Tadalafil · INN
ტადალაფილი (Tadalafil) ხელმისაწვდომია საქართველოში 1 ბრენდის სახით. ქვემოთ მოცემული პროდუქტების ანოტაციები გადამოწმებულია ავტორიტეტული საერთაშორისო წყაროებიდან (BNF, EMA SmPC, NICE, DrugBank, WHO ATC) და ლოკალიზებულია ქართული ფარმაცევტული ბაზრისთვის.
ტადალაფილი (Tadalafil) — ფოსფოდიესთერაზა 5-ის (PDE5) სელექციური ინჰიბიტორია, რომელიც გამოიყენება ერექციული დისფუნქციის (ED), კეთილთვისებიანი პროსტატის ჰიპერპლაზიის (BPH) და ფილტვის არტერიული ჰიპერტენზიის (PAH) სამკურნალოდ. პრეპარატი მოქმედებს სისხლძარღვების გლუვ კუნთოვან უჯრედებში cGMP-ის დეგრადაციის შეფერხებით, რაც იწვევს ვაზოდილატაციას და სისხლის მიდინების გაუმჯობესებას. ტადალაფილი გამოირჩევა ხანგრძლივი მოქმედებით — ნახევარგამოყოფის პერიოდი შეადგენს 17,5 საათს, რაც საშუალებას იძლევა მისი გამოყენება როგორც საჭიროებისამებრ (10–20 მგ), ისე ყოველდღიური მიღებით (2,5–5 მგ). ხშირი გვერდითი ეფექტებია თავის ტკივილი, დისპეფსია, ზურგის ტკივილი და მიალგია. ნიტრატებთან ერთდროული გამოყენება აბსოლუტურად უკუნაჩვენებია ჰიპოტენზიის რისკის გამო (BNF 87).
---
ტადალაფილი არის ფოსფოდიესთერაზა 5-ის (PDE5) ინჰიბიტორების ჯგუფს მიკუთვნებული პრეპარატი. მისი ქიმიური სახელია (6R,12aR)-6-(1,3-ბენზოდიოქსოლ-5-ილ)-2-მეთილ-2,3,6,7,12,12a-ჰექსაჰიდროპირაზინო[1′,2′:1,6]პირიდო[3,4-b]ინდოლ-1,4-დიონი. პრეპარატი შემუშავდა Eli Lilly and Company-ისა და ICOS Corporation-ის მიერ და პირველად დამტკიცდა FDA-ს მიერ 2003 წელს სავაჭრო სახელწოდებით Cialis® ერექციული დისფუნქციის სამკურნალოდ.
ფარმაკოლოგიური კლასიფიკაციით ტადალაფილი მიეკუთვნება სელექციურ PDE5 ინჰიბიტორებს — იმავე ჯგუფს, რომელშიც შედის სილდენაფილი და ვარდენაფილი. თუმცა ტადალაფილი სტრუქტურულად განსხვავდება ამ პრეპარატებისგან — იგი წარმოადგენს β-კარბოლინის ნაწარმს, არა პიპერაზინის სტრუქტურის მქონე ნაერთს, რაც განაპირობებს მის უნიკალურ ფარმაკოკინეტიკურ პროფილს (EMA SmPC).
2008 წელს ტადალაფილი დამტკიცდა ფილტვის არტერიული ჰიპერტენზიის (PAH) ჩვენებით სავაჭრო სახელწოდებით Adcirca®, ხოლო 2011 წელს — კეთილთვისებიანი პროსტატის ჰიპერპლაზიის (BPH) სამკურნალოდ. ამჟამად ტადალაფილი შეტანილია ჯანმრთელობის მსოფლიო ორგანიზაციის ძირითადი მედიკამენტების ნუსხაში PAH-ის ჩვენებით (WHO Model List).
ტადალაფილის გამორჩეული თვისებაა მისი ხანგრძლივი მოქმედების პერიოდი — 36 საათამდე, რაც მნიშვნელოვნად აღემატება სხვა PDE5 ინჰიბიტორების მოქმედების ხანგრძლივობას და პაციენტებს აძლევს მეტი სპონტანურობის შესაძლებლობას.
---
ტადალაფილის მოქმედების მექანიზმი დაფუძნებულია ფოსფოდიესთერაზა 5-ის ფერმენტის (PDE5) სელექციურ ინჰიბიციაზე. ამ მექანიზმის გაგებისთვის აუცილებელია ნიტრატ-ოქსიდის (NO) — ციკლური გუანოზინმონოფოსფატის (cGMP) სიგნალური გზის განხილვა.
სქესობრივი სტიმულაციის დროს კავერნოზული სხეულის არაადრენერგული, არაქოლინერგული (NANC) ნერვული ბოჭკოები და ენდოთელიუმი ათავისუფლებს აზოტის ოქსიდს (NO). NO აქტივირებს გუანილატციკლაზას, რომელიც კატალიზებს გუანოზინტრიფოსფატის (GTP) კონვერსიას ციკლურ გუანოზინმონოფოსფატად (cGMP). cGMP, თავის მხრივ, აქტივირებს პროტეინკინაზა G-ს (PKG), რომელიც იწვევს:
შედეგად ხდება პენისის არტერიების და კავერნოზული სხეულის ტრაბეკულური გლუვი კუნთების რელაქსაცია, რაც ზრდის სისხლის მიდინებას და იწვევს ერექციას (BNF 87).
PDE5 ფერმენტი პასუხისმგებელია cGMP-ის ჰიდროლიზზე (დაშლაზე) მის ინაქტიურ მეტაბოლიტად — 5′-GMP-ად. ტადალაფილი კონკურენტულად უკავშირდება PDE5-ის კატალიზურ დომეინს და ბლოკავს cGMP-ის დეგრადაციას. ამგვარად, cGMP-ის კონცენტრაცია იზრდება, რაც აძლიერებს NO-ს ფიზიოლოგიურ ეფექტს.
მნიშვნელოვანია, რომ ტადალაფილი არ ინიცირებს ერექციას სქესობრივი სტიმულაციის გარეშე — იგი მხოლოდ აძლიერებს უკვე არსებულ NO სიგნალს.
ტადალაფილი ხასიათდება PDE5-ისადმი მაღალი სელექციურობით (IC₅₀ ≈ 5 ნმოლ/ლ). იგი ასევე ინჰიბირებს PDE11A-ს (IC₅₀ ≈ 37 ნმოლ/ლ), რაც შეიძლება ასოცირდებოდეს მიალგიასთან და ზურგის ტკივილთან. PDE6-ისადმი (რეტინის ფოსფოდიესთერაზა) ტადალაფილი ნაკლებად აქტიურია სილდენაფილთან შედარებით, რაც ხსნის მხედველობის დარღვევების ნაკლებ სიხშირეს (EMA SmPC).
PAH-ის დროს ტადალაფილი ანალოგიურ მექანიზმით მოქმედებს ფილტვის არტერიების გლუვ კუნთებზე — cGMP-ის კონცენტრაციის ზრდა იწვევს ფილტვის სისხლძარღვების ვაზოდილატაციას და ფილტვის არტერიული წნევის შემცირებას (NICE NG136).
---
ტადალაფილი დამტკიცებულია რამდენიმე ჩვენებისთვის, თითოეული რომელთაგანიც ეფუძნება ვრცელ კლინიკურ კვლევებს.
ტადალაფილი ნაჩვენებია ზრდასრულ მამაკაცებში ერექციული დისფუნქციის სამკურნალოდ — მდგომარეობა, რომელიც ხასიათდება ერექციის მიღწევის ან/და შენარჩუნების უუნარობით, რაც საკმარისია სქესობრივი აქტისთვის. კლინიკური კვლევებით (IIEF ქულის მიხედვით) დადასტურებულია ტადალაფილის ეფექტურობა სხვადასხვა ეტიოლოგიის ED-ის დროს, მათ შორის ფსიქოგენური, ორგანული და შერეული წარმოშობის (EMA SmPC).
ტადალაფილი 5 მგ ყოველდღიური დოზით დამტკიცებულია კეთილთვისებიანი პროსტატის ჰიპერპლაზიის ნიშნებისა და სიმპტომების სამკურნალოდ. იგი ამცირებს IPSS (International Prostate Symptom Score) ქულას და აუმჯობესებს შარდვის ხარისხს. განსაკუთრებით ეფექტურია ED-ისა და BPH-ის თანაარსებობის შემთხვევაში (NICE NG136).
ტადალაფილი 40 მგ ყოველდღიურად ნაჩვენებია ფილტვის არტერიული ჰიპერტენზიის (WHO ფუნქციონალური კლასი II–III) სამკურნალოდ. PHIRST კვლევამ აჩვენა 6-წუთიანი სიარულის ტესტის მანძილის სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი გაზრდა (33 მეტრი პლაცებოსთან შედარებით) (WHO Model List).
ტადალაფილი 5 მგ/დღე რჩება ერთადერთი PDE5 ინჰიბიტორი, რომელიც ერთდროულად მკურნალობს ორივე მდგომარეობას ერთი პრეპარატით, რაც მნიშვნელოვნად ამარტივებს თერაპიულ რეჟიმს (BNF 87).
ზოგიერთი კლინიკური მონაცემით ტადალაფილი გამოიყენება რაინოს ფენომენის სამკურნალოდ, თუმცა ეს ჩვენება ოფიციალურად არ არის დამტკიცებული.
---
| კრეატინინის კლირენსი | ED (საჭიროებისამებრ) | ED (ყოველდღიური) | PAH | |---|---|---|---| | ≥51 მლ/წთ | კორექცია არ სჭირდება | 5 მგ | 40 მგ | | 31–50 მლ/წთ | საწყისი 5 მგ, მაქს. 10 მგ | 2,5 მგ | სიფრთხილით | | <30 მლ/წთ | მაქს. 5 მგ | არ არის რეკომენდებული | არ არის რეკომენდებული | | ჰემოდიალიზი | უკუნაჩვენებია | უკუნაჩვენებია | უკუნაჩვენებია |
დოზის კორექცია ასაკის გამო არ არის საჭირო, თუმცა გათვალისწინებული უნდა იყოს თირკმლისა და ღვიძლის თანმხლები პათოლოგიები.
---
ტადალაფილი სწრაფად აბსორბირდება პერორალური მიღების შემდეგ. პლაზმაში მაქსიმალური კონცენტრაცია (Cmax) მიიღწევა საშუალოდ 2 საათში (ინტერვალი: 0,5–6 საათი). აბსოლუტური ბიოშეღწევადობა ზუსტად არ არის განსაზღვრული, თუმცა იგი მნიშვნელოვანია. საკვები არ მოქმედებს აბსორბციის სიჩქარესა და მოცულობაზე, რაც ტადალაფილის მნიშვნელოვანი უპირატესობაა სილდენაფილთან შედარებით (EMA SmPC).
განაწილების მოცულობა შეადგენს დაახლოებით 63 ლიტრს. პლაზმის ცილებთან შეკავშირება მაღალია — 94%, ძირითადად ალბუმინთან. ტადალაფილი კარგად აღწევს კავერნოზული სხეულის ქსოვილებში.
ტადალაფილი მეტაბოლიზდება ღვიძლში ძირითადად ციტოქრომ P450 3A4 (CYP3A4) იზოფერმენტის მეშვეობით. ძირითადი მეტაბოლიტია მეთილკატექოლ გლუკურონიდი, რომელიც ფარმაკოლოგიურად არააქტიურია PDE5-ისადმი.
ტადალაფილი გამოიყოფა ძირითადად მეტაბოლიტების სახით: 61% — ფეკალიებით, 36% — შარდით. შეუცვლელი პრეპარატი შარდში პრაქტიკულად არ განისაზღვრება.
---
FDA და EMA-ს მონაცემებით, პაციენტებმა დაუყოვნებლივ უნდა მიმართონ ექიმს შემდეგ შემთხვევებში:
---
---
ნიტრატები (აბსოლუტურად უკუნაჩვენებია) ტადალაფილი პოტენცირებს ნიტრატების ჰიპოტენზიურ ეფექტს cGMP-ის დონეზე. ეს კომბინაცია შეიძლება გამოიწვიოს სიცოცხლისთვის საშიში ჰიპოტენზია. ტადალაფილის ხანგრძლივი ნახევარგამოყოფის პერიოდის გათვალისწინებით, ნიტრატების გამოყენება არ არის რეკომენდებული ტადალაფილის მიღებიდან 48 საათის განმავლობაში (BNF 87).
CYP3A4 ინჰიბიტორები ძლიერი CYP3A4 ინჰიბიტორები (კეტოკონაზოლი, იტრაკონაზოლი, რიტონავირი, კლარითრომიცინი) მნიშვნელოვნად ზრდის ტადალაფილის პლაზმურ კონცენტრაციას. კეტოკონაზოლის (400 მგ/დღე) თანმხლები გამოყენებისას ტადალაფილის AUC იზრდება 312%-ით. ასეთ შემთხვევებში ED-ისთვის მაქსიმალური დოზა არ უნდა აღემატებოდეს 10 მგ/72 სთ (EMA SmPC).
CYP3A4 ინდუქტორები რიფამპიცინი, ფენიტოინი, კარბამაზეპინი და ფენობარბიტალი ამცირებს ტადალაფილის კონცენტრაციას, რამაც შეიძლება შეამციროს ეფექტურობა.
ალფა-ადრენობლოკატორები ტამსულოზინთან, დოქსაზოზინთან და სხვა ალფა-ბლოკატორებთან ერთდროული მიღება ზრდის ჰიპოტენზიის რისკს. რეკომენდებულია ალფა-ბლოკატორის დოზის სტაბილიზაცია ტადალაფილის დაწყებამდე.
ანტიჰიპერტენზიული პრეპარატები ამლოდიპინის, მეტოპროლოლის, ენალაპრილის და ანგიოტენზინ II-ის რეცეპტორების ბლოკატორების თანმხლები გამოყენებისას შეინიშნება სისხლის წნევის ადიტიური შემცირება (საშუალოდ 3–8 მმ ვწყ.სვ.).
ალკოჰოლი ალკოჰოლი აძლიერებს ვაზოდილატაციურ ეფექტს — ტაქიკარდია, ორთოსტატული ჰიპოტენზია, თავბრუსხვევა (BNF 87).
---
ტადალაფილი არ არის ნაჩვენები ქალებში და, შესაბამისად, არ გამოიყენება ორსულობის დროს. FDA კატეგორია: B (ცხოველებზე ჩატარებულმა კვლევებმა არ აჩვენა ტერატოგენური ეფექტი, თუმცა ადამიანებში ადეკვატური კვლევები არ ჩატარებულა). PAH-ის სამკურნალოდ ქალებში ტადალაფილის გამოყენების შემთხვევაში ორსულობა წარმოადგენს რისკ-ფაქტორს PAH-ის გაუარესებისთვის, ამიტომ ეფექტური კონტრაცეფცია რეკომენდებულია (EMA SmPC).
ცხოველებზე ჩატარებული კვლევებით ტადალაფილი გადადის რძეში. ადამიანის რძეში გამოყოფის შესახებ მონაცემები არ არსებობს. ძუძუთი კვების პერიოდში ტადალაფილის გამოყენება არ არის რეკომენდებული (BNF 87).
კლინიკური მონაცემები არ მიუთითებს ტადალაფილის უარყოფით ზეგავლენაზე სპერმატოგენეზსა და ფერტილობაზე. ზოგიერთი კვლევა მიანიშნებს სპერმის მოტილობის მცირე გაუმჯობესებაზე in vitro.
---
საქართველოს ფარმაცევტულ ბაზარზე ტადალაფილი ხელმისაწვდომია სხვადასხვა ბრენდული და ჯენერიკული პრეპარატის სახით. მათ შორის:
კონკრეტული ბრენდების ხელმისაწვდომობა და ფასი შეიძლება განსხვავდებოდეს აფთიაქების მიხედვით. ტადალაფილის შემცველი პრეპარატები საქართველოში რეცეპტით გაიცემა. პაციენტებმა ექიმის კონსულტაციის შემდეგ უნდა შეარჩიონ შესაბამისი პრეპარატი და დოზა.
---
ტადალაფილი იწყებს მოქმედებას 30 წუთში, თუმცა ზოგიერთ პაციენტში ეფექტი შეიძლება დაიწყოს 15–20 წუთში. მაქსიმალური ეფექტი მიიღწევა დაახლოებით 2 საათში. მნიშვნელოვანია, რომ სქესობრივი სტიმულაცია აუცილებელია ეფექტის გამოსავლინებლად. ყოველდღიური მიღების რეჟიმში (5 მგ) მუდმივი ეფექტი მიიღწევა 4–5 დღეში (EMA SmPC).
მთავარი განსხვავება მდგომარეობს მოქმედების ხანგრძლივობაში: ტადალაფილი მოქმედებს 36 საათამდე, ხოლო სილდენაფილი — 4–6 საათს. ტადალაფილზე საკვები არ ახდენს გავლენას, სილდენაფილის ეფექტი კი ცხიმიანი საკვების მიღებით მცირდება. ტადალაფილი ასევე ხელმისაწვდომია ყოველდღიური მიღებისთვის (2,5–5 მგ), რაც BPH-ის თანმხლებ სამკურნალოდ გამოიყენება. სილდენაფილი უფრო ხშირად იწვევს მხედველობის ცვლილებებს (PDE6 ინჰიბიცია), ტადალაფილი კი — ზურგის ტკივილს და მიალგიას (PDE11 ინჰიბიცია) (BNF 87).
მცირე რაოდენობის ალკოჰოლი (1–2 ერთეული) ჩვეულებრივ არ იწვევს მნიშვნელოვან პრობლემებს. თუმცა ჭარბი ალკოჰოლის მიღება აძლიერებს ჰიპოტენზიურ ეფექტს, რამაც შეიძლება გამოიწვიოს თავბრუსხვევა, გულისრევა და ორთოსტატული ჰიპოტენზია. გარდა ამისა, ალკოჰოლი თავისთავად ამცირებს ერექციულ ფუნქციას (EMA SmPC).
დიახ, ტადალაფილი 2,5 მგ ან 5 მგ დოზით დამტკიცებულია ყოველდღიური მიღებისთვის. ეს რეჟიმი განსაკუთრებით შესაფერისია პაციენტებისთვის, რომლებიც სქესობრივად აქტიურნი არიან კვირაში 2-ჯერ ან მეტჯერ, ან რომლებსაც თანმხლები BPH აქვთ. ყოველდღიური მიღება უზრუნველყოფს სტაბილურ თერაპიულ კონცენტრაციას და სპონტანურობას ურთიერთობაში (BNF 87).
ტადალაფილი არ არის უკუნაჩვენები სტაბილური გულ-სისხლძარღვთა დაავადების მქონე პაციენტებში. თუმცა, სქესობრივი აქტივობა თავისთავად წარმოადგენს გარკვეულ ფიზიკურ დატვირთვას. პაციენტებმა, რომლებსაც არასტაბილური სტენოკარდია აქვთ, ბოლო 90 დღის განმავლობაში მიოკარდიუმის ინფარქტი გადაიტანეს, ან ნიტრატებს იღებენ, არ უნდა გამოიყენონ ტადალაფილი. ნებისმიერ შემთხვევაში, კარდიოვასკულური რისკის შეფასება ექიმის მიერ აუცილებელია პრეპარატის დანიშვნამდე (NICE NG136).
კლინიკური კვლევებით დადასტურებულია ტადალაფილის უსაფრთხოება 2 წლამდე უწყვეტი გამოყენებისას. ყოველდღიური მიღების რეჟიმი შეიძლება გაგრძელდეს ხანგრძლივად ექიმის მეთვალყურეობით. PAH-ის შემთხვევაში მკურნალობა უვადოა. პერიოდულად მიზანშეწონილია პრეპარატის საჭიროების ხელახალი შეფასება, განსაკუთრებით ED-ის ჩვენებით (EMA SmPC).