატი + მეტრონიდაზოლი + პროტონული ტუმბოს ინჰიბიტორი).
ბრუცელოზი: 500 მგ დღეში 4-ჯერ, 6 კვირის განმავლობაში, სტრეპტომიცინთან კომბინაციაში.
სიფილისი (პენიცილინის ალერგიის დროს): 500 მგ დღეში 4-ჯერ, ადრეულ სტადიაზე — 14 დღე, გვიან სტადიაზე — 28 დღე.
ტეტრაციკლინი უკუნაჩვენებია 8 წლამდე ასაკის ბავშვებში კბილების შეუქცევადი შეფერილობის (ყვითელ-ყავისფერი) და ძვლოვანი ზრდის დათრგუნვის რისკის გამო. 8 წელზე უფროსი ასაკის ბავშვებისთვის: 25–50 მგ/კგ/დღეში, გაყოფილი 4 მიღებად. მაქსიმალური დოზა — 2 გ/დღეში (BNF 87).
ტეტრაციკლინი ექსკრეტირდება თირკმელების მეშვეობით, ამიტომ თირკმლის უკმარისობის დროს საჭიროა დოზის კორექცია ან პრეპარატის შეცვლა. GFR < 50 მლ/წთ — სასურველია დოქსიციკლინით ჩანაცვლება, რომელიც ძირითადად ღვიძლით გამოიყოფა. თირკმლის მძიმე უკმარისობის დროს ტეტრაციკლინი უკუნაჩვენებია, რადგან მისი აკუმულაცია ზრდის ჰეპატოტოქსიურობისა და აზოტემიის რისკს (EMA SmPC).
ღვიძლის მძიმე დაავადების დროს გამოიყენეთ სიფრთხილით. ჰეპატოტოქსიურობის რისკი იზრდება მაღალი დოზების ინტრავენური მიღებისას.
მიღების წესი: უზმოზე, ჭამამდე 1 საათით ან ჭამის შემდეგ 2 საათით, სრული ჭიქა წყლით. რძისა და რძის პროდუქტების, ანტაციდების, რკინის პრეპარატების თანადროული მიღება აბრკოლებს შეწოვას (BNF 87).
შეწოვა: ტეტრაციკლინი შეიწოვება კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის ზედა ნაწილში. ბიოშეღწევადობა პერორალური მიღებისას შეადგენს 60–80%-ს. საკვები, განსაკუთრებით რძის პროდუქტები და ორვალენტიანი კათიონები (Ca²⁺, Mg²⁺, Fe²⁺, Al³⁺), მნიშვნელოვნად ამცირებს შეწოვას ქელატური კომპლექსების წარმოქმნის გზით — ბიოშეღწევადობა შეიძლება 50%-ით შემცირდეს (EMA SmPC).
განაწილება: განაწილების მოცულობა შეადგენს დაახლოებით 1.3–1.6 ლ/კგ. ცილებთან შეკავშირება — 20–67%. ტეტრაციკლინი კარგად ანაწილდება ქსოვილებსა და სხეულის სითხეებში — ღვიძლში, თირკმელებში, ფილტვებში, ელენთაში, ძვლებსა და კბილებში. ტვინ-ზურგტვინის ბარიერს სუსტად გადალახავს, მაგრამ მენინგიტის დროს ცერებროსპინალური სითხის კონცენტრაცია იზრდება. გადაკვეთს პლაცენტარულ ბარიერს (BNF 87).
მეტაბოლიზმი: ტეტრაციკლინი პრაქტიკულად არ მეტაბოლიზდება ღვიძლში. გამოიყოფა უცვლელი სახით.
ექსკრეცია: ძირითადად გამოიყოფა თირკმელებით გლომერულური ფილტრაციის გზით — დოზის 40–60% უცვლელი სახით. ნაწილი გამოიყოფა ნაღველით (ენტეროჰეპატიკური რეცირკულაციით) და განავლით. ნახევარგამოყოფის პერიოდი (T½) შეადგენს 6–12 საათს ნორმალური თირკმლის ფუნქციის პირობებში. პიკური კონცენტრაცია პლაზმაში (Tmax) მიიღწევა 2–4 საათში პერორალური მიღებისას (EMA SmPC).
ტეტრაციკლინს აქვს მრავალი კლინიკურად მნიშვნელოვანი წამლისმიერი ურთიერთქმედება:
შეწოვის დონეზე (ქელატური კომპლექსების წარმოქმნა):
ანტიკოაგულანტები:
ჰორმონალური კონტრაცეპტივები:
რეტინოიდები (იზოტრეტინოინი, აციტრეტინი):
მეტოქსიფლურანი: ტეტრაციკლინთან კომბინაცია ზრდის ნეფროტოქსიურობის რისკს.
პენიცილინები და სხვა ბაქტერიციდული ანტიბიოტიკები: ტეტრაციკლინის ბაქტერიოსტატიკური მოქმედება შეიძლება ანტაგონისტური იყოს ბაქტერიციდული ანტიბიოტიკებისადმი, რადგან ბაქტერიის აქტიური ზრდა აუცილებელია ბაქტერიციდული ეფექტისთვის (BNF 87).
დიგოქსინი: ტეტრაციკლინმა შეიძლება გაზარდოს დიგოქსინის ბიოშეღწევადობა ნაწლავის ფლორის (რომელიც ჩვეულებრივ ინაქტივირებს დიგოქსინს) დათრგუნვით.
ტეტრაციკლინი უკუნაჩვენებია ორსულობის პერიოდში, განსაკუთრებით მეორე და მესამე ტრიმესტრში. FDA კატეგორია — D (ადამიანის ნაყოფზე რისკის მტკიცებულება არსებობს).
ნაყოფზე ზემოქმედების ძირითადი რისკები:
EMA-ს რეკომენდაციით, ორსულობის დაგეგმვისას ტეტრაციკლინები უნდა შეიცვალოს ალტერნატიული ანტიბიოტიკებით (EMA SmPC).
ტეტრაციკლინი გადაიწევა დედის რძეში. მიუხედავად იმისა, რომ რძეში კონცენტრაცია დაბალია, კალციუმთან ქელატური კომპლექსების წარმოქმნის გამო აბსორბცია ჩვილის ნაწლავში მინიმალურია. მიუხედავად ამისა, ძუძუთი კვების პერიოდში ტეტრაციკლინის მიღება არ არის რეკომენდებული ჩვილის ნაწლავის ფლორის დარღვევისა და კბილების შეფერილობის თეორიული რისკის გამო. სასურველია ალტერნატიული ანტიბიოტიკის გამოყენება (BNF 87).
საქართველოს ფარმაცევტულ ბაზარზე ტეტრაციკლინი ხელმისაწვდომია სხვადასხვა ფორმით:
ტეტრაციკლინის შემცველი კომბინირებული პრეპარატები, მათ შორის H. pylori-ის ერადიკაციის ნაკრებები, ასევე შეიძლება ხელმისაწვდომი იყოს. ბაზარზე არსებული კონკრეტული ბრენდების შესახებ დეტალური ინფორმაცია იხილეთ /medications/tetracycline გვერდზე. გაითვალისწინეთ, რომ ტეტრაციკლინების ჯგუფის სხვა წარმომადგენლები — დოქსიციკლინი და მინოციკლინი — უფრო ფართოდ გამოიყენება თანამედროვე პრაქტიკაში და ხელმისაწვდომია მრავალი ბრენდის სახით (BNF 87).
რძისა და რძის პროდუქტების შემადგენლობაში შემავალი კალციუმი ქმნის ტეტრაციკლინთან არახსნად ქელატურ კომპლექსებს კუჭ-ნაწლავის ტრაქტში. ეს მნიშვნელოვნად (50%-ით ან მეტით) ამცირებს პრეპარატის შეწოვას და, შესაბამისად, მის ეფექტურობას. ტეტრაციკლინი უნდა მიიღოთ რძის პროდუქტების მიღებამდე 1 საათით ადრე ან 2 საათის შემდეგ. იგივე ეხება კალციუმის, რკინის, მაგნიუმისა და ალუმინის შემცველ პრეპარატებს (BNF 87).
აკნეს მკურნალობისას ტეტრაციკლინი ჩვეულებრივ ინიშნება 3–6 თვის კურსით. ეფექტი ჩვეულებრივ შესამჩნევი ხდება 6–8 კვირის შემდეგ. მაქსიმალური რეკომენდებული კურსის ხანგრძლივობა — 6 თვე. უფრო ხანგრძლივი გამოყენება ზრდის ანტიბიოტიკორეზისტენტობისა და გვერდითი ეფექტების რისკს. ტეტრაციკლინი ყოველთვის უნდა გამოიყენოს ტოპიკურ პრეპარატებთან (ბენზოილის პეროქსიდი, რეტინოიდები) კომბინაციაში (NICE NG136).
ტეტრაციკლინი უკუნაჩვენებია 8 წლამდე ასაკის ბავშვებში. ამ ასაკში ტეტრაციკლინი ჩაშენდება ძვლებსა და კბილების ემალში, იწვევს კბილების შეუქცევად ყვითელ-ყავისფერ შეფერილობას და შეიძლება შეაფერხოს ძვლოვანი ზრდა. 8 წელზე მეტი ასაკის ბავშვებში პრეპარატის გამოყენება დასაშვებია, თუმცა დოზა ინდივიდუალურად უნდა შეირჩეს წონის მიხედვით (25–50 მგ/კგ/დღეში) (BNF 87).
ორივე ტეტრაციკლინების ჯგუფს მიეკუთვნება, მაგრამ არსებითად განსხვავდებიან: (1) დოზირების სიხშირე — ტეტრაციკლინი მიიღება დღეში 4-ჯერ, დოქსიციკლინი — 1–2-ჯერ; (2) საკვებთან ურთიერთქმედება — დოქსიციკლინის შეწოვაზე საკვები ნაკლებ გავლენას ახდენს; (3) ელიმინაცია — დოქსიციკლინი ძირითადად ღვიძლით გამოიყოფა, ამიტომ უფრო უსაფრთხოა თირკმლის უკმარისობის დროს; (4) ნახევარგამოყოფის პერიოდი — დოქსიციკლინის T½ = 18–22 საათი (vs 6–12 საათი). ამ უპირატესობების გამო დოქსიციკლინი უფრო ხშირად გამოიყენება თანამედროვე პრაქტიკაში (BNF 87).
ვადაგასული ტეტრაციკლინის მიღება განსაკუთრებით საშიშია — განსხვავებით მრავალი სხვა წამლისგან, რომლებიც უბრალოდ კარგავენ ეფექტურობას. ტეტრაციკლინის დეგრადაციის პროდუქტები (ეპიანჰიდროტეტრაციკლინი) ტოქსიურია და შეიძლება გამოიწვიოს ფანკონის სინდრომი — თირკმლის მილაკების მძიმე დაზიანება, რომელიც ვლინდება გლუკოზურიით, ამინოაციდურიით, ფოსფატურიით და მეტაბოლური აციდოზით. ამიტომ ვადაგასული ტეტრაციკლინის მიღება კატეგორიულად აკრძალულია (EMA SmPC).
ორივე ფართო სპექტრის ანტიბიოტიკია, მაგრამ სხვადასხვა კლასს მიეკუთვნება. ტეტრაციკლინი უპირატესია ატიპიური ინფექციების (ქლამიდია, რიკეტსია), აკნეს და H. pylori-ის ერადიკაციის დროს. ერითრომიცინი (მაკროლიდი) უპირატესია პენიცილინის ალერგიის მქონე პაციენტებში სასუნთქი გზების ინფექციებისთვის და ორსულობის დროს (ტეტრაციკლინისგან განსხვავებით, ერითრომიცინი შედარებით უსაფრთხოა ორსულობის პერიოდში). არჩევანი უნდა ეფუძნებოდეს ინფექციის ტიპს, მგრძნობელობის ტესტსა და პაციენტის ინდივიდუალურ მახასიათებლებს (BNF 87).