semaglutide · INN
semaglutide (semaglutide) ხელმისაწვდომია საქართველოში 2 ბრენდის სახით. ქვემოთ მოცემული პროდუქტების ანოტაციები გადამოწმებულია ავტორიტეტული საერთაშორისო წყაროებიდან (BNF, EMA SmPC, NICE, DrugBank, WHO ATC) და ლოკალიზებულია ქართული ფარმაცევტული ბაზრისთვის.
სემაგლუტიდი (Semaglutide) არის გლუკაგონის მსგავსი პეპტიდ-1-ის რეცეპტორის აგონისტი (GLP-1 RA), რომელიც გამოიყენება მე-2 ტიპის შაქრიანი დიაბეტის მკურნალობასა და სხეულის წონის მართვისთვის. პრეპარატი მიმოქცევაში შევიდა 2017 წელს კვირაში ერთხელ კანქვეშა ინექციის სახით (Ozempic®), შემდეგ — პერორალური ფორმით (Rybelsus®) და მაღალდოზიანი ინექციით სიმსუქნის სამკურნალოდ (Wegovy®). სემაგლუტიდი ასტიმულირებს ინსულინის სეკრეციას გლუკოზადამოკიდებული მექანიზმით, თრგუნავს გლუკაგონის გამოყოფას, ანელებს კუჭის დაცლას და ამცირებს მადას ცენტრალური ნერვული სისტემის დონეზე. კლინიკური კვლევებით დადასტურებულია HbA1c-ის მნიშვნელოვანი შემცირება (1.5–1.8%) და სხეულის წონის კლება 10–15%-ით. კარდიოვასკულარული უსაფრთხოების კვლევებმა (SUSTAIN-6, SELECT) აჩვენეს გულ-სისხლძარღვთა მოვლენების რისკის შემცირება (BNF 87, EMA SmPC).
სემაგლუტიდი წარმოადგენს ადამიანის გლუკაგონის მსგავსი პეპტიდ-1-ის (GLP-1) ანალოგს, რომელიც მიეკუთვნება ინკრეტინის მიმეტიკების ფარმაკოლოგიურ ჯგუფს. GLP-1 რეცეპტორის აგონისტების კლასი ფარმაკოთერაპიაში შედარებით ახალია — პირველი წარმომადგენელი, ეკსენატიდი, 2005 წელს დამტკიცდა, ხოლო სემაგლუტიდი, როგორც მეორე თაობის ხანგრძლივმოქმედი აგონისტი, FDA-მ 2017 წლის დეკემბერში დაამტკიცა ბრენდსახელით Ozempic® მე-2 ტიპის შაქრიანი დიაბეტის სამკურნალოდ.
სტრუქტურულად სემაგლუტიდი წარმოადგენს 31-ამინომჟავიან პეპტიდს, რომელიც ადამიანის ნატიური GLP-1(7-37)-ის მოდიფიცირებული ვერსიაა. მოლეკულაში შეტანილია რამდენიმე სტრუქტურული ცვლილება: მე-8 პოზიციაზე ალანინი ჩანაცვლებულია ალფა-ამინოიზობუტირის მჟავით (Aib), რაც უზრუნველყოფს მდგრადობას დიპეპტიდილპეპტიდაზა-4-ის (DPP-4) მიმართ; 26-ე პოზიციაზე ლიზინს მიბმული აქვს C-18 ცხიმოვანმჟავიანი ჯაჭვი სპეისერის მეშვეობით, რაც ხელს უწყობს ალბუმინთან შეკავშირებას და ნახევარდაშლის პერიოდის მნიშვნელოვან გახანგრძლივებას (~168 საათი). ეს მოლეკულური არქიტექტურა საშუალებას იძლევა კვირაში ერთხელ მიღებისათვის (EMA SmPC).
2019 წელს FDA-მ დაამტკიცა პერორალური ფორმულაცია (Rybelsus®), სადაც სემაგლუტიდი შეფუთულია SNAC (sodium N-[8-(2-hydroxybenzoyl)amino]caprylate) აბსორბციის გამაძლიერებელთან ერთად — ეს იყო პირველი პერორალური GLP-1 RA. 2021 წელს Wegovy® (სემაგლუტიდი 2.4 მგ კვირაში ერთხელ) დამტკიცდა ქრონიკული სიმსუქნის მართვისათვის (WHO Model List, 2023 განახლება).
სემაგლუტიდი მოქმედებს GLP-1 რეცეპტორზე (GLP-1R), რომელიც არის G-ცილასთან შეწყვილებული რეცეპტორი (GPCR), ძირითადად ექსპრესირებული პანკრეასის ბეტა-უჯრედებზე, ასევე ცენტრალურ ნერვულ სისტემაში (ჰიპოთალამუსი, ტვინის ღეროს ბირთვები), გულში, თირკმლებსა და კუჭ-ნაწლავის ტრაქტში.
GLP-1R-ის აქტივაცია ბეტა-უჯრედებში იწვევს Gs-ცილის სტიმულაციას, რაც ზრდის ადენილატციკლაზას აქტივობას და უჯრედშიდა ციკლური ადენოზინმონოფოსფატის (cAMP) კონცენტრაციას. cAMP-ის მომატება აქტივირებს პროტეინკინაზა A-ს (PKA) და Epac2 სიგნალურ გზას, რაც თავის მხრივ ზრდის ინსულინის ეგზოციტოზს გლუკოზადამოკიდებული მექანიზმით — ეს ნიშნავს, რომ ინსულინის სტიმულაცია ხდება მხოლოდ სისხლში გლუკოზის მომატებული დონის პირობებში, რაც მნიშვნელოვნად ამცირებს ჰიპოგლიკემიის რისკს. პარალელურად, სემაგლუტიდი თრგუნავს პანკრეასის ალფა-უჯრედებიდან გლუკაგონის სეკრეციას, რითაც ამცირებს ღვიძლში გლუკოზის წარმოქმნას (ჰეპატიკური გლუკონეოგენეზი) (BNF 87).
სემაგლუტიდი მნიშვნელოვნად ანელებს კუჭის დაცლის სიჩქარეს ვაგუსის ნერვის აფერენტული ბოჭკოების მეშვეობით. ეს ეფექტი ამცირებს პოსტპრანდიალურ გლიკემიას და ხელს უწყობს ნაადრევი სიტყვიერების (satiety) განცდის ფორმირებას.
GLP-1 რეცეპტორები ფართოდ არის წარმოდგენილი ჰიპოთალამუსის რკალოვან ბირთვში (nucleus arcuatus) და ტვინის ღეროს ნუკლეუს ტრაქტუს სოლიტარიუსში (NTS). სემაგლუტიდი აქტივირებს პროოპიომელანოკორტინის (POMC) ნეირონებს და თრგუნავს ნეიროპეპტიდ Y/AgRP ნეირონებს, რაც იწვევს მადის შემცირებას, საკვების მიღების მოცულობის კლებას და ენერგიის ხარჯვის ცვლილებას. ეს ცენტრალური მექანიზმი განსაზღვრავს სემაგლუტიდის მნიშვნელოვან წონის კლებასთან დაკავშირებულ ეფექტს (EMA SmPC).
სემაგლუტიდი ამცირებს სისტემურ ანთებას (CRP, IL-6 დონეების კლება), აუმჯობესებს ენდოთელიუმის ფუნქციას და ამცირებს ათეროსკლეროზული ფოლაქის პროგრესიას. SELECT კვლევამ აჩვენა, რომ სემაგლუტიდი 2.4 მგ ამცირებს MACE-ის (ძირითადი არასასურველი კარდიოვასკულარული მოვლენები) რისკს 20%-ით სიმსუქნის მქონე პაციენტებში დიაბეტის გარეშეც კი.
სემაგლუტიდი ჩვენებულია მე-2 ტიპის შაქრიანი დიაბეტის მკურნალობისათვის დიეტასა და ვარჯიშთან კომბინაციაში გლიკემიური კონტროლის გაუმჯობესების მიზნით. გამოიყენება როგორც მონოთერაპიის სახით (მეტფორმინის აუტანლობის შემთხვევაში), ასევე კომბინაციაში სხვა ჰიპოგლიკემიურ საშუალებებთან: მეტფორმინთან, სულფონილშარდოვანას პრეპარატებთან, თიაზოლიდინდიონებთან, SGLT2 ინჰიბიტორებთან ან ბაზალურ ინსულინთან (NICE NG28).
SUSTAIN კლინიკური კვლევების პროგრამის მიხედვით, სემაგლუტიდი 1.0 მგ კვირაში ერთხელ ამცირებს HbA1c-ს საშუალოდ 1.5–1.8%-ით, რაც აღემატება სიტაგლიფტინის, ექსენატიდის ER-ის და დუგლაგლუტიდის ეფექტურობას (EMA SmPC).
სემაგლუტიდი 2.4 მგ (Wegovy®) ჩვენებულია ქრონიკული წონის მართვისათვის შემდეგ შემთხვევებში:
STEP კვლევების სერიაში სემაგლუტიდ 2.4 მგ-მა აჩვენა საშუალოდ 14.9% წონის კლება პლაცებოსთან შედარებით 68 კვირის განმავლობაში (STEP 1).
SUSTAIN-6 კვლევის მიხედვით, სემაგლუტიდი ამცირებს MACE-ის (კარდიოვასკულარული სიკვდილი, არაფატალური მიოკარდიუმის ინფარქტი, არაფატალური ინსულტი) რისკს 26%-ით მე-2 ტიპის დიაბეტის მქონე მაღალი კარდიოვასკულარული რისკის პაციენტებში. SELECT კვლევამ 2023 წელს დაადასტურა მსგავსი სარგებელი სიმსუქნის მქონე არადიაბეტურ პოპულაციაშიც (20% MACE რისკის შემცირება).
მიმდინარეობს III ფაზის კვლევები სემაგლუტიდის გამოყენებაზე არაალკოჰოლური სტეატოჰეპატიტის სამკურნალოდ. წინასწარი მონაცემები მიუთითებს ჰისტოლოგიური გაუმჯობესების მაღალ მაჩვენებელზე.
| კვირა | დოზა | |-------|------| | 1–4 | 0.25 მგ კვირაში ერთხელ (საწყისი, არათერაპიული) | | 5–8 | 0.5 მგ კვირაში ერთხელ | | კვირა 9+ | 1.0 მგ კვირაში ერთხელ (საჭიროების შემთხვევაში) | | მაქსიმუმი | 2.0 მგ კვირაში ერთხელ |
ინექცია კეთდება კანქვეშ მუცლის, ბარძაყის ან მხრის არეში. დღის ნებისმიერ დროს, კვების მიუხედავად. ინექციის დღე შეიძლება შეიცვალოს, თუ ორ ინექციას შორის მინიმუმ 48 საათი არის (EMA SmPC).
მნიშვნელოვანი: აბი მიიღება უზმოზე, მინიმუმ 30 წუთით ადრე ნებისმიერ საკვებზე, სასმელზე ან სხვა პერორალურ მედიკამენტზე, არაუმეტეს 120 მლ წყლით (BNF 87).
| ესკალაციის ფაზა | დოზა | ხანგრძლივობა | |-----------------|------|-------------| | კვირა 1–4 | 0.25 მგ/კვირა | 4 კვირა | | კვირა 5–8 | 0.5 მგ/კვირა | 4 კვირა | | კვირა 9–12 | 1.0 მგ/კვირა | 4 კვირა | | კვირა 13–16 | 1.7 მგ/კვირა | 4 კვირა | | კვირა 17+ | 2.4 მგ/კვირა | სამუდამოდ |
აბსორბცია: კანქვეშა ინექციის შემდეგ ბიოშეღწევადობა დაახლოებით 89%-ია. პიკური კონცენტრაცია (Cmax) მიიღწევა 1–3 დღის შემდეგ. პერორალური ფორმის ბიოშეღწევადობა მხოლოდ ~1%-ია, რაც SNAC აბსორბციის გამაძლიერებლის წყალობით ხორციელდება.
განაწილება: სემაგლუტიდი ძლიერად უკავშირდება პლაზმის ალბუმინს (>99%). მოცულობითი განაწილება (Vd) შეადგენს დაახლოებით 12.5 ლიტრს. ცხიმოვანმჟავიანი ჯაჭვის ალბუმინთან აფინიტეტი განაპირობებს ხანგრძლივ ცირკულაციას სისხლში.
მეტაბოლიზმი: სემაგლუტიდი მეტაბოლიზდება პეპტიდური ბმების პროტეოლიზური გახლეჩვისა და ცხიმოვანი მჟავის ბეტა-ოქსიდაციის გზით. კონკრეტული CYP ფერმენტი მეტაბოლიზმში არ მონაწილეობს, რაც ამცირებს ფარმაკოკინეტიკური ურთიერთქმედებების რისკს.
ელიმინაცია: ნახევარდაშლის პერიოდი (t₁/₂) შეადგენს დაახლოებით 7 დღეს (~168 საათი), რაც საფუძვლად უდევს კვირაში ერთხელ დოზირების რეჟიმს. სტაბილური კონცენტრაცია მიიღწევა 4–5 კვირაში. ელიმინაცია ხდება თირკმლებითა და ნაწლავით, მეტაბოლიტების სახით; უცვლელი სემაგლუტიდი შარდსა და განავალში არ გამოვლენილა (EMA SmPC).
სემაგლუტიდის კომბინაცია ინსულინთან ან სულფონილშარდოვანის პრეპარატებთან (გლიმეპირიდი, გლიკლაზიდი) მნიშვნელოვნად ზრდის ჰიპოგლიკემიის რისკს. საჭიროა ინსულინის ან სულფონილშარდოვანის დოზის შემცირება სემაგლუტიდის დაწყებისას (BNF 87).
კუჭის დაცლის შენელების გამო სემაგლუტიდმა შეიძლება იმოქმედოს თანმხლებად მიღებული პერორალური პრეპარატების აბსორბციის სიჩქარეზე. კლინიკურად მნიშვნელოვანი ურთიერთქმედებები ნაჩვენებია:
რადგან სემაგლუტიდი არ მეტაბოლიზდება CYP ფერმენტებით, ფარმაკოკინეტიკური ურთიერთქმედებების სპექტრი შედარებით ვიწროა.
სემაგლუტიდი უკუნაჩვენებია ორსულობის პერიოდში. ცხოველებზე ჩატარებულმა კვლევებმა აჩვენა ემბრიოტოქსიკურობა და ტერატოგენული ეფექტები (ჩონჩხის მანკები, ემბრიონალური სიკვდილიანობის ზრდა) კლინიკურ ექსპოზიციასთან შესადარისი დოზებით.
ფერტილური ასაკის ქალებმა უნდა გამოიყენონ ეფექტური კონტრაცეფცია მკურნალობის პერიოდში. სემაგლუტიდი უნდა შეწყდეს მინიმუმ 2 თვით ადრე დაგეგმილ ორსულობამდე, ხანგრძლივი ნახევარდაშლის პერიოდის გათვალისწინებით (EMA SmPC).
FDA კატეგორია: ადრე ფორმალური კატეგორია არ მინიჭებია ახალი სისტემის მიხედვით, მაგრამ ფაქტობრივად ეკვივალენტურია X კატეგორიისა (ცხოველურ მოდელებში დადასტურებული რისკი).
უცნობია, გამოიყოფა თუ არა სემაგლუტიდი ადამიანის რძეში. ცხოველებში გამოყოფა დადასტურებულია. ძუძუთი კვების პერიოდში გამოყენება არ არის რეკომენდებული; აუცილებელია სარგებელი/რისკის შეფასება (BNF 87).
საქართველოს ფარმაცევტულ ბაზარზე სემაგლუტიდის შემცველი პრეპარატები ხელმისაწვდომია სხვადასხვა ბრენდსახელით:
ხელმისაწვდომობა შეიძლება ცვალებადი იყოს მიწოდების შეფერხებების გამო. დაზუსტებული ინფორმაციისთვის იხილეთ შესაბამისი პროდუქტის გვერდები ჩვენს პორტალზე.
ორივე შეიცავს სემაგლუტიდს, მაგრამ განსხვავებულია ჩვენებითა და დოზით. Ozempic® (მაქს. 2.0 მგ) დამტკიცებულია მე-2 ტიპის შაქრიანი დიაბეტისათვის, ხოლო Wegovy® (მაქს. 2.4 მგ) — სიმსუქნის და ჭარბი წონის მართვისათვის. დოზის ესკალაციის სქემაც განსხვავებულია (EMA SmPC).
დიახ, სემაგლუტიდის შეწყვეტა არ მოითხოვს თანდათანობით დოზის შემცირებას. თუმცა, შეწყვეტის შემდეგ გლიკემიური კონტროლი შეიძლება გაუარესდეს და სხეულის წონა ხელახლა გაიზარდოს. პაციენტებმა უნდა მიმართონ ექიმს ალტერნატიული მკურნალობის დანიშვნის მიზნით (NICE NG28).
თუ გამოტოვებიდან 5 დღე ან ნაკლებია გასული, ინექცია გაკეთდეს რაც შეიძლება მალე. თუ 5 დღეზე მეტი გავიდა, გამოტოვებული დოზა გამოტოვდეს და შემდეგი ინექცია ჩვეულ დღეს გაკეთდეს. ორმაგი დოზა არ მიიღება (BNF 87).
გულისრევა განპირობებულია კუჭის დაცლის შენელებით და ცენტრალური მექანიზმებით. შემარბილებელი ღონისძიებები: მცირე პორციებით ჭამა, ცხიმიანი და მძიმე საკვების თავიდან აცილება, ნელი ჭამა, დოზის თანდათანობითი ტიტრაცია ინსტრუქციის მიხედვით. უმეტეს შემთხვევაში გულისრევა 2–4 კვირაში მცირდება.
Rybelsus® 14 მგ-ის ეფექტურობა HbA1c-ის შემცირების თვალსაზრისით მიახლოებულია Ozempic® 0.5 მგ-ისას, თუმცა ოდნავ ჩამორჩება 1.0 მგ-იან ინექციურ ფორმას. წონის კლების ეფექტი ასევე მცირედ ნაკლებია პერორალურ ფორმაში. ფორმის არჩევანი დამოკიდებულია პაციენტის პრეფერენციაზე, ადჰერენტობასა და კლინიკურ მიზნებზე (PIONEER კვლევების სერია).
არსებული მონაცემები (SUSTAIN, STEP, SELECT კვლევები, 5+ წლიანი მონაცემები) მიუთითებს ხელსაყრელ სარგებელი/რისკის თანაფარდობაზე ხანგრძლივი გამოყენებისას. კარდიოვასკულარული კვლევებით დადასტურებულია MACE-ის რისკის შემცირება. თუმცა, როგორც ნებისმიერი ქრონიკული მედიკამენტის შემთხვევაში, საჭიროა რეგულარული სამედიცინო მეთვალყურეობა — პანკრეასული ფერმენტების, თირკმლის ფუნქციისა და თვალის ფუნდუსის პერიოდული შეფასებით (EMA SmPC, NICE NG28).