Terbinafine · INN
ტერბინაფინი (Terbinafine) ხელმისაწვდომია საქართველოში 3 ბრენდის სახით. ქვემოთ მოცემული პროდუქტების ანოტაციები გადამოწმებულია ავტორიტეტული საერთაშორისო წყაროებიდან (BNF, EMA SmPC, NICE, DrugBank, WHO ATC) და ლოკალიზებულია ქართული ფარმაცევტული ბაზრისთვის.
ტერბინაფინი არის ალილამინის ჯგუფის სინთეზური ანტიმიკოზური (სოკოს საწინააღმდეგო) პრეპარატი, რომელიც გამოიყენება დერმატოფიტული ინფექციების სამკურნალოდ. პრეპარატი მოქმედებს სოკოს უჯრედის მემბრანაში ერგოსტეროლის სინთეზის დაბლოკვით, სკვალენ-ეპოქსიდაზას ფერმენტის ინჰიბირების გზით. ტერბინაფინი ხელმისაწვდომია როგორც პერორალური (ტაბლეტების), ისე ადგილობრივი (კრემი, გელი, სპრეი) ფორმებით. იგი ეფექტურია ფრჩხილის სოკოვანი დაზიანების (ონიქომიკოზი), კანის დერმატოფიტოზების, მათ შორის ტინეა პედისის, ტინეა კორპორისის და ტინეა კრურისის მკურნალობაში. პრეპარატი კარგად აიტანება ორგანიზმის მიერ, თუმცა სისტემური მიღებისას საჭიროა ღვიძლის ფუნქციის მონიტორინგი. ტერბინაფინი შეტანილია ჯანმრთელობის მსოფლიო ორგანიზაციის ძირითადი მედიკამენტების ნუსხაში (WHO Model List).
ტერბინაფინი (Terbinafine, INN) არის ალილამინის კლასის სინთეზური ანტიმიკოზური პრეპარატი, რომელიც 1991 წელს პირველად დამტკიცდა ევროპაში კომპანია Sandoz-ის (ამჟამად Novartis) მიერ სავაჭრო სახელწოდებით Lamisil. პრეპარატი წარმოადგენს ფართო სპექტრის სოკოს საწინააღმდეგო საშუალებას, რომელიც განსაკუთრებით აქტიურია დერმატოფიტების — Trichophyton, Microsporum და Epidermophyton — მიმართ (BNF 87).
ქიმიურად ტერბინაფინი არის (E)-N-(6,6-დიმეთილ-2-ჰეპტენ-4-ინილ)-N-მეთილ-1-ნაფთალინმეთანამინის ჰიდროქლორიდი. მოლეკულური ფორმულაა C₂₁H₂₅N·HCl, მოლეკულური მასა — 327.9 გ/მოლ. პრეპარატი ლიპოფილურია, რაც განაპირობებს მის კარგ შეღწევადობას კანსა და ფრჩხილებში.
ტერბინაფინი განსხვავდება აზოლური ანტიმიკოზური პრეპარატებისგან (იტრაკონაზოლი, ფლუკონაზოლი) მოქმედების მექანიზმით — იგი ინჰიბირებს ერგოსტეროლის ბიოსინთეზის უფრო ადრეულ ეტაპს. ეს თავისებურება უზრუნველყოფს ფუნგიციდულ (სოკოს მკვლელ) ეფექტს, განსხვავებით აზოლების ფუნგისტატიკური მოქმედებისგან (EMA SmPC).
ფარმაკოლოგიური თვალსაზრისით, ტერბინაფინი ორმაგი მოქმედებისაა: ერთი მხრივ, იგი ამცირებს ერგოსტეროლის რაოდენობას სოკოს უჯრედის მემბრანაში, რაც არღვევს მემბრანის მთლიანობას; მეორე მხრივ, იწვევს ტოქსიკური სკვალენის დაგროვებას უჯრედში, რაც ხელს უწყობს სოკოს უჯრედის სიკვდილს. ეს ორმაგი მექანიზმი განაპირობებს პრეპარატის მაღალ ეფექტურობას, განსაკუთრებით დერმატოფიტული ინფექციების მკურნალობაში.
ტერბინაფინის მოქმედების მექანიზმი დაფუძნებულია სკვალენ-ეპოქსიდაზას ფერმენტის სპეციფიკურ ინჰიბირებაზე — ეს არის ციტოქრომ P450-ის არამომწოდო ფერმენტი, რომელიც მონაწილეობს სოკოს უჯრედის მემბრანის ძირითადი კომპონენტის — ერგოსტეროლის — ბიოსინთეზში (EMA SmPC).
სოკოს უჯრედის მემბრანაში ერგოსტეროლი შეასრულებს იმავე ფუნქციას, რასაც ქოლესტეროლი ძუძუმწოვრების უჯრედებში — იგი უზრუნველყოფს მემბრანის სტრუქტურულ მთლიანობას, სითხიანობასა და გამტარიანობას. ბიოსინთეზის ჯაჭვი შემდეგნაირად გამოიყურება:
აცეტილ-CoA → სკვალენი → სკვალენ-2,3-ეპოქსიდი → ლანოსტეროლი → ერგოსტეროლი
ტერბინაფინი ბლოკავს გარდაქმნას სკვალენიდან სკვალენ-2,3-ეპოქსიდად, რითაც ერთდროულად ორ პათოლოგიურ პროცესს იწვევს:
ტერბინაფინი ფუნგიციდულია დერმატოფიტების მიმართ — იგი კლავს სოკოს უჯრედებს, და არა მხოლოდ ზრდას აჩერებს. ეს განასხვავებს მას აზოლური პრეპარატებისგან, რომლებიც ძირითადად ფუნგისტატიკურ ეფექტს ახდენენ. Candida სახეობების მიმართ ტერბინაფინი შეიძლება იყოს როგორც ფუნგიციდული, ისე ფუნგისტატიკური, სახეობის მიხედვით (BNF 87).
ტერბინაფინი მაღალი სელექტიურობით მოქმედებს სოკოს სკვალენ-ეპოქსიდაზაზე — ადამიანის ანალოგიურ ფერმენტზე (სკვალენ-მონოოქსიგენაზა) მისი ინჰიბიტორული ეფექტი დაახლოებით 10,000-ჯერ უფრო სუსტია. ეს განაპირობებს პრეპარატის კარგ ამტანობას და უსაფრთხოების მისაღებ პროფილს სისტემური გამოყენებისას.
მინიმალური ინჰიბიტორული კონცენტრაცია (MIC) დერმატოფიტების მიმართ ჩვეულებრივ 0.001–0.01 მგ/ლ-ს შეადგენს, რაც მნიშვნელოვნად დაბალია in vivo მიღწეული კონცენტრაციებთან შედარებით.
ტერბინაფინი გამოიყენება სხვადასხვა სოკოვანი ინფექციების სამკურნალოდ, როგორც სისტემურად (პერორალურად), ისე ადგილობრივად (ტოპიკურად).
1. ფრჩხილის სოკოვანი დაზიანება (ონიქომიკოზი) ტერბინაფინი პირველი რიგის პრეპარატია ონიქომიკოზის მკურნალობაში, რომელიც გამოწვეულია დერმატოფიტებით (Trichophyton rubrum, T. mentagrophytes). პრეპარატი ეფექტურია როგორც ხელის, ისე ფეხის ფრჩხილების სოკოვანი ინფექციების დროს (NICE CKS).
2. ტინეა კაპიტისი (თავის კანის დერმატოფიტოზი) ტერბინაფინი ეფექტურია Trichophyton სახეობებით გამოწვეული ტინეა კაპიტისის მკურნალობაში. Microsporum canis-ით გამოწვეული ინფექციების შემთხვევაში გრიზეოფულვინი შეიძლება იყოს უფრო ეფექტური (BNF 87).
3. კანის დერმატოფიტოზი გამოიყენება მძიმე ან გავრცელებული ტინეა კორპორისის, ტინეა კრურისის და ტინეა პედისის სისტემურ მკურნალობაში, როცა ტოპიკური თერაპია არასაკმარისია.
1. ტინეა პედისი (ფეხის სოკო) ტოპიკური ტერბინაფინი (კრემი 1%) ეფექტურია მსუბუქი და ზომიერი ტინეა პედისის მკურნალობაში.
2. ტინეა კორპორისი და ტინეა კრურისი ადგილობრივი გამოყენებისას ეფექტურია კანის ზედაპირული დერმატოფიტული ინფექციების მკურნალობაში.
3. პიტირიაზის ვერსიკოლორი (ჭრელი ლიქენი) ტერბინაფინის კრემი ან სპრეი გამოიყენება Malassezia furfur-ით გამოწვეული პიტირიაზის ვერსიკოლორის ადგილობრივ მკურნალობაში.
4. კანის კანდიდოზი ტოპიკური ტერბინაფინი აქტიურია Candida albicans-ის მიმართ და გამოიყენება ზედაპირული კანდიდოზის მკურნალობაში (EMA SmPC).
ტერბინაფინი არ არის ეფექტური სისტემური კანდიდოზის ან ინვაზიური ასპერგილოზის მკურნალობაში.
| ჩვენება | დოზა | მკურნალობის ხანგრძლივობა | |---------|-------|--------------------------| | ფეხის ფრჩხილის ონიქომიკოზი | 250 მგ დღეში ერთხელ | 3–6 თვე | | ხელის ფრჩხილის ონიქომიკოზი | 250 მგ დღეში ერთხელ | 6 კვირა – 3 თვე | | ტინეა პედისი | 250 მგ დღეში ერთხელ | 2–6 კვირა | | ტინეა კორპორისი/კრურისი | 250 მგ დღეში ერთხელ | 2–4 კვირა | | ტინეა კაპიტისი | 250 მგ დღეში ერთხელ | 4 კვირა |
(BNF 87)
დოზირება ხორციელდება სხეულის მასის მიხედვით:
მკურნალობის ხანგრძლივობა დამოკიდებულია ჩვენებასა და კლინიკურ პასუხზე (BNF for Children).
მძიმე თირკმლის უკმარისობისას (GFR < 50 მლ/წთ) რეკომენდებულია დოზის 50%-ით შემცირება, თუმცა ოფიციალური მონაცემები შეზღუდულია. პრეპარატი სიფრთხილით გამოიყენება (EMA SmPC).
ქრონიკული ან აქტიური ღვიძლის დაავადებისას ტერბინაფინის პერორალური მიღება უკუნაჩვენებია. მკურნალობის დაწყებამდე და მიმდინარეობისას რეკომენდებულია ღვიძლის ფუნქციური სინჯების კონტროლი (BNF 87).
პერორალური ტერბინაფინი კარგად შეიწოვება კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან (>70%). ბიოხელმისაწვდომობა შეადგენს დაახლოებით 40%-ს, რაც განპირობებულია „პირველი გავლის" ეფექტით ღვიძლში. საკვების მიღება არ მოქმედებს მნიშვნელოვნად აბსორბციაზე. პლაზმაში პიკური კონცენტრაცია (Cmax) მიიღწევა 2 საათში 250 მგ ერთჯერადი დოზის მიღების შემდეგ (EMA SmPC).
ტერბინაფინი მაღალი ლიპოფილურობის წყალობით ფართოდ ნაწილდება ქსოვილებში. განაწილების მოცულობა (Vd) აღემატება 2000 ლ-ს. პრეპარატი ინტენსიურად გროვდება კანში, ფრჩხილებში, თმის ფოლიკულებში და ცხიმოვან ქსოვილში. ფრჩხილის ფირფიტაში თერაპიული კონცენტრაცია ფიქსირდება მიღების დაწყებიდან 3–4 კვირაში და ნარჩუნდება მკურნალობის დასრულებიდან რამდენიმე თვის განმავლობაში. პლაზმის ცილებთან შეკავშირება >99% (BNF 87).
ტერბინაფინი ინტენსიურად მეტაბოლიზდება ღვიძლში CYP ფერმენტული სისტემის მონაწილეობით (ძირითადად CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8, CYP2C19). წარმოიქმნება 15-ზე მეტი მეტაბოლიტი, რომელთაგან არცერთს არ აქვს ანტიმიკოზური აქტივობა.
ტერბინაფინი გამოიყოფა ძირითადად თირკმელების მეშვეობით (მეტაბოლიტების სახით — ~80%). ტერმინალური ნახევარგამოყოფის პერიოდი (t½) შეადგენს 16–22 საათს ერთჯერადი დოზის შემდეგ, თუმცა ეფექტური ნახევარგამოყოფის პერიოდი ქსოვილებიდან (განსაკუთრებით კანიდან და ფრჩხილებიდან) მნიშვნელოვნად უფრო ხანგრძლივია — 200–400 საათი (EMA SmPC).
ტოპიკური ფორმებით მკურნალობისას შესაძლებელია ადგილობრივი გაღიზიანება, სიწითლე, ქავილი ან წვის შეგრძნება, რაც ჩვეულებრივ მსუბუქი და გარდამავალია.
მკურნალობის დაწყებამდე რეკომენდებულია ღვიძლის ფუნქციური ტესტების (ALT, AST, ბილირუბინი) შეფასება; პროლონგირებული თერაპიის დროს — პერიოდული მონიტორინგი (EMA SmPC).
ტერბინაფინი, მიუხედავად იმისა, რომ არ არის ძლიერი CYP ინჰიბიტორი ფართო სპექტრით, მნიშვნელოვნად ურთიერთქმედებს რამდენიმე მედიკამენტთან:
CYP2D6 ინჰიბირება: ტერბინაფინი არის ძლიერი CYP2D6 ინჰიბიტორი, რაც იწვევს შემდეგი პრეპარატების პლაზმური კონცენტრაციის მომატებას:
ტერბინაფინი კლასიფიცირებულია, როგორც FDA კატეგორია B — ცხოველებზე ჩატარებულმა კვლევებმა არ გამოავლინა ფეტოტოქსიკური ეფექტი, თუმცა ადამიანებში ადეკვატური და კონტროლირებული კვლევები არ ჩატარებულა.
რეკომენდაცია: ორსულობის პერიოდში ტერბინაფინის პერორალური მიღება არ არის რეკომენდებული, გარდა იმ შემთხვევებისა, როცა სარგებელი აჭარბებს პოტენციურ რისკს. სოკოვანი ინფექციების მკურნალობა, როგორც წესი, გადაიდება მშობიარობის შემდეგ (BNF 87). ტოპიკური ფორმების გამოყენება ორსულობის პერიოდში უფრო უსაფრთხოდ მიიჩნევა სისტემური აბსორბციის მინიმალობის გამო, თუმცა ექიმთან კონსულტაცია აუცილებელია.
ტერბინაფინი გამოიყოფა დედის რძეში. რძის/პლაზმის კონცენტრაციის თანაფარდობა მნიშვნელოვნად მაღალია პრეპარატის ლიპოფილურობის გამო. ძუძუთი კვების პერიოდში ტერბინაფინის პერორალური მიღება უკუნაჩვენებია (EMA SmPC). ტოპიკური ფორმის გამოყენება შესაძლებელია, მაგრამ კრემი არ უნდა იქნას წასმული ძუძუს არეალზე.
საქართველოს ფარმაცევტულ ბაზარზე ტერბინაფინი ხელმისაწვდომია სხვადასხვა სავაჭრო სახელწოდებით, როგორც პერორალური, ისე ტოპიკური ფორმებით:
კონკრეტული ბრენდების ხელმისაწვდომობისა და ფასების შესახებ ინფორმაციისთვის იხილეთ შესაბამისი პროდუქტის გვერდები pharma-wiki.ge-ზე. მნიშვნელოვანია აღინიშნოს, რომ ყველა გენერიკული პრეპარატი შეიცავს იგივე აქტიურ ნივთიერებას და ექვივალენტური ეფექტურობისაა ბიოეკვივალენტობის დადასტურების პირობებში (WHO Model List).
ფეხის ფრჩხილის ონიქომიკოზის მკურნალობა ჩვეულებრივ 3–6 თვე გრძელდება, ხოლო ხელის ფრჩხილის შემთხვევაში — 6 კვირიდან 3 თვემდე. ფრჩხილის სრული აღდგენა შეიძლება რამდენიმე თვე მოითხოვოს მკურნალობის დასრულების შემდეგაც, რადგან ჯანმრთელ ფრჩხილს ზრდა სჭირდება. მნიშვნელოვანია კურსის სრულად დასრულება, ექიმის რეკომენდაციის მიუხედავად სიმპტომების ადრეული გაუმჯობესებისა (BNF 87).
ტერბინაფინის პერორალური მიღებისას ალკოჰოლის მოხმარება არ არის რეკომენდებული, რადგან ორივე ნივთიერება ღვიძლში მეტაბოლიზდება. ალკოჰოლმა შეიძლება გაზარდოს ჰეპატოტოქსიკურობის რისკი. თუ პაციენტი ალკოჰოლს მოიხმარს, ექიმმა უნდა შეაფასოს ღვიძლის ფუნქციური ტესტები მკურნალობის პერიოდში უფრო ხშირად.
ტაბლეტები (250 მგ) გამოიყენება სისტემური მკურნალობისთვის — ონიქომიკოზი, თავის კანის სოკო, მძიმე დერმატოფიტოზი. კრემი (1%) განკუთვნილია ადგილობრივი, ზედაპირული სოკოვანი ინფექციებისთვის — მსუბუქი ტინეა პედისი, კორპორისი, კრურისი. ტაბლეტები მოქმედებენ სისტემურად და უფრო ეფექტურია ფრჩხილის ინფექციებში, მაგრამ ტოპიკური ფორმა უფრო უსაფრთხოა, რადგან სისტემური აბსორბცია მინიმალურია.
დიახ, სისტემური (პერორალური) ტერბინაფინით მკურნალობისას რეკომენდებულია ღვიძლის ფუნქციური ტესტების (ALT, AST) შეფასება მკურნალობის დაწყებამდე. 6 კვირაზე მეტი ხანგრძლივობის კურსისას — პერიოდული მონიტორინგი. პრეპარატის მიღება უნდა შეწყდეს, თუ ტრანსამინაზები ნორმის ორჯერ ან მეტჯერ აჭარბებს, ან თუ გამოჩნდება სიყვითლე, მუქი შარდი ან აუხსნელი გულისრევა (EMA SmPC).
დიახ, ტერბინაფინი გამოიყენება ბავშვებში, განსაკუთრებით ტინეა კაპიტისის სამკურნალოდ. დოზა განისაზღვრება სხეულის მასის მიხედვით: <20 კგ — 62.5 მგ/დღე, 20–40 კგ — 125 მგ/დღე, >40 კგ — 250 მგ/დღე. ბავშვებში გამოყენების ქვედა ასაკობრივი ზღვარი სხვადასხვა ქვეყნის გაიდლაინებში განსხვავდება; ზოგადად, 1 წლის ზემოთ ასაკში გამოყენება მისაღებია (BNF for Children).
გემოს დარღვევა (დისგეუზია ან აგეუზია) ტერბინაფინის ცნობილი გვერდითი ეფექტია. უმეტეს შემთხვევაში ეს შექცევადია და უმჯობესდება მკურნალობის შეწყვეტიდან რამდენიმე კვირა-თვეში. თუ სიმპტომი ძლიერია ან ხანგრძლივი, აუცილებლად მიმართეთ ექიმს — შესაძლოა საჭირო გახდეს პრეპარატის შეცვლა. ძალზე იშვიათ შემთხვევებში გემოს აღდგენა შეიძლება რამდენიმე თვე მოითხოვოს (EMA SmPC).