Sitagliptin · INN
სიტაგლიპტინი (Sitagliptin) ხელმისაწვდომია საქართველოში 1 ბრენდის სახით. ქვემოთ მოცემული პროდუქტების ანოტაციები გადამოწმებულია ავტორიტეტული საერთაშორისო წყაროებიდან (BNF, EMA SmPC, NICE, DrugBank, WHO ATC) და ლოკალიზებულია ქართული ფარმაცევტული ბაზრისთვის.
სიტაგლიპტინი არის პერორალური ანტიდიაბეტური პრეპარატი, რომელიც მიეკუთვნება დიპეპტიდილპეპტიდაზა-4 (DPP-4) ინჰიბიტორების კლასს (ე.წ. გლიპტინები). იგი გამოიყენება მე-2 ტიპის შაქრიანი დიაბეტის სამკურნალოდ, როგორც მონოთერაპიის, ასევე კომბინირებული თერაპიის სახით. სიტაგლიპტინი აძლიერებს ინკრეტინული ჰორმონების (GLP-1 და GIP) მოქმედებას, რაც სტიმულირებს ინსულინის სეკრეციას და თრგუნავს გლუკაგონის გამოყოფას გლუკოზა-დამოკიდებული მექანიზმით. პრეპარატი ხასიათდება ჰიპოგლიკემიის დაბალი რისკით, წონის ნეიტრალური ეფექტით და კარგი ამტანობით. სტანდარტული დოზაა 100 მგ დღეში ერთხელ. თირკმლის ფუნქციის დარღვევის შემთხვევაში საჭიროა დოზის კორექცია. პრეპარატი შეტანილია WHO-ს აუცილებელი მედიკამენტების ნუსხაში (WHO Model List) და ფართოდ გამოიყენება საქართველოში.
სიტაგლიპტინი (INN: Sitagliptin) არის სელექციური, შექცევადი დიპეპტიდილპეპტიდაზა-4 (DPP-4) ფერმენტის ინჰიბიტორი — ანტიდიაბეტური საშუალება, რომელიც მიეკუთვნება გლიპტინების ჯგუფს. იგი პირველი DPP-4 ინჰიბიტორი იყო, რომელმაც მიიღო აშშ-ის სურსათისა და წამლების ადმინისტრაციის (FDA) ნებართვა 2006 წელს, Merck & Co.-ს მიერ ბრენდის სახელწოდებით Januvia® (EMA SmPC).
ისტორიულად, DPP-4 ინჰიბიტორების შემუშავება ეფუძნებოდა ინკრეტინული ჰორმონების ფიზიოლოგიის აღმოჩენას. XX საუკუნის 60-იან წლებში დადგინდა, რომ პერორალურად მიღებული გლუკოზა უფრო ძლიერად ასტიმულირებს ინსულინის გამოყოფას, ვიდრე ინტრავენურად შეყვანილი — ეს ფენომენი ცნობილია „ინკრეტინული ეფექტის" სახელწოდებით. მოგვიანებით დადგინდა, რომ ინკრეტინული ჰორმონები GLP-1 (გლუკაგონის მსგავსი პეპტიდი-1) და GIP (გლუკოზა-დამოკიდებული ინსულინოტროპული პეპტიდი) სწრაფად იშლებიან DPP-4 ფერმენტის მოქმედებით. ამ ფერმენტის ინჰიბირება საშუალებას აძლევს ინკრეტინებს უფრო ხანგრძლივად იმოქმედონ.
ფარმაკოლოგიური კლასიფიკაციის მიხედვით, სიტაგლიპტინი მიეკუთვნება ATC ჯგუფს A10BH01. ქიმიური თვალსაზრისით, იგი წარმოადგენს ტრიაზოლოპიპერაზინის წარმოებულს, მოლეკულური ფორმულა — C₁₆H₁₅F₆N₅O · H₃PO₄ (სიტაგლიპტინის ფოსფატის მონოჰიდრატი). პრეპარატი ხელმისაწვდომია როგორც მონოკომპონენტური ფორმით, ასევე კომბინაციაში მეტფორმინთან (Janumet®), რაც აუმჯობესებს გლიკემიურ კონტროლს და პაციენტის კომპლაიანსს (BNF 87).
სიტაგლიპტინი შეტანილია ჯანდაცვის მსოფლიო ორგანიზაციის აუცილებელი მედიკამენტების სტანდარტულ ნუსხაში, როგორც მე-2 ტიპის დიაბეტის მკურნალობის მნიშვნელოვანი კომპონენტი (WHO Model List).
სიტაგლიპტინის მოქმედების მექანიზმი დაკავშირებულია ინკრეტინული სისტემის მოდულაციასთან. ქვემოთ დეტალურად განვიხილავთ ამ პროცესს.
ინკრეტინული სისტემა და DPP-4 ფერმენტი
საკვების მიღების შემდეგ ნაწლავის L-უჯრედები გამოყოფენ GLP-1-ს (გლუკაგონის მსგავსი პეპტიდი-1), ხოლო K-უჯრედები — GIP-ს (გლუკოზა-დამოკიდებული ინსულინოტროპული პეპტიდი). ეს ინკრეტინული ჰორმონები ფიზიოლოგიურ პირობებში:
ფიზიოლოგიურ პირობებში GLP-1 და GIP სწრაფად (2-3 წუთში) იშლებიან სერინის პროტეაზა DPP-4-ის მოქმედებით, რომელიც ჰიდროლიზს უკეთებს N-ტერმინალურ დიპეპტიდს. შედეგად, ინკრეტინების ნახევარგამოყოფის პერიოდი ძალზე მოკლეა (EMA SmPC).
სიტაგლიპტინის მოქმედება
სიტაგლიპტინი კონკურენტულად და შექცევადად უკავშირდება DPP-4 ფერმენტის აქტიურ ცენტრს, რის შედეგადაც ფერმენტი ინჰიბირებულია. თერაპიული დოზით (100 მგ) სიტაგლიპტინი 80%-ით აინჰიბირებს DPP-4 აქტივობას 24 საათის განმავლობაში. ეს იწვევს:
სელექციურობა
სიტაგლიპტინი ხასიათდება მაღალი სელექციურობით DPP-4-ის მიმართ: IC₅₀ = 18 ნმ. იგი >2600-ჯერ უფრო სელექციურია DPP-4-ის მიმართ, ვიდრე სხვა მონათესავე ფერმენტებისადმი (DPP-8, DPP-9), რაც ამცირებს არასამიზნე ეფექტების ალბათობას (EMA SmPC).
განსაკუთრებით მნიშვნელოვანია, რომ სიტაგლიპტინი არ მოქმედებს ფიბრინოლიზურ აქტივატორ პროტეინზე (FAP/სეპრაზა) ან DPP-2-ზე, რაც ხაზს უსვამს მის კარგ უსაფრთხოების პროფილს.
სიტაგლიპტინი ჩვენებულია მე-2 ტიპის შაქრიანი დიაბეტის მქონე მოზრდილ პაციენტებში გლიკემიური კონტროლის გასაუმჯობესებლად შემდეგ კლინიკურ სიტუაციებში (BNF 87, EMA SmPC):
მონოთერაპია
სიტაგლიპტინი შეიძლება გამოყენებულ იქნას მონოთერაპიის სახით, როდესაც:
ორმაგი კომბინირებული თერაპია
სიტაგლიპტინი გამოიყენება დამატებით შემდეგ პრეპარატებთან ერთად, როდესაც მონოთერაპია არასაკმარისია:
სამმაგი კომბინირებული თერაპია
კლინიკური ეფექტიანობა
კლინიკურმა კვლევებმა აჩვენა, რომ სიტაგლიპტინი 100 მგ/დღეში დოზით ამცირებს HbA1c-ს საშუალოდ 0.6-0.8%-ით მონოთერაპიისას და 0.5-1.0%-ით კომბინაციაში მეტფორმინთან. TECOS კვლევამ (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) დაადასტურა პრეპარატის კარდიოვასკულარული უსაფრთხოება — არ ზრდის გულსისხლძარღვთა მოვლენების რისკს პლაცებოსთან შედარებით (NICE NG28).
სიტაგლიპტინი არ არის ჩვენებული:
სიტაგლიპტინის რეკომენდებული დოზა მოზრდილ პაციენტებში არის 100 მგ პერორალურად, დღეში ერთხელ, საკვების მიღების მიუხედავად. პრეპარატი მიიღება მთლიანად, წყლით, ტაბლეტის დაქუცმაცების გარეშე (BNF 87, EMA SmPC).
თირკმლის ფუნქციის დარღვევისას აუცილებელია დოზის კორექცია, რადგან სიტაგლიპტინი ძირითადად თირკმლებით გამოიყოფა:
| თირკმლის ფუნქცია (eGFR) | დოზა | |---|---| | eGFR ≥45 მლ/წთ/1.73 მ² | 100 მგ დღეში ერთხელ | | eGFR 30-44 მლ/წთ/1.73 მ² | 50 მგ დღეში ერთხელ | | eGFR <30 მლ/წთ/1.73 მ² (ბოლო სტადიის თირკმლის უკმარისობის ჩათვლით, ჰემოდიალიზი/პერიტონეალური დიალიზი) | 25 მგ დღეში ერთხელ |
ჰემოდიალიზზე მყოფ პაციენტებში 25 მგ შეიძლება მიღებულ იქნას დიალიზის სეანსის მიუხედავად, რადგან დიალიზით მხოლოდ 13.5% გამოიყოფა (EMA SmPC).
ასაკის მიხედვით დოზის კორექცია არ არის საჭირო. თუმცა, ხანდაზმულ პაციენტებში უფრო ხშირია თირკმლის ფუნქციის დარღვევა, რის გამოც აუცილებელია eGFR-ის პერიოდული შეფასება და დოზის შესაბამისი კორექცია.
სიტაგლიპტინი არ არის რეკომენდებული 18 წლამდე ასაკის პაციენტებისთვის უსაფრთხოებისა და ეფექტიანობის მონაცემების არარსებობის გამო (EMA SmPC).
თუ დოზა გამოტოვებულია, პაციენტმა უნდა მიიღოს იგი მახსენდებისთანავე, გარდა იმ შემთხვევისა, როდესაც მომდევნო დოზის მიღების დრო ახლოვდება. ორმაგი დოზის მიღება არ არის რეკომენდებული.
სიტაგლიპტინი სწრაფად შეიწოვება პერორალური მიღების შემდეგ. აბსოლუტური ბიოშეღწევადობა დაახლოებით 87%-ს შეადგენს. პლაზმაში მაქსიმალური კონცენტრაცია (Cmax) მიიღწევა 1-4 საათში (Tmax). საკვების მიღება კლინიკურად მნიშვნელოვან გავლენას არ ახდენს ფარმაკოკინეტიკაზე, ამიტომ პრეპარატი შეიძლება მიღებულ იქნას საკვებთან მიმართებაში ნებისმიერ დროს (EMA SmPC).
სიტაგლიპტინი ზომიერად უკავშირდება პლაზმის ცილებს — დაახლოებით 38%. განაწილების მოცულობა მდგრადი მდგომარეობის პირობებში შეადგენს დაახლოებით 198 ლიტრს, რაც მიუთითებს ქსოვილებში კარგ განაწილებაზე.
სიტაგლიპტინი მინიმალურად მეტაბოლიზდება. დოზის დაახლოებით 79% გამოიყოფა შეუცვლელი სახით შარდში. ძირითად მეტაბოლურ გზას წარმოადგენს CYP3A4-ით კატალიზებული ოქსიდაციური მეტაბოლიზმი და, ნაკლები ხარისხით, CYP2C8. მეტაბოლიტები ფარმაკოლოგიურად არააქტიურია და პლაზმაში ძალზე მცირე კონცენტრაციით გვხვდება.
სიტაგლიპტინი ძირითადად რენალური ექსკრეციით გამოიყოფა — აქტიური ტუბულარული სეკრეციისა და გლომერულური ფილტრაციის გზით. ფარმაკოკინეტიკის ძირითადი პარამეტრები:
ეს ფარმაკოკინეტიკური პროფილი იძლევა დღეში ერთხელ მიღების შესაძლებლობას, რაც ხელს უწყობს პაციენტის კომპლაიანსს (EMA SmPC).
სიტაგლიპტინი ზოგადად კარგად აიტანება. ქვემოთ ჩამოთვლილია გვერდითი ეფექტები სიხშირის მიხედვით (EMA SmPC, BNF 87):
მნიშვნელოვანია აღინიშნოს, რომ მონოთერაპიისას ან მეტფორმინთან კომბინაციისას ჰიპოგლიკემიის რისკი პლაცებოს მსგავსია, რადგან ინკრეტინული მექანიზმი გლუკოზა-დამოკიდებულია. ასევე, სიტაგლიპტინი წონის ნეიტრალურია — არ იწვევს წონაში მომატებას, რაც მნიშვნელოვანი უპირატესობაა სულფონილშარდოვანასთან და ინსულინთან შედარებით (NICE NG28).
სიტაგლიპტინი ხასიათდება წამალთა ურთიერთქმედების შედარებით დაბალი პოტენციალით, რაც მისი ფარმაკოკინეტიკური პროფილის თავისებურებას წარმოადგენს — მინიმალური ჰეპატური მეტაბოლიზმი, დაბალი ცილაბმულობა და რენალური ექსკრეცია (EMA SmPC).
დიგოქსინი: სიტაგლიპტინის თანადროული მიღებისას დიგოქსინის AUC მცირედ (11%) იზრდება. კლინიკურად ეს ჩვეულებრივ უმნიშვნელოა, მაგრამ დიგოქსინის ტოქსიკურობის რისკის მქონე პაციენტებში რეკომენდებულია მონიტორინგი.
სულფონილშარდოვანა და ინსულინი: ჰიპოგლიკემიის რისკის გაზრდა კომბინაციისას. საჭიროა სულფონილშარდოვანას ან ინსულინის დოზის შემცირება.
აგფ ინჰიბიტორები: DPP-4 ინჰიბიტორებთან ერთდროულად აგფ ინჰიბიტორების (ენალაპრილი, რამიპრილი და სხვ.) მიღებისას შესაძლოა ანგიოშეშუპების რისკი მცირედით გაიზარდოს, რადგან DPP-4 მონაწილეობს ბრადიკინინის მეტაბოლიზმში.
სიტაგლიპტინი არ წარმოადგენს CYP450 იზოფერმენტების (CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP1A2, CYP2C19, CYP2B6) ინჰიბიტორს ან ინდუქტორს in vitro კვლევების მიხედვით. ამრიგად, იგი ნაკლებად სავარაუდოა, რომ იმოქმედოს ამ ფერმენტებით მეტაბოლიზებად პრეპარატებზე.
CYP3A4 ინჰიბიტორები და ინდუქტორები: ვინაიდან სიტაგლიპტინი ნაწილობრივ მეტაბოლიზდება CYP3A4-ით, ძლიერმა CYP3A4 ინჰიბიტორებმა (კეტოკონაზოლი, კლარითრომიცინი) შესაძლოა მცირედ გაზარდონ სიტაგლიპტინის კონცენტრაცია, თუმცა ეს კლინიკურად მნიშვნელოვანი არ არის.
ტრანსპორტერები: სიტაგლიპტინი არის p-გლიკოპროტეინისა (P-gp) და OAT3 ტრანსპორტერის სუბსტრატი. ციკლოსპორინი, როგორც P-gp ინჰიბიტორი, შეიძლება მცირედ გაზარდოს სიტაგლიპტინის ექსპოზიცია, თუმცა კლინიკურად მნიშვნელოვანი ეფექტი არ არის მოსალოდნელი (BNF 87).
სიტაგლიპტინი არ არის რეკომენდებული ორსულობის პერიოდში. ადამიანებში ორსულობის დროს გამოყენების ადეკვატური და კარგად კონტროლირებადი კვლევები არ არსებობს. ცხოველურმა კვლევებმა არ გამოავლინა პირდაპირი ტერატოგენური ეფექტი, მაგრამ მაღალი დოზებით ნაყოფის ნეკნების მალფორმაცია შეინიშნებოდა (EMA SmPC).
ორსულ ქალებში მე-2 ტიპის დიაბეტის მკურნალობისთვის სასურველ პრეპარატს წარმოადგენს ინსულინი, რომელიც უზრუნველყოფს უფრო მჭიდრო გლიკემიურ კონტროლს და კარგად შესწავლილი უსაფრთხოების პროფილით ხასიათდება ორსულობისას.
FDA კატეგორია: B (ცხოველური კვლევები არ ადასტურებენ რისკს, ადამიანებში ადეკვატური კვლევები არ ჩატარებულა).
სიტაგლიპტინი გამოიყოფა ვირთხების რძეში, თუმცა ადამიანის რძეში მისი ექსკრეცია არ არის შესწავლილი. ამიტომ სიტაგლიპტინი არ უნდა გამოყენებულ იქნას ძუძუთი კვების პერიოდში. თუ მკურნალობის გაგრძელება აუცილებელია, რეკომენდებულია ძუძუთი კვების შეწყვეტა ან ალტერნატიული პრეპარატის შერჩევა (BNF 87).
საქართველოს ფარმაცევტულ ბაზარზე სიტაგლიპტინი ხელმისაწვდომია სხვადასხვა ბრენდული სახელწოდებით, როგორც მონოკომპონენტური ფორმით, ასევე მეტფორმინთან კომბინაციით:
რეკომენდებულია პრეპარატის შეძენა ლიცენზირებულ აფთიაქში, ექიმის დანიშნულების საფუძველზე. დეტალური ინფორმაცია კონკრეტული ბრენდების შესახებ იხილეთ შესაბამის გვერდებზე: /medications/ განყოფილებაში.
სიტაგლიპტინი შეიძლება მიღებულ იქნას დღის ნებისმიერ მონაკვეთში, რადგან მისი ნახევარგამოყოფის პერიოდი (~12.4 საათი) უზრუნველყოფს 24-საათიან DPP-4 ინჰიბირებას. მთავარია პრეპარატი მიღებულ იქნას ყოველდღე ერთსა და იმავე დროს. საკვების მიღება არ მოქმედებს პრეპარატის ეფექტიანობაზე (EMA SmPC).
არა, სიტაგლიპტინი წონის ნეიტრალური პრეპარატია. კლინიკურმა კვლევებმა აჩვენა, რომ მონოთერაპიისას ან მეტფორმინთან კომბინაციისას სიტაგლიპტინი არ იწვევს წონაში მნიშვნელოვან ცვლილებას, რაც მისი ერთ-ერთი მთავარი უპირატესობაა სულფონილშარდოვანასთან და ინსულინთან შედარებით (NICE NG28).
დიახ, სიტაგლიპტინისა და მეტფორმინის კომბინაცია ერთ-ერთი ყველაზე გავრცელებული და ეფექტიანი თერაპიული მიდგომაა მე-2 ტიპის დიაბეტის მკურნალობაში. ორი პრეპარატის მოქმედების მექანიზმი ურთიერთშემავსებელია. ხელმისაწვდომია ფიქსირებული კომბინაციის ტაბლეტიც (Janumet®), რაც ამარტივებს მიღების რეჟიმს (BNF 87).
მწვავე პანკრეატიტის შემთხვევები მოხსენებულია პოსტმარკეტინგულ პერიოდში, თუმცა მიზეზ-შედეგობრივი კავშირი სრულად დადასტურებული არ არის. TECOS კვლევაში პანკრეატიტის სიხშირე სიტაგლიპტინის ჯგუფსა და პლაცებოს ჯგუფში მსგავსი იყო. თუმცა, პანკრეატიტის ანამნეზის მქონე პაციენტებში სიფრთხილეა რეკომენდებული, ხოლო მწვავე მუცლის ტკივილის შემთხვევაში საჭიროა სასწრაფო სამედიცინო კონსულტაცია (EMA SmPC).
TECOS კვლევამ (14,671 პაციენტი, მედიანური დაკვირვება 3 წელი) დაადასტურა, რომ სიტაგლიპტინი არ ზრდის ძირითად გულსისხლძარღვთა მოვლენებს (კარდიოვასკულარული სიკვდილი, არაფატალური მიოკარდიუმის ინფარქტი, არაფატალური ინსულტი, არასტაბილური სტენოკარდიით ჰოსპიტალიზაცია) პლაცებოსთან შედარებით. ასევე, გულის უკმარისობით ჰოსპიტალიზაციის რისკი არ იყო მომატებული (NICE NG28).
სიტაგლიპტინის მიღებისას სპეციფიკური ლაბორატორიული მონიტორინგი თავად პრეპარატისთვის არ არის საჭირო. თუმცა, როგორც ნებისმიერი ანტიდიაბეტური თერაპიისას, რეკომენდებულია HbA1c-ის შემოწმება 3-6 თვეში ერთხელ, უზმოზე გლიკემიის რეგულარული მონიტორინგი და თირკმლის ფუნქციის (eGFR) პერიოდული შეფასება, განსაკუთრებით ხანდაზმულ პაციენტებში ან თირკმლის ფუნქციის საწყისი დარღვევის არსებობისას (BNF 87).