Siofor · INN
სიოფორი (Siofor) ხელმისაწვდომია საქართველოში 4 ბრენდის სახით. ქვემოთ მოცემული პროდუქტების ანოტაციები გადამოწმებულია ავტორიტეტული საერთაშორისო წყაროებიდან (BNF, EMA SmPC, NICE, DrugBank, WHO ATC) და ლოკალიზებულია ქართული ფარმაცევტული ბაზრისთვის.
სიოფორი (Siofor) წარმოადგენს მეტფორმინის ჰიდროქლორიდის ერთ-ერთ ყველაზე ცნობილ სავაჭრო სახელწოდებას. მეტფორმინი მიეკუთვნება ბიგუანიდების ჯგუფს და არის პირველი რიგის პრეპარატი ტიპი 2 შაქრიანი დიაბეტის (შაქრიანი დიაბეტი ტიპი 2) სამკურნალოდ. იგი ამცირებს სისხლში გლუკოზის დონეს ღვიძლში გლუკონეოგენეზის დათრგუნვით, პერიფერიული ქსოვილების ინსულინმგრძნობელობის გაზრდითა და ნაწლავში გლუკოზის შეწოვის შემცირებით. სიოფორი ხელმისაწვდომია 500 მგ, 850 მგ და 1000 მგ ტაბლეტების სახით. ყველაზე ხშირი გვერდითი ეფექტებია კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის მხრივ — გულისრევა, დიარეა, მუცლის ტკივილი. იშვიათი, მაგრამ სერიოზული გართულებაა ლაქტატური აციდოზი. პრეპარატი შეტანილია ჯანმრთელობის მსოფლიო ორგანიზაციის (WHO) აუცილებელი მედიკამენტების მოდელურ ნუსხაში (WHO Model List).
მეტფორმინის ჰიდროქლორიდი — სიოფორის აქტიური ნივთიერება — წარმოადგენს სინთეზურ ბიგუანიდს, რომელიც გამოიყენება როგორც პერორალური ანტიჰიპერგლიკემიური საშუალება. ბიგუანიდების ისტორია იწყება შუა საუკუნეებიდან, როდესაც მცენარე Galega officinalis (ფრანგული იასამანი) გამოიყენებოდა დიაბეტის სიმპტომების შესამსუბუქებლად. 1920-იან წლებში ამ მცენარიდან გამოყოფილი გუანიდინის წარმოებულებიდან სინთეზირდა მეტფორმინი, თუმცა კლინიკურ პრაქტიკაში იგი პირველად 1957 წელს დაინერგა ფრანგი ექიმის ჟან სტერნის მიერ.
მეტფორმინი დღემდე რჩება ტიპი 2 შაქრიანი დიაბეტის ფარმაკოთერაპიის ქვაკუთხედად. იგი არ იწვევს ჰიპოგლიკემიას მონოთერაპიის სახით (განსხვავებით სულფონილშარდოვანას წარმოებულებისგან), არ ზრდის სხეულის წონას და აქვს კარდიოვასკულარული დაცვის მტკიცებულებები (UKPDS კვლევა). ეს თვისებები მას განსაკუთრებულ ადგილს ანიჭებს თერაპიულ არსენალში (NICE NG28).
ფარმაკოლოგიურად მეტფორმინი მოქმედებს რამდენიმე მიმართულებით: ამცირებს ჰეპატოციტების მიერ გლუკოზის გამომუშავებას, აძლიერებს ინსულინის მოქმედებას ჩონჩხის კუნთებსა და ცხიმოვან ქსოვილში, ანელებს ნაწლავიდან გლუკოზის აბსორბციას. სიოფორი, როგორც ორიგინალური ბრენდი, წარმოებულია კომპანია Berlin-Chemie/Menarini-ის მიერ და ფართოდ ხელმისაწვდომია საქართველოში. პრეპარატი შეტანილია WHO-ს აუცილებელი მედიკამენტების ნუსხაში (WHO Model List) და რეკომენდებულია ყველა ძირითადი კლინიკური გაიდლაინით.
მეტფორმინის მოქმედების მექანიზმი მრავალფაქტორიანია და ჯერ კიდევ არ არის ბოლომდე გარკვეული ყველა მოლეკულურ დეტალში, თუმცა ძირითადი მექანიზმები კარგად არის შესწავლილი.
ღვიძლში გლუკონეოგენეზის დათრგუნვა — მეტფორმინის ყველაზე მნიშვნელოვანი ეფექტი. პრეპარატი აინჰიბირებს მიტოქონდრიული სუნთქვის ჯაჭვის I კომპლექსს (NADH:უბიკვინონ ოქსიდორედუქტაზა), რაც ამცირებს ATP-ს წარმოებას და ზრდის AMP/ATP შეფარდებას. ეს იწვევს AMP-აქტივირებული პროტეინკინაზის (AMPK) გააქტიურებას, რომელიც წარმოადგენს უჯრედული ენერგეტიკული ჰომეოსტაზის მთავარ მარეგულირებელს. AMPK-ის აქტივაცია დამოუკიდებელი მექანიზმითაც მიმდინარეობს — ლიზოსომური გზით, სადაც AXIN/LKB1 კომპლექსი მონაწილეობს.
AMPK-ის გააქტიურება იწვევს:
პერიფერიული ინსულინმგრძნობელობის გაზრდა — მეტფორმინი აძლიერებს ინსულინის რეცეპტორის ტიროზინკინაზურ აქტივობას ჩონჩხის კუნთებსა და ცხიმოვან ქსოვილში. ეს ზრდის გლუკოზის ტრანსპორტერ GLUT-4-ის ტრანსლოკაციას უჯრედის მემბრანაზე, რაც აჩქარებს გლუკოზის უტილიზაციას პერიფერიულ ქსოვილებში.
ნაწლავიდან გლუკოზის შეწოვის შემცირება — პრეპარატი ანელებს ნაწლავის ლორწოვანი გარსიდან გლუკოზის აბსორბციას და სტიმულირებს ანაერობულ გლიკოლიზს ენტეროციტებში. ბოლო წლების კვლევებმა ასევე აჩვენა, რომ მეტფორმინი ზრდის გლუკაგონმსგავსი პეპტიდ-1-ის (GLP-1) სეკრეციას L-უჯრედებიდან, რაც ინკრეტინული ეფექტით აძლიერებს ინსულინის სეკრეციას და ამცირებს გლუკაგონის გამოყოფას (EMA SmPC).
დამატებითი მეტაბოლური ეფექტები — მეტფორმინი ამცირებს ტრიგლიცერიდებისა და დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინების (LDL-ქოლესტერინი) დონეს, აუმჯობესებს ფიბრინოლიზს და ამცირებს პლაზმინოგენის აქტივატორის ინჰიბიტორ-1-ის (PAI-1) კონცენტრაციას, რაც ხსნის მის კარდიოვასკულარულ სარგებელს.
მეტფორმინის (სიოფორის) ძირითადი ჩვენებებია:
სიოფორი არის პირველი რიგის პრეპარატი ტიპი 2 შაქრიანი დიაბეტის (შაქრიანი დიაბეტი ტიპი 2) მკურნალობისთვის, როგორც მონოთერაპიის სახით, ასევე სხვა პერორალურ ანტიდიაბეტურ საშუალებებთან ან ინსულინთან კომბინაციაში (NICE NG28). იგი ინიშნება მაშინ, როდესაც დიეტა და ფიზიკური აქტივობა ვერ უზრუნველყოფს ადეკვატურ გლიკემიურ კონტროლს. NICE-ის რეკომენდაციით, მეტფორმინი უნდა შეთავაზებოდეს ყველა ახლად დიაგნოსტირებულ ტიპი 2 დიაბეტის პაციენტს, თუ არ არსებობს უკუჩვენება.
DPP (Diabetes Prevention Program) კვლევამ აჩვენა, რომ მეტფორმინი 31%-ით ამცირებს ტიპი 2 დიაბეტის განვითარების რისკს მაღალი რისკის პირებში (პრედიაბეტი). ზოგიერთ გაიდლაინში, მათ შორის ADA-ს რეკომენდაციებში, მეტფორმინი გათვალისწინებულია პრევენციული მიზნით, განსაკუთრებით BMI ≥35, ასაკი <60 წ., ან გესტაციური დიაბეტის ანამნეზის მქონე პირებისთვის.
მეტფორმინი ფართოდ გამოიყენება PCOS-ის (პოლიკისტოზური საკვერცხეების სინდრომი) მკურნალობაში, განსაკუთრებით ინსულინრეზისტენტობის მქონე პაციენტებში. იგი აუმჯობესებს მენსტრუალურ ციკლს, ამცირებს ანდროგენების დონეს და შეიძლება ხელი შეუწყოს ოვულაციას (BNF 87). თუმცა ეს ჩვენება ლიცენზიის ფარგლებს გარეთაა (off-label) უმეტეს ქვეყნებში.
ზოგიერთ შემთხვევაში მეტფორმინი გამოიყენება გესტაციური დიაბეტის (გესტაციური დიაბეტი) მკურნალობისთვის, როგორც ალტერნატივა ინსულინისა, განსაკუთრებით მაშინ, როდესაც პაციენტი უარს ამბობს ინსულინოთერაპიაზე ან ვერ უმკლავდება ინექციებს (NICE NG3).
ბოლო წლებში ინტენსიურად შეისწავლება მეტფორმინის პოტენციალი სიმსივნის პრევენციაში, ანტიეიჯინგულ მედიცინაში (TAME კვლევა) და არაალკოჰოლური ცხიმოვანი ღვიძლის დაავადების მკურნალობაში.
სტანდარტული (არაპროლონგირებული) ფორმა:
პროლონგირებული გამოთავისუფლების ფორმა (MR/XR):
მეტფორმინი უკუნაჩვენებია მძიმე ღვიძლის უკმარისობის დროს ლაქტატური აციდოზის გაზრდილი რისკის გამო.
საწყისი დოზირება მინიმალურით, ნელი ტიტრაციით; თირკმლის ფუნქციის რეგულარული მონიტორინგი სავალდებულოა.
აბსორბცია: მეტფორმინი შეიწოვება ძირითადად თხელი ნაწლავიდან. ბიოშეღწევადობა შეადგენს 50-60%-ს. პიკური კონცენტრაცია პლაზმაში (Cmax) მიიღწევა 2-3 საათში სტანდარტული ტაბლეტებისთვის და 4-8 საათში პროლონგირებული ფორმებისთვის. საკვების მიღება ოდნავ ამცირებს და აგვიანებს აბსორბციას, მაგრამ კლინიკურად ეს უმნიშვნელოა (EMA SmPC).
განაწილება: განაწილების მოცულობა შეადგენს 654 ± 358 ლ. მეტფორმინი პრაქტიკულად არ უკავშირდება პლაზმის ცილებს (<5%). იგი კონცენტრირდება ნაწლავის კედელში, ღვიძლში, თირკმელებსა და ნერწყვის ჯირკვლებში, სადაც კონცენტრაცია პლაზმაში არსებულზე მნიშვნელოვნად მაღალია. ერითროციტებში შეღწევადობა ასევე კარგია.
მეტაბოლიზმი: მეტფორმინი არ მეტაბოლიზდება ორგანიზმში — იგი გამოიყოფა უცვლელი სახით. ეს უნიკალური თვისება ნიშნავს, რომ არ მონაწილეობს ციტოქრომ P450 სისტემაში, რაც ამცირებს წამლების ურთიერთქმედების რისკს.
ექსკრეცია: გამოიყოფა თირკმელებით, გლომერულური ფილტრაციისა და ტუბულარული სეკრეციის გზით. ნახევარგამოყოფის პერიოდი (t½) შეადგენს 4-8.7 საათს. თირკმლის კლირენსი 3.5-ჯერ აღემატება კრეატინინის კლირენსს, რაც მიუთითებს აქტიურ ტუბულარულ სეკრეციაზე. თირკმლის ფუნქციის დარღვევისას ნახევარგამოყოფის პერიოდი მნიშვნელოვნად იზრდება, რაც კუმულაციისა და ლაქტატური აციდოზის რისკს ქმნის.
ინტერვენციული რადიოლოგიური პროცედურების (იოდიანი კონტრასტი) წინ მეტფორმინი უნდა შეწყდეს და განახლდეს მხოლოდ თირკმლის ფუნქციის ხელახალი შეფასების შემდეგ (≥48 საათი).
იოდიანი კონტრასტული ნივთიერებები — ყველაზე მნიშვნელოვანი ურთიერთქმედება. კონტრასტის ინტრავასკულარული შეყვანა შეიძლება გამოიწვიოს თირკმლის მწვავე დაზიანება, რაც მეტფორმინის კუმულაციასა და ლაქტატურ აციდოზს იწვევს. მეტფორმინი უნდა შეწყდეს პროცედურამდე ან პროცედურის დროს და განახლდეს არაუადრეს 48 საათისა, თირკმლის ფუნქციის ნორმალიზაციის დადასტურების შემდეგ (EMA SmPC).
ალკოჰოლი — ზრდის ლაქტატური აციდოზის რისკს, განსაკუთრებით შიმშილის, მალნუტრიციის ან ღვიძლის დაზიანების ფონზე. პაციენტებს ურჩევენ ალკოჰოლის ჭარბი მოხმარების თავიდან აცილებას.
კატიონური პრეპარატები — ციმეტიდინი, დოლუტეგრავირი, რანოლაზინი, ტრიმეთოპრიმი, ვანდეტანიბი კონკურენციას უწევენ მეტფორმინს თირკმლის ტუბულარულ სეკრეციაში (OCT2/MATE ტრანსპორტერები), რამაც შეიძლება გაზარდოს მეტფორმინის პლაზმური კონცენტრაცია.
გლუკოკორტიკოიდები — სისტემური კორტიკოსტეროიდები ზრდიან სისხლში გლუკოზის დონეს და შეიძლება შეამცირონ მეტფორმინის ეფექტურობა. საჭიროა გლუკოზის მონიტორინგი და შესაძლოა დოზის კორექცია.
დიურეტიკები — მარყუჟისმიერი დიურეტიკები (ფუროსემიდი) შეიძლება გამოიწვიონ დეჰიდრატაცია და თირკმლის ფუნქციის გაუარესება, რაც ზრდის ლაქტატური აციდოზის რისკს.
აგფ ინჰიბიტორები/ARBs — შეიძლება გამოიწვიონ თირკმლის ფუნქციის მოულოდნელი გაუარესება, განსაკუთრებით დეჰიდრატაციის ფონზე (BNF 87).
მეტფორმინი კვეთს პლაცენტურ ბარიერს. FDA-ს კლასიფიკაციით იგი მიეკუთვნებოდა B კატეგორიას (ცხოველებზე კვლევებმა რისკი არ გამოავლინა, ადამიანებზე ადეკვატური კვლევები არ არსებობს).
კლინიკური პრაქტიკაში მეტფორმინი ფართოდ გამოიყენება გესტაციური დიაბეტის მკურნალობისას, როგორც ალტერნატივა ინსულინის. MiG (Metformin in Gestational diabetes) კვლევამ აჩვენა მისი ეფექტურობა და შედარებითი უსაფრთხოება ორსულობის დროს (NICE NG3). თუმცა ინსულინი კვლავ რჩება ოქროს სტანდარტად.
PCOS-ის დროს ორსულობის I ტრიმესტრში მეტფორმინის გაგრძელების საკითხი ინდივიდუალურად განიხილება.
მეტფორმინი გადადის დედის რძეში მცირე რაოდენობით (ძუძუთი კვებისას ჩვილი იღებს მატერნალური დოზის <1%). BNF-ის მიხედვით, მეტფორმინი თავსებადია ძუძუთი კვებასთან (BNF 87). თუმცა რეკომენდებულია ფრთხილი მიდგომა ნეონატოლოგთან კონსულტაციით.
საქართველოში მეტფორმინის შემცველი რამდენიმე პრეპარატი ხელმისაწვდომია:
გარდა ამისა, საქართველოს ბაზარზე ხელმისაწვდომია სხვადასხვა გენერიკული მეტფორმინი სხვადასხვა დოზირებით. პრეპარატის შერჩევისას მნიშვნელოვანია ექიმთან და ფარმაცევტთან კონსულტაცია, რათა შეირჩეს ოპტიმალური ფორმა და დოზირება ინდივიდუალური საჭიროებების მიხედვით.
სიოფორი არის მეტფორმინის ჰიდროქლორიდის სავაჭრო (ბრენდული) სახელწოდება, რომელსაც აწარმოებს კომპანია Berlin-Chemie/Menarini. აქტიური ნივთიერება იგივეა, რაც ნებისმიერ სხვა მეტფორმინის პრეპარატში. განსხვავება მხოლოდ მწარმოებელსა და დამხმარე ნივთიერებებშია.
მეტფორმინი ნამდვილად არ იწვევს წონის მატებას და ზოგჯერ მცირედ ამცირებს სხეულის წონას (საშუალოდ 1-2 კგ). თუმცა იგი არ არის დამტკიცებული წონის კორექციის პრეპარატად. მისი გამოყენება მხოლოდ დიაბეტის ან მასთან დაკავშირებული მდგომარეობების (PCOS, ინსულინრეზისტენტობა) მკურნალობისთვისაა ნაჩვენები. ექიმის დანიშნულების გარეშე მიღება სახიფათოა.
კუჭ-ნაწლავის გვერდითი ეფექტები (გულისრევა, დიარეა, მუცლის შებერვა) ყველაზე ხშირია მკურნალობის პირველ კვირებში. რეკომენდაციაა: (ა) პრეპარატი მიიღოთ საჭმლის დროს ან მის შემდეგ; (ბ) დოზა გაზარდოთ ნელა, ყოველ 1-2 კვირაში; (გ) განიხილოთ პროლონგირებულ ფორმაზე (MR) გადასვლა, რომელიც უკეთ აიტანება. თუ სიმპტომები არ ქრება 2-3 კვირის შემდეგ, მიმართეთ ექიმს.
მეტფორმინი გამოიყოფა თირკმელებით უცვლელი სახით. თირკმლის ფუნქციის გაუარესებისას პრეპარატი გროვდება ორგანიზმში, რაც მნიშვნელოვნად ზრდის ლაქტატური აციდოზის — პოტენციურად სასიკვდილო გართულების — რისკს. ამიტომ eGFR უნდა შემოწმდეს მკურნალობის დაწყებამდე, შემდეგ წელიწადში მინიმუმ 1-ჯერ, ხოლო ხანდაზმულებში ან eGFR <60-ის შემთხვევაში — 3-6 თვეში ერთხელ (BNF 87).
ალკოჰოლის ჭარბი მოხმარება მეტფორმინის მიღების ფონზე მკაცრად არ არის რეკომენდებული, რადგან ორივე ზრდის ლაქტატის წარმოქმნას და ამცირებს ღვიძლის უნარს ლაქტატის მეტაბოლიზმში. მცირე რაოდენობით ალკოჰოლის ზომიერი მოხმარება ჩვეულებრივ დასაშვებია, მაგრამ რეგულარული ან ჭარბი მოხმარება — არა. ყოველთვის მიმართეთ ექიმს ინდივიდუალური რჩევისთვის.
გამოტოვებული დოზა მიიღეთ რაც შეიძლება მალე, თუ მომდევნო მიღების დრო ახლოს არ არის. ნუ მიიღებთ ორმაგ დოზას. რეგულარული დოზის გამოტოვება აუარესებს გლიკემიურ კონტროლს, ამიტომ შეეცადეთ, მიღება არ გამოტოვოთ. აუცილებლობის შემთხვევაში გამოიყენეთ შეხსენების საშუალებები ან სათანადო აპლიკაციები.