temazepam · INN
temazepam (temazepam) ხელმისაწვდომია საქართველოში 1 ბრენდის სახით. ქვემოთ მოცემული პროდუქტების ანოტაციები გადამოწმებულია ავტორიტეტული საერთაშორისო წყაროებიდან (BNF, EMA SmPC, NICE, DrugBank, WHO ATC) და ლოკალიზებულია ქართული ფარმაცევტული ბაზრისთვის.
ტემაზეპამი (Temazepam) არის მოკლე და საშუალო მოქმედების ბენზოდიაზეპინური ჰიპნოტიკი, რომელიც ძირითადად გამოიყენება უძილობის მოკლევადიანი მკურნალობისთვის. პრეპარატი აძლიერებს გამა-ამინოერბოვანა მჟავის (GABA) ინჰიბიტორულ ეფექტს ცენტრალურ ნერვულ სისტემაში GABA_A რეცეპტორის ბენზოდიაზეპინურ ადგილზე მოქმედებით. ტემაზეპამი ხასიათდება შედარებით სწრაფი მოქმედების დაწყებით (30–60 წუთი) და საშუალო ნახევარდაშლის პერიოდით (8–15 საათი), რაც მას შესაფერისს ხდის ძილის ინდუქციისა და შენარჩუნებისთვის. სტანდარტული დოზა მოზრდილებისთვის 10–20 მგ-ია ძილის წინ. პრეპარატი გამოიყენება მხოლოდ მოკლევადიანად (2–4 კვირა), რადგან ხანგრძლივმა გამოყენებამ შეიძლება გამოიწვიოს ტოლერანტობა და დამოკიდებულება. საქართველოში ტემაზეპამის ხელმისაწვდომობა შეზღუდულია (BNF 87, WHO Model List).
ტემაზეპამი (INN: temazepam) არის 1,4-ბენზოდიაზეპინის კლასის წარმომადგენელი, რომელიც კლასიფიცირდება როგორც ჰიპნოტიკური (საძილე) საშუალება. ქიმიურად იგი წარმოადგენს დიაზეპამის 3-ჰიდროქსილირებულ მეტაბოლიტს და ოქსაზეპამის O-მეთილირებულ ანალოგს. პრეპარატი სინთეზირებულ იქნა 1960-იან წლებში Wyeth Pharmaceuticals-ის მიერ და კლინიკურ პრაქტიკაში შემოვიდა 1969 წელს, ხოლო აშშ-ში FDA-ს მიერ დამტკიცდა 1981 წელს Restoril-ის სავაჭრო სახელწოდებით.
ფარმაკოლოგიური კლასიფიკაციით ტემაზეპამი მიეკუთვნება ბენზოდიაზეპინების ჯგუფს — ფსიქოაქტიურ ნივთიერებებს, რომლებიც ახდენენ სედატიურ, ანქსიოლიზურ, მიორელაქსანტურ და ანტიკონვულსიურ ეფექტს. სხვა ბენზოდიაზეპინებისგან განსხვავებით, ტემაზეპამი სპეციფიკურად ოპტიმიზირებულია ჰიპნოტიკური (საძილე) ეფექტისთვის (BNF 87).
ტემაზეპამი ჯანდაცვის მსოფლიო ორგანიზაციის (WHO) ძირითადი წამლების სიაში შეყვანილ ბენზოდიაზეპინთა რიცხვში არ შედის, თუმცა ფართოდ გამოიყენება ევროპასა და ჩრდილოეთ ამერიკაში. იგი კლასიფიცირებულია როგორც კონტროლირებადი ნივთიერება მრავალ ქვეყანაში — აშშ-ში Schedule IV, ხოლო გაერთიანებულ სამეფოში — Class C კონტროლირებადი ნარკოტიკი (WHO Model List, BNF 87).
ATC კოდი: N05CD07 (ნერვული სისტემა — ჰიპნოტიკები და სედატივები — ბენზოდიაზეპინის წარმოებულები). პრეპარატი ხელმისაწვდომია კაფსულებისა და ტაბლეტების ფორმით 7.5 მგ, 10 მგ, 15 მგ, 20 მგ და 30 მგ დოზებით.
ტემაზეპამის ფარმაკოლოგიური მოქმედება რეალიზდება გამა-ამინოერბოვანა მჟავის (GABA — γ-aminobutyric acid) ნეიროტრანსმიტერული სისტემის მოდულაციის გზით. GABA წარმოადგენს ცენტრალური ნერვული სისტემის მთავარ ინჰიბიტორულ ნეიროტრანსმიტერს, რომელიც მონაწილეობს ნეირონული აგზნებადობის რეგულაციაში.
GABA_A რეცეპტორთან ურთიერთქმედება: ტემაზეპამი სპეციფიკურად უკავშირდება GABA_A რეცეპტორის ბენზოდიაზეპინურ ალოსტერულ ადგილს (BZ-site). GABA_A რეცეპტორი წარმოადგენს ლიგანდ-მართულ ქლორიდის იონურ არხს, რომელიც შედგება ხუთი ქვეერთეულისგან (ჩვეულებრივ 2α, 2β, 1γ კონფიგურაციით). ბენზოდიაზეპინური ადგილი ლოკალიზებულია α და γ ქვეერთეულების ინტერფეისზე (EMA SmPC).
ალოსტერული მოდულაცია: ტემაზეპამის შეკავშირება იწვევს GABA_A რეცეპტორის კონფორმაციულ ცვლილებას, რაც ზრდის რეცეპტორის აფინიტეტს ენდოგენური GABA-ს მიმართ. შედეგად, იზრდება ქლორიდის იონური არხის გახსნის სიხშირე (არა ხანგრძლივობა — ეს ბარბიტურატების ეფექტია). ქლორიდის იონების გაზრდილი შეფლოქვა ნეირონში იწვევს მემბრანის ჰიპერპოლარიზაციას, რაც ამცირებს ნეირონული აგზნების ალბათობას (BNF 87).
სელექტიურობა ქვეერთეულების მიმართ: ტემაზეპამი არასელექტიური ბენზოდიაზეპინია და მოქმედებს α1, α2, α3 და α5 შემცველ GABA_A რეცეპტორებზე. α1 ქვეერთეულის მოდულაცია პასუხისმგებელია სედატიურ და ჰიპნოტიკურ ეფექტზე, α2/α3 — ანქსიოლიზურ ეფექტზე, ხოლო α5 — ამნეზიურ ეფექტზე.
გავლენა ძილის არქიტექტურაზე: ტემაზეპამი ამცირებს ძილის ლატენტურ პერიოდს (ჩაძინებამდე საჭირო დროს) და ზრდის ძილის საერთო ხანგრძლივობას. ამავდროულად, სხვა ბენზოდიაზეპინების მსგავსად, იგი ამცირებს ნელი ტალღოვანი ძილის (N3 სტადია) და REM ძილის პროპორციას, ზრდის N2 სტადიის ხანგრძლივობას. ეს ეფექტი ძალიან პრაქტიკული მნიშვნელობის მატარებელია, რადგან REM-ის სუპრესია შეიძლება გამოიწვიოს რებაუნდ ინსომნია პრეპარატის მოულოდნელი შეწყვეტისას (NICE CG191).
ტოლერანტობის მექანიზმი: რეგულარული გამოყენებისას ვითარდება ფარმაკოდინამიკური ტოლერანტობა, რაც გამოწვეულია GABA_A რეცეპტორების დაქვეითებული რეგულაციით (downregulation) და ბენზოდიაზეპინური ადგილის დესენსიტიზაციით.
ტემაზეპამის ძირითადი და დამტკიცებული ჩვენებაა უძილობის მოკლევადიანი მკურნალობა. ქვემოთ მოცემულია დეტალური ჩვენებები:
ტემაზეპამი ინიშნება მწვავე ან მოკლევადიანი უძილობის სამკურნალოდ, როდესაც ძილის ჰიგიენის ღონისძიებები და არაფარმაკოლოგიური ინტერვენციები (კოგნიტურ-ბიჰევიორული თერაპია — CBT-I) არაეფექტურია. NICE-ის რეკომენდაციით, ბენზოდიაზეპინური ჰიპნოტიკები უნდა გამოიყენოს მხოლოდ მოკლევადიანად — მაქსიმუმ 2–4 კვირა, ეპიზოდური დოზირებით (NICE CG191).
ჩვენებები მოიცავს:
ტემაზეპამი ფართოდ გამოიყენება ქირურგიულ პრემედიკაციად ანესთეზიის წინ, სედაციისა და ანქსიოლიზისთვის. ჩვეულებრივ, 20–40 მგ ინიშნება ოპერაციამდე 1 საათით ადრე (BNF 87).
მნიშვნელოვანია: ტემაზეპამი არ არის ჩვენებული ქრონიკული უძილობის ხანგრძლივი მკურნალობისთვის. NICE-ის გაიდლაინი (CG191) რეკომენდაციას უწევს CBT-I-ს, როგორც პირველი რიგის მკურნალობას ქრონიკული უძილობისთვის.
უძილობა:
ქირურგიული პრემედიკაცია:
ხანდაზმულ პაციენტებში ბენზოდიაზეპინების მეტაბოლიზმი შენელებულია და მგრძნობელობა გაზრდილი:
ტემაზეპამი, როგორც წესი, არ გამოიყენება ბავშვებში უძილობის სამკურნალოდ. პრემედიკაციისთვის ბავშვებში გამოყენება შესაძლებელია სპეციალისტის მეთვალყურეობით.
თანდათანობითი შემცირება აუცილებელია მოხსნის სინდრომის პრევენციისთვის. BNF-ის რეკომენდაციით, დოზა უნდა შემცირდეს ყოველ კვირას 1/8-ით ან 10%-ით (BNF 87).
ტემაზეპამი კარგად შეიწოვება კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან პერორალური მიღების შემდეგ. ბიოშეღწევადობა შეადგენს დაახლოებით 96%-ს, რაც ბენზოდიაზეპინებს შორის ერთ-ერთი ყველაზე მაღალი მაჩვენებელია. პლაზმაში მაქსიმალური კონცენტრაცია (Tmax) მიიღწევა მიღებიდან 30 წუთიდან 2 საათამდე (საშუალოდ 1.2–1.6 საათი). საკვების მიღება ანელებს აბსორბციას, მაგრამ მნიშვნელოვნად არ ცვლის ბიოშეღწევადობას (EMA SmPC).
მოცულობის განაწილება (Vd) შეადგენს 0.8–1.4 ლ/კგ. ცილასთან შეკავშირება მაღალია — დაახლოებით 96%, ძირითადად ალბუმინთან. ტემაზეპამი გადალახავს ჰემატოენცეფალურ ბარიერს, რაც განაპირობებს მის ცენტრალურ ეფექტს. აგრეთვე გადადის პლაცენტარულ ბარიერში და გამოიყოფა დედის რძეში (BNF 87).
ტემაზეპამის მეტაბოლიზმი მიმდინარეობს ღვიძლში, ძირითადად კონიუგაციის (II ფაზის) რეაქციით — გლუკურონიდაცია UGT ფერმენტებით (UGT2B7, UGT1A9). განსხვავებით მრავალი ბენზოდიაზეპინისგან, ტემაზეპამი არ განიცდის მნიშვნელოვან I ფაზის (ოქსიდაციურ) მეტაბოლიზმს ციტოქრომ P450 სისტემით, რაც მას უკეთეს არჩევანს ხდის ხანდაზმულებსა და ღვიძლის დაავადების მქონე პაციენტებში. მთავარი მეტაბოლიტი — ტემაზეპამის გლუკურონიდი — ფარმაკოლოგიურად არააქტიურია (EMA SmPC).
პრეპარატი ძირითადად გამოიყოფა თირკმელებით გლუკურონიდის კონიუგატების სახით (80–90%). ნახევარდაშლის პერიოდი (t½) შეადგენს 8–15 საათს (საშუალოდ 10 საათი). ხანდაზმულ პაციენტებში t½ შეიძლება გახანგრძლივდეს 15–18 საათამდე. წონასწორული კონცენტრაცია (steady state) მიიღწევა 3–5 დღეში რეგულარული მიღებისას.
ჰიპნოტიკური ეფექტის მიმართ ტოლერანტობა ჩვეულებრივ ვითარდება 1–2 კვირის რეგულარული გამოყენების შემდეგ, რაც ხაზს უსვამს მოკლევადიანი მკურნალობის მნიშვნელობას.
ცენტრალური ნერვული სისტემის დეპრესანტები: ტემაზეპამის ერთდროულმა გამოყენებამ ოპიოიდურ ანალგეტიკებთან (მორფინი, კოდეინი, ტრამადოლი), ალკოჰოლთან, ბარბიტურატებთან, სხვა ბენზოდიაზეპინებთან ან სედატიურ ანტიდეპრესანტებთან (ამიტრიპტილინი) ერთად შეიძლება გამოიწვიოს ღრმა სედაცია, რესპირაციული დეპრესია, კომა და, სიცოცხლისთვის საშიშ შემთხვევებში, სიკვდილი. FDA-მ 2016 წელს გამოსცა „Black Box Warning" ბენზოდიაზეპინებისა და ოპიოიდების კომბინაციის შესახებ (BNF 87).
ოპიოიდები: განსაკუთრებით სახიფათოა ფენტანილთან, მეთადონთან და ოქსიკოდონთან კომბინაცია — რესპირაციული დეპრესიის რისკი მრავალჯერ იზრდება.
CYP450 ინჰიბიტორები: ვინაიდან ტემაზეპამის მეტაბოლიზმი ძირითადად გლუკურონიდაციით მიმდინარეობს, CYP450 ინჰიბიტორების გავლენა შედარებით მინიმალურია. თუმცა, პრობენეციდი ინჰიბირებს გლუკურონიდაციას და შეიძლება მნიშვნელოვნად გაზარდოს ტემაზეპამის კონცენტრაცია (EMA SmPC).
ანტიფსიქოტიკები: კლოზაპინთან ერთდროული გამოყენება წარმოადგენს სერიოზულ რისკს — შესაძლებელია ციკლული კოლაფსი და რესპირაციული დეპრესია.
ანტიეპილეფსიური საშუალებები: ვალპროის მჟავამ, კარბამაზეპინმა და ფენიტოინმა შეიძლება შეცვალონ ტემაზეპამის მეტაბოლიზმი. ვალპროატი ინჰიბირებს გლუკურონიდაციას და ზრდის ტემაზეპამის კონცენტრაციას.
თეოფილინი და კოფეინი: ეს ნივთიერებები ამცირებენ ტემაზეპამის სედატიურ ეფექტს ადენოზინის რეცეპტორების ანტაგონიზმის გზით.
თამბაქოს მოწევა: მოწევა ზრდის ბენზოდიაზეპინების მეტაბოლიზმს, რაც შეიძლება მოითხოვოს დოზის კორექცია (BNF 87).
ტემაზეპამი FDA-ს ყოფილი კლასიფიკაციით მიეკუთვნებოდა კატეგორია X-ს (უკუნაჩვენებია ორსულობის დროს). ბენზოდიაზეპინების გამოყენება ორსულობის პირველ ტრიმესტრში ასოცირებული იყო თანდაყოლილი მანკების (სახის ნაპრალები) მომატებულ რისკთან ზოგიერთ ეპიდემიოლოგიურ კვლევაში, თუმცა მონაცემები არაერთმნიშვნელოვანია.
ორსულობის მესამე ტრიმესტრში ან მშობიარობის წინ გამოყენებამ შეიძლება გამოიწვიოს ახალშობილში:
EMA და BNF რეკომენდაციით, ტემაზეპამის გამოყენება ორსულობის დროს უკუნაჩვენებია, გარდა გადაუდებელი აუცილებლობის შემთხვევისა (BNF 87, EMA SmPC).
ტემაზეპამი გამოიყოფა დედის რძეში მცირე რაოდენობით. ძუძუთი კვების დროს გამოყენება არ არის რეკომენდებული სედაციისა და კვების სირთულეების რისკის გამო ჩვილში. თუ გამოყენება აუცილებელია, რეკომენდებულია ერთჯერადი, მინიმალური დოზის მიღება და ჩვილის მონიტორინგი სედაციაზე (BNF 87).
საქართველოს ფარმაცევტულ ბაზარზე ტემაზეპამის შემცველი რეგისტრირებული პრეპარატების ხელმისაწვდომობა ამჟამად შეზღუდულია. ტემაზეპამი, როგორც კონტროლირებადი ბენზოდიაზეპინი, მკაცრად რეგულირდება და საჭიროებს სპეციალურ რეცეპტს.
საერთაშორისო ბრენდებიდან ყველაზე ცნობილია:
საქართველოში ხელმისაწვდომი ალტერნატიული ბენზოდიაზეპინური ჰიპნოტიკებიდან შეიძლება აღინიშნოს დიაზეპამის შემცველი პრეპარატები. პაციენტებს რეკომენდებული აქვთ კონკრეტული ბრენდის ხელმისაწვდომობის შესახებ ინფორმაცია გადაამოწმონ ფარმაცევტთან ან pharma-wiki.ge-ზე.
ტემაზეპამი განკუთვნილია მხოლოდ მოკლევადიანი გამოყენებისთვის — მაქსიმუმ 2–4 კვირა. ხანგრძლივი გამოყენება იწვევს ფიზიკურ და ფსიქოლოგიურ დამოკიდებულებას, ტოლერანტობას (ეფექტის დაქვეითებას) და მოხსნის სინდრომის რისკს მკურნალობის შეწყვეტისას. NICE-ის რეკომენდაციით, უძილობის გრძელვადიანი მკურნალობისთვის პირველი რიგის თერაპიაა კოგნიტურ-ბიჰევიორული თერაპია (CBT-I) (NICE CG191).
ორივე ბენზოდიაზეპინია, მაგრამ განსხვავდებიან ფარმაკოკინეტიკური პროფილით. დიაზეპამს აქვს გრძელი ნახევარდაშლის პერიოდი (20–100 საათი) და აქტიური მეტაბოლიტები, რაც მას შესაფერისს ხდის შფოთვისა და კუნთოვანი სპაზმის მკურნალობისთვის. ტემაზეპამის ნახევარდაშლის პერიოდი მოკლეა (8–15 საათი) და არ აქვს აქტიური მეტაბოლიტები, რაც უკეთესი არჩევანია უძილობისთვის — ნაკლები რეზიდუალური სედაციით მეორე დღეს (BNF 87).
არა, კატეგორიულად არ არის რეკომენდებული. ალკოჰოლი და ტემაზეპამი ორივე ცენტრალური ნერვული სისტემის დეპრესანტია და მათი კომბინაცია მნიშვნელოვნად ზრდის ღრმა სედაციის, რესპირაციული დეპრესიისა და სიკვდილის რისკს. ალკოჰოლის მოხმარება უნდა მთლიანად თავიდან იქნეს აცილებული ტემაზეპამის მიღების პერიოდში (BNF 87).
ტემაზეპამის ხანგრძლივი გამოყენების შემდეგ უეცარმა შეწყვეტამ შეიძლება გამოიწვიოს მოხსნის (აბსტინენციის) სინდრომი: რებაუნდ ინსომნია (უძილობის გაუარესება), შფოთვა, ტრემორი, ოფლიანობა, გულისრევა, და მძიმე შემთხვევებში — კრუნჩხვები. ამიტომ, მკურნალობის შეწყვეტა უნდა მოხდეს თანდათანობით, ექიმის მეთვალყურეობით, დოზის ეტაპობრივი შემცირებით (BNF 87).
ტემაზეპამი მნიშვნელოვნად ამცირებს რეაქციის სისწრაფეს, ყურადღებას და კოორდინაციას. ავტომობილის მართვა ან პოტენციურად საშიში მექანიზმებით მუშაობა არ არის რეკომენდებული პრეპარატის მიღების შემდეგ. რეზიდუალური ეფექტი შეიძლება შენარჩუნდეს მეორე დღესაც, განსაკუთრებით მაღალი დოზით მიღების ან ხანდაზმულ პაციენტებში. UK-ის კანონმდებლობით, ბენზოდიაზეპინების ზეგავლენის ქვეშ ავტომობილის მართვა კანონსაწინააღმდეგოა (BNF 87, NICE CG191).
დიახ, უძილობის მკურნალობისთვის არსებობს ალტერნატივები: Z-პრეპარატები (ზოლპიდემი, ზოპიკლონი) — მოქმედებენ GABA_A რეცეპტორის α1 ქვეერთეულზე სელექტიურად; მელატონინის აგონისტები (მელატონინი PR); ორექსინის რეცეპტორის ანტაგონისტები (სუვორექსანტი); და სედატიური ანტიდეპრესანტები (ტრაზოდონი, მირტაზაპინი). არაფარმაკოლოგიური მიდგომა — კოგნიტურ-ბიჰევიორული თერაპია უძილობისთვის (CBT-I) — NICE-ის მიხედვით უპირატესობა ენიჭება ქრონიკული უძილობის პირველი რიგის მკურნალობად (NICE CG191).