rabeprazole · INN
rabeprazole (rabeprazole) ხელმისაწვდომია საქართველოში 2 ბრენდის სახით. ქვემოთ მოცემული პროდუქტების ანოტაციები გადამოწმებულია ავტორიტეტული საერთაშორისო წყაროებიდან (BNF, EMA SmPC, NICE, DrugBank, WHO ATC) და ლოკალიზებულია ქართული ფარმაცევტული ბაზრისთვის.
რაბეპრაზოლი (Rabeprazole) არის პროტონული ტუმბოს ინჰიბიტორი (PPI), რომელიც გამოიყენება კუჭის მჟავიანობასთან დაკავშირებული დაავადებების სამკურნალოდ. პრეპარატი შეუქცევადად თრგუნავს H⁺/K⁺-ატფაზას (პროტონულ ტუმბოს) კუჭის პარიეტალურ უჯრედებში, რაც იწვევს მარილმჟავას სეკრეციის მნიშვნელოვან და ხანგრძლივ დათრგუნვას. ძირითადი ჩვენებებია: გასტროეზოფაგური რეფლუქსური დაავადება (GERD), კუჭისა და თორმეტგოჯა ნაწლავის წყლულოვანი დაავადება, ზოლინგერ-ელისონის სინდრომი და Helicobacter pylori-ს ერადიკაცია (კომბინირებულ თერაპიაში). სხვა PPI-ებთან შედარებით, რაბეპრაზოლი გამოირჩევა უფრო სწრაფი მოქმედების დაწყებით და CYP2C19-ის გენოტიპზე ნაკლები დამოკიდებულებით. მიიღება პერორალურად, დღეში ერთხელ ან ორჯერ, დოზით 10-20 მგ (BNF 87).
რაბეპრაზოლი (INN: Rabeprazole) წარმოადგენს ბენზიმიდაზოლის წარმოებულს, რომელიც მიეკუთვნება პროტონული ტუმბოს ინჰიბიტორების (PPI) ფარმაკოლოგიურ ჯგუფს. ATC კოდი: A02BC04. პრეპარატი პირველად სინთეზირებულ იქნა იაპონიაში, Eisai კომპანიის მიერ 1990-იან წლებში და აშშ-ის ბაზარზე გამოჩნდა 1999 წელს, სავაჭრო სახელწოდებით Aciphex® (Johnson & Johnson/Eisai).
PPI-ების კლასი მოიცავს ასევე ომეპრაზოლს, ლანსოპრაზოლს, პანტოპრაზოლსა და ესომეპრაზოლს. რაბეპრაზოლი ამ კლასის „მეორე თაობის" წარმომადგენელია და გამოირჩევა რამდენიმე ფარმაკოლოგიური თავისებურებით: უფრო სწრაფი აქტივაციის pKa (≈5.0 ომეპრაზოლის ≈4.0-თან შედარებით), რაც უზრუნველყოფს მოქმედების უფრო სწრაფ დაწყებას, და ნაწილობრივ არაფერმენტული მეტაბოლიზმი (ტიოეთერული რედუქცია), რაც ამცირებს CYP2C19-ის პოლიმორფიზმზე დამოკიდებულებას (EMA SmPC).
რაბეპრაზოლის ნატრიუმი არის თეთრიდან მოყვითალო-თეთრამდე ფერის კრისტალური ფხვნილი, ადვილად ხსნადი წყალში. პრეპარატი ხელმისაწვდომია ნაწლავში ხსნადი (ენტეროსოლუბილური) აპკიანი ტაბლეტების სახით, რაც იცავს აქტიურ ნივთიერებას კუჭის მჟავე გარემოში დაშლისგან. რაბეპრაზოლი შეტანილია WHO-ს ძირითადი მედიკამენტების ნუსხაში, როგორც ანტისეკრეტორული საშუალება (WHO Model List).
რაბეპრაზოლი წარმოადგენს „პროწამალს" (prodrug), რომელიც აქტიურ ფორმაში გადადის კუჭის პარიეტალური უჯრედების მჟავე გარემოში. მოქმედების მექანიზმი მოიცავს რამდენიმე ეტაპს:
ნაწლავში შეწოვის შემდეგ, რაბეპრაზოლი სისხლის მეშვეობით მიეწოდება კუჭის ლორწოვანის პარიეტალურ უჯრედებს. პრეპარატი, როგორც სუსტი ფუძე, კონცენტრირდება პარიეტალური უჯრედის სეკრეტორული კანალიკულების მჟავე გარემოში (pH <2), სადაც ხდება მისი პროტონირება და შემდგომი გარდაქმნა აქტიურ სულფენამიდურ ფორმად. რაბეპრაზოლის pKa მნიშვნელობა (≈5.0) უფრო მაღალია, ვიდრე სხვა PPI-ების, რაც ნიშნავს, რომ მისი აქტივაცია ხდება უფრო ფართო pH დიაპაზონში და უფრო სწრაფად (EMA SmPC).
აქტიური სულფენამიდი კოვალენტურად (დისულფიდური ბმით) უკავშირდება H⁺/K⁺-ატფაზას (პროტონული ტუმბოს) ცისტეინის ნარჩენებს — ძირითადად Cys813 და Cys892 პოზიციებზე. ეს ბმა შეუქცევადია ფიზიოლოგიურ პირობებში, რაც იწვევს ფერმენტის მუდმივ ინაქტივაციას. ვინაიდან H⁺/K⁺-ატფაზა წარმოადგენს კუჭის მარილმჟავას სეკრეციის საბოლოო ეტაპს, მისი ბლოკადა თრგუნავს მჟავას გამოყოფას მიუხედავად სტიმულის ხასიათისა — იქნება ეს ჰისტამინით, აცეტილქოლინით თუ გასტრინით მედიირებული.
ერთჯერადი 20 მგ დოზის მიღების შემდეგ, კუჭის მჟავას სეკრეცია იკლებს 69%-ით, ხოლო მრავალჯერადი მიღებისას (5-7 დღის შემდეგ) მიიღწევა მაქსიმალური ეფექტი — ბაზალური და სტიმულირებული სეკრეციის 90%-ზე მეტი დათრგუნვა. კუჭშიდა pH მაჩვენებელი 24 საათის განმავლობაში >4 რჩება დღის დროის 60-70%-ის განმავლობაში. მჟავას სეკრეციის აღდგენა ხდება თანდათანობით, ახალი H⁺/K⁺-ატფაზას მოლეკულების სინთეზის ტემპით — სრული აღდგენა 2-3 დღეში (BNF 87).
რაბეპრაზოლი ასევე ამცირებს პეფსინის სეკრეციას, რაც დამატებით ხელს უწყობს ლორწოვანის დაცვას და წყლულის შეხორცებას.
რაბეპრაზოლი გამოიყენება შემდეგი მდგომარეობების სამკურნალოდ:
ეროზიული და არაეროზიული რეფლუქს-ეზოფაგიტის მკურნალობა და ხანგრძლივი შემანარჩუნებელი თერაპია. რაბეპრაზოლი 20 მგ/დღეში ეფექტურად აღადგენს საყლაპავის ლორწოვანს 4-8 კვირაში და აკონტროლებს გულძმარვისა და რეგურგიტაციის სიმპტომებს. შემანარჩუნებელი თერაპიისთვის — 10-20 მგ/დღეში (NICE NG136). იხილეთ: გასტროეზოფაგური რეფლუქსური დაავადება.
თორმეტგოჯა ნაწლავის წყლულის დროს — 20 მგ/დღეში 4 კვირის განმავლობაში; კუჭის წყლულის დროს — 20 მგ/დღეში 6-8 კვირის განმავლობაში. შეხორცების ტემპი 4 კვირის შემდეგ 90%-ს აღწევს თორმეტგოჯა ნაწლავის წყლულისთვის (EMA SmPC). იხილეთ: კუჭის წყლული.
სამკომპონენტიანი თერაპიის ფარგლებში: რაბეპრაზოლი 20 მგ × 2/დღეში + კლარითრომიცინი 500 მგ × 2/დღეში + ამოქსიცილინი 1000 მგ × 2/დღეში, 7-14 დღის განმავლობაში. ალტერნატიული სქემით — მეტრონიდაზოლთან კომბინაციაში. ერადიკაციის მაჩვენებელი 85-90%-ს აღწევს (BNF 87). იხილეთ: ჰელიკობაქტერ პილორის ინფექცია.
პათოლოგიური ჰიპერსეკრეციის მდგომარეობები, მათ შორის ზოლინგერ-ელისონის სინდრომი. საწყისი დოზა 60 მგ/დღეში, საჭიროების შემთხვევაში — 120 მგ/დღემდე (EMA SmPC).
მაღალი რისკის პაციენტებში (ხანდაზმულთა ასაკი, წყლულოვანი დაავადების ანამნეზი, ანტიკოაგულანტების თანადროული მიღება) — 20 მგ/დღეში.
10 მგ/დღეში, 4 კვირამდე, შემდეგ საჭიროებისამებრ (on-demand).
| ჩვენება | დოზა | ხანგრძლივობა | |---------|------|--------------| | ეროზიული GERD | 20 მგ/დღეში | 4-8 კვირა | | GERD-ის შემანარჩუნებელი თერაპია | 10-20 მგ/დღეში | ხანგრძლივად | | სიმპტომური GERD | 10 მგ/დღეში | 4 კვირამდე | | თორმეტგოჯა ნაწლავის წყლული | 20 მგ/დღეში | 4 კვირა | | კუჭის წყლული | 20 მგ/დღეში | 6-8 კვირა | | H. pylori ერადიკაცია | 20 მგ × 2/დღეში | 7-14 დღე | | ზოლინგერ-ელისონი | 60 მგ/დღეში (მაქს. 120 მგ) | ინდივიდუალურად | | აასს-ით გამოწვეული წყლული | 20 მგ/დღეში | 4-8 კვირა |
ტაბლეტი მიიღება მთლიანი სახით (არ უნდა დაიღეჭოს ან გაიფხვნას), უმჯობესია დილით, საჭმლის მიღებამდე.
GERD-ის დროს — 20 მგ/დღეში, 8 კვირამდე. 12 წლამდე ასაკის ბავშვებში რაბეპრაზოლის გამოყენება რეკომენდებული არ არის უსაფრთხოებისა და ეფექტიანობის საკმარისი მონაცემების არარსებობის გამო (BNF 87).
დოზის კორექცია არ არის საჭირო, ვინაიდან რაბეპრაზოლი ძირითადად ღვიძლში მეტაბოლიზდება. თუმცა, მძიმე თირკმელთა უკმარისობის დროს სიფრთხილეა საჭირო (EMA SmPC).
მსუბუქი და ზომიერი ღვიძლის უკმარისობის დროს (Child-Pugh A და B) დოზის კორექცია, როგორც წესი, არ არის საჭირო, თუმცა სიფრთხილეა რეკომენდებული. მძიმე ღვიძლის უკმარისობის (Child-Pugh C) დროს რაბეპრაზოლის გამოყენება არ არის რეკომენდებული კლინიკური მონაცემების ნაკლებობის გამო (EMA SmPC).
დოზის კორექცია არ არის საჭირო, თუმცა უფროსი ასაკის პაციენტებში სიფრთხილეა რეკომენდებული, განსაკუთრებით ხანგრძლივი მკურნალობის დროს.
რაბეპრაზოლი სწრაფად შეიწოვება კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან ენტეროსოლუბილური აპკის დაშლის შემდეგ. პლაზმაში პიკური კონცენტრაცია (Cmax) მიიღწევა 2-5 საათში (Tmax). აბსოლუტური ბიოშეღწევადობა დაახლოებით 52%-ია. საჭმელი არ ცვლის ბიოშეღწევადობას, მაგრამ აგვიანებს Tmax-ს (EMA SmPC).
ცილებთან შეკავშირება მაღალია — 96.3%. განაწილების მოცულობა (Vd) დაახლოებით 0.34 ლ/კგ-ია. პრეპარატი კონცენტრირდება კუჭის პარიეტალურ უჯრედებში, რაც უზრუნველყოფს მიზნობრივ მოქმედებას.
რაბეპრაზოლი ექვემდებარება ინტენსიურ ღვიძლისმიერ მეტაბოლიზმს ორი გზით:
არაფერმენტული რედუქციის დომინირება ხსნის, თუ რატომ აქვს რაბეპრაზოლს CYP2C19-ის გენეტიკურ პოლიმორფიზმზე ნაკლები დამოკიდებულება სხვა PPI-ებთან შედარებით (BNF 87).
ნახევარდაშლის პერიოდი (t½) — დაახლოებით 1-1.5 საათი. მიუხედავად მოკლე ნახევარდაშლისა, ფარმაკოლოგიური ეფექტი 24 საათზე მეტ ხანს გრძელდება შეუქცევადი ფერმენტული ინჰიბიციის გამო. მეტაბოლიტები ძირითადად თირკმელებით გამოიყოფა (~90%), ხოლო ნაწილი — ნაღვლით.
მეტოტრექსატი: PPI-ების, მათ შორის რაბეპრაზოლის, თანადროული გამოყენება შეიძლება გაზარდოს მეტოტრექსატის პლაზმური კონცენტრაცია, განსაკუთრებით მაღალდოზიანი რეჟიმების დროს. საჭიროა მონიტორინგი ან PPI-ის დროებით შეწყვეტა (BNF 87).
კლოპიდოგრელი: თეორიულად PPI-ებმა შეიძლება შეამცირონ კლოპიდოგრელის აქტიური მეტაბოლიტის წარმოქმნა CYP2C19-ის ინჰიბიციით. თუმცა, რაბეპრაზოლი, არაფერმენტული მეტაბოლიზმის გამო, ნაკლებად მოქმედებს CYP2C19-ზე და ითვლება უფრო უსაფრთხო არჩევანად ამ კონტექსტში (EMA SmPC).
pH-დამოკიდებული შეწოვის მქონე წამლები:
ვარფარინი: თუმცა ფარმაკოკინეტიკური ურთიერთქმედება მინიმალურია, რეკომენდებულია INR-ის მონიტორინგი კომბინირებული თერაპიის დაწყებისა და შეწყვეტისას.
რკინის პრეპარატები: კუჭის მჟავიანობის შემცირება აუარესებს არაჰემური რკინის შეწოვას.
მიკოფენოლატ მოფეტილი: PPI-ებმა შეიძლება შეამცირონ მიკოფენოლის მჟავას ექსპოზიცია — კლინიკური მნიშვნელობა ჯერ ბოლომდე არ არის დადგენილი (EMA SmPC).
რაბეპრაზოლი FDA-ს ყოფილი კლასიფიკაციით მიეკუთვნება C კატეგორიას — ცხოველთა კვლევებში გამოვლინდა ფეტოტოქსიკურობის ნიშნები (ძვლის ჩონჩხის არასრული ოსიფიკაცია), ხოლო ადამიანებში ადეკვატური და კონტროლირებული კვლევები არ ჩატარებულა. ორსულობის პერიოდში რაბეპრაზოლის გამოყენება რეკომენდებული არ არის, გარდა იმ შემთხვევებისა, როცა სარგებელი აშკარად აღემატება რისკს. თუ PPI აუცილებელია, უპირატესობა ენიჭება ომეპრაზოლს, რომლის შესახებ მეტი უსაფრთხოების მონაცემი არსებობს (BNF 87).
რაბეპრაზოლის გადასვლა დედის რძეში ადამიანებში არ არის შესწავლილი. ცხოველთა კვლევებში პრეპარატი გამოიყოფოდა რძეში. ძუძუთი კვების პერიოდში მისი გამოყენება რეკომენდებული არ არის. აუცილებლობის შემთხვევაში საჭიროა ძუძუთი კვების შეწყვეტა ან ალტერნატიული PPI-ის (ომეპრაზოლი) არჩევა (EMA SmPC).
საქართველოს ფარმაცევტულ ბაზარზე რაბეპრაზოლი ხელმისაწვდომია სხვადასხვა სავაჭრო სახელწოდებით, მათ შორის ორიგინალური და გენერიკული პრეპარატები:
პრეპარატები ფასიანობისა და ხელმისაწვდომობის მიხედვით განსხვავდება. გენერიკული ფორმები იგივე თერაპიულ ეფექტს უზრუნველყოფს და ბიოეკვივალენტურია ორიგინალთან.
ორივე პროტონული ტუმბოს ინჰიბიტორია და მსგავსი ეფექტიანობით გამოირჩევა. ძირითადი განსხვავებები: რაბეპრაზოლი უფრო სწრაფად იწყებს მოქმედებას (უფრო მაღალი pKa), ნაკლებად არის დამოკიდებული CYP2C19-ის გენეტიკურ პოლიმორფიზმზე (ინდივიდუალური პასუხის ნაკლები ვარიაბელობა), და ნაკლებ წამლურ ურთიერთქმედებებს ავლენს. ომეპრაზოლი უფრო კარგად არის შესწავლილი ორსულობის დროს (BNF 87).
ზოგიერთ შემთხვევაში (მაგ., ბარეტის საყლაპავი, მძიმე GERD) ხანგრძლივი თერაპია გამართლებულია, მაგრამ რეკომენდებულია რეგულარული გადახედვა: არსებობს ჰიპომაგნიემიის, ძვლის მოტეხილობის, B12-ის დეფიციტისა და C. difficile ინფექციის მომატებული რისკი. NICE-ის რეკომენდაციებით, PPI-ის მინიმალურ ეფექტურ დოზაზე გამოყენება და პერიოდული გადახედვა სავალდებულოა (NICE NG136).
რაბეპრაზოლი უმჯობესია მიიღოთ დილით, საჭმლის მიღებამდე 30 წუთით ადრე, რადგან ამ დროს პროტონული ტუმბოების ყველაზე დიდი რაოდენობაა აქტიური. ტაბლეტი უნდა გადაიყლაპოთ მთლიანად, წყლით — არ უნდა დაღეჭოთ, დანაყოთ ან გაანადგუროთ, რადგან ენტეროსოლუბილური აპკი იცავს აქტიურ ნივთიერებას კუჭის მჟავისგან (EMA SmPC).
გამორჩენილი დოზა მიიღეთ რაც შეიძლება მალე, მაგრამ თუ მომდევნო დოზის მიღების დრო ახლოს არის, გამორჩენილი დოზა გამოტოვეთ — არ მიიღოთ ორმაგი დოზა. რაბეპრაზოლის ფარმაკოდინამიკური ეფექტი 24 საათზე მეტ ხანს გრძელდება, ამიტომ ერთჯერადი გამოტოვება, როგორც წესი, მნიშვნელოვან კლინიკურ შედეგს არ იწვევს.
პირდაპირი ფარმაკოლოგიური ურთიერთქმედება რაბეპრაზოლსა და ალკოჰოლს შორის არ არის აღწერილი. თუმცა, ალკოჰოლი თავისთავად ზრდის კუჭის მჟავას სეკრეციას და აზიანებს ლორწოვანს, რაც ეწინააღმდეგება მკურნალობის მიზნებს. GERD-ის ან წყლულოვანი დაავადების მკურნალობის პერიოდში ალკოჰოლის მოხმარების შეზღუდვა რეკომენდებულია.
ხანგრძლივი (>8 კვირა) PPI-თერაპიის უეცარი შეწყვეტა შეიძლება გამოიწვიოს ე.წ. „რიბაუნდ ჰიპერმჟავიანობა" — კუჭის მჟავას სეკრეციის კომპენსატორული მომატება, რაც 2-4 კვირას გრძელდება. რეკომენდებულია დოზის თანდათანობითი შემცირება (step-down) ან on-demand რეჟიმზე გადასვლა (NICE NG136).