pramipexolum · INN
pramipexolum (pramipexolum) ხელმისაწვდომია საქართველოში 4 ბრენდის სახით. ქვემოთ მოცემული პროდუქტების ანოტაციები გადამოწმებულია ავტორიტეტული საერთაშორისო წყაროებიდან (BNF, EMA SmPC, NICE, DrugBank, WHO ATC) და ლოკალიზებულია ქართული ფარმაცევტული ბაზრისთვის.
პრამიპექსოლი (Pramipexolum) არის არაერგოტული დოფამინის აგონისტი, რომელიც უპირატესად მოქმედებს D₃ დოფამინის რეცეპტორებზე. პრეპარატი გამოიყენება პარკინსონის დაავადების სიმპტომური მკურნალობისთვის — როგორც მონოთერაპიის, ასევე ლევოდოპასთან კომბინაციის სახით — და მოუსვენარი ფეხების სინდრომის (RLS) სამკურნალოდ. პრამიპექსოლი ამცირებს პარკინსონის დაავადების მოტორულ სიმპტომებს (ტრემორი, რიგიდობა, ბრადიკინეზია) და აუმჯობესებს ყოველდღიური ფუნქციონირების ხარისხს. ხელმისაწვდომია როგორც დაუყოვნებელი გამოთავისუფლების (IR), ასევე გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების (ER/PR) ტაბლეტების სახით. ყველაზე ხშირი გვერდითი ეფექტებია გულისრევა, თავბრუსხვევა, ძილიანობა და ორთოსტატიული ჰიპოტენზია. პრეპარატი მოითხოვს თირკმლის ფუნქციის მონიტორინგს და დოზის თანდათანობით ტიტრაციას (BNF 87).
პრამიპექსოლი მიეკუთვნება არაერგოტული დოფამინის აგონისტების კლასს. ქიმიურად იგი წარმოადგენს ამინობენზოთიაზოლის წარმოებულს — (S)-2-ამინო-4,5,6,7-ტეტრაჰიდრო-6-(პროპილამინო)ბენზოთიაზოლს. პრეპარატი სინთეზირებული იქნა Boehringer Ingelheim-ის ლაბორატორიებში 1980-იან წლებში და კლინიკურ პრაქტიკაში დაინერგა 1997 წელს, როდესაც აშშ-ის FDA-მ მოახდინა მისი რეგისტრაცია სავაჭრო სახელწოდებით Mirapex® პარკინსონის დაავადებისთვის (EMA SmPC).
ფარმაკოლოგიური თვალსაზრისით, პრამიპექსოლი განსხვავდება ძველი ერგოტული დოფამინის აგონისტებისგან (ბრომოკრიპტინი, კაბერგოლინი) თავისი ქიმიური სტრუქტურით და უსაფრთხოების პროფილით — მას არ ახასიათებს ფიბროზული გართულებების რისკი (რეტროპერიტონეული, გულის სარქვლების ფიბროზი), რაც ერგოტულ პრეპარატებთანაა ასოცირებული.
პრამიპექსოლი არის D₂-ოჯახის დოფამინის რეცეპტორების სრული აგონისტი, განსაკუთრებული აფინურობით D₃ ქვეტიპის მიმართ. D₃ რეცეპტორები კონცენტრირებულია ლიმბიკურ სტრუქტურებში (nucleus accumbens, ვენტრალური ტეგმენტური არე), რაც ხსნის პრეპარატის არამხოლოდ მოტორულ, არამედ ანტიდეპრესიულ და მოტივაციურ ეფექტებს. პრეპარატი შეტანილია ჯანდაცვის მსოფლიო ორგანიზაციის ძირითად მედიკამენტთა ნუსხაში ანტიპარკინსონული საშუალებების კატეგორიაში (WHO Model List).
გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების ფორმულაცია (ER) შეიქმნა 2009 წელს პაციენტთა კომპლაიანსის გაუმჯობესების მიზნით, რაც შესაძლებელს ხდის დღეში ერთხელ მიღებას ყოველდღიური მრავალჯერადი დოზირების ნაცვლად.
პრამიპექსოლი მოქმედებს როგორც დოფამინის D₂-ოჯახის რეცეპტორების (D₂, D₃, D₄) სრული აგონისტი, თუმცა ყველაზე მაღალი აფინურობა გააჩნია D₃ ქვეტიპის მიმართ (Ki ≈ 0.5 nM D₃-სთვის vs ≈ 3–5 nM D₂-სთვის). ეს სელექტიურობა ფუნდამენტურ მნიშვნელობას ანიჭებს მის ფარმაკოლოგიურ პროფილს (EMA SmPC).
პარკინსონის დაავადებისას პარკინსონის დაავადება ხდება substantia nigra-ს pars compacta-ს დოფამინერგული ნეირონების პროგრესირებული დეგენერაცია, რაც იწვევს სტრიატუმში (caudate nucleus, putamen) დოფამინის დეფიციტს. პრამიპექსოლი პირდაპირ ასტიმულირებს პოსტსინაფსურ D₂/D₃ რეცეპტორებს სტრიატუმში, ლევოდოპისგან განსხვავებით, რომელიც საჭიროებს ფერმენტულ კონვერსიას დოფამინად. ამით იგი ანაზღაურებს დოფამინერგული ტრანსმისიის დეფიციტს ბაზალური განგლიების არაპირდაპირი და პირდაპირი გზების დონეზე, რაც იწვევს მოტორული სიმპტომების — ბრადიკინეზიის, რიგიდობის და ტრემორის — შემცირებას.
პრამიპექსოლს გააჩნია განსაკუთრებულად გამოხატული ანტიტრემორული მოქმედება, რაც სავარაუდოდ განპირობებულია D₃ რეცეპტორების სტიმულაციით ვენტრალურ ტეგმენტურ არეში და ლიმბიკურ სისტემაში, სადაც D₃ რეცეპტორები მაღალი სიმკვრივით არის წარმოდგენილი.
D₃ რეცეპტორების სტიმულაცია მეზოლიმბიკურ გზაში (ვენტრალური ტეგმენტური არედან nucleus accumbens-მდე) ხსნის პრეპარატის ანტიდეპრესიულ თვისებებს და მოტივაციისა და ჯილდოს სისტემაზე მის ზემოქმედებას. ეს თვისება სასარგებლოა პარკინსონის დაავადების თანმხლები დეპრესიის მკურნალობისთვის, თუმცა ამავდროულად ხსნის იმპულსის კონტროლის დარღვევების (პათოლოგიური აზარტული თამაში, კომპულსიური შოპინგი) რისკს.
მოუსვენარი ფეხების სინდრომის პათოფიზიოლოგიაში სავარაუდოდ ჩართულია ჰიპოთალამუსის A11 დოფამინერგული ნეირონების დისფუნქცია და ზურგის ტვინის დორსალური რქის დოფამინერგული მოდულაციის დარღვევა. პრამიპექსოლი აღადგენს დოფამინერგულ ტონუსს ამ უბნებში, რაც აქარწყლებს სენსორულ სიმპტომებს და მოძრაობის იძულებას (NICE CG176).
პრამიპექსოლს მინიმალური აფინურობა აქვს D₁ რეცეპტორებისა და სეროტონინერგული, ნორადრენერგული, მუსკარინული ან ჰისტამინერგული რეცეპტორების მიმართ, რაც განაპირობებს შედარებით სუფთა ფარმაკოლოგიურ პროფილს.
პრამიპექსოლი ნაჩვენებია პარკინსონის დაავადების სიმპტომური მკურნალობისთვის როგორც ადრეულ, ასევე მოწინავე სტადიებზე:
პრამიპექსოლი ნაჩვენებია საშუალო და მძიმე იდიოპათიური მოუსვენარი ფეხების სინდრომის სიმპტომურ მკურნალობაში, დოზით 0.088–0.54 მგ (ფუძის ფორმა) დღეში. იგი ეფექტურია როგორც სენსორული სიმპტომების, ასევე პერიოდული კიდურის მოძრაობების (PLMS) შემცირებაში ძილის დროს (EMA SmPC).
ზოგიერთ კლინიკურ ცენტრში პრამიპექსოლი გამოიყენება:
თუმცა ეს ჩვენებები არ არის ოფიციალურად რეგისტრირებული და მოითხოვს ინდივიდუალურ კლინიკურ შეფასებას.
დოზირება ხორციელდება თანდათანობითი ტიტრაციით (BNF 87, EMA SmPC):
| კვირა | დღიური დოზა (ფუძის ფორმა) | მიღების სქემა | |-------|---------------------------|---------------| | 1 | 0.264 მგ | 0.088 მგ × 3-ჯერ | | 2 | 0.54 მგ | 0.18 მგ × 3-ჯერ | | 3 | 1.08 მგ | 0.36 მგ × 3-ჯერ |
შემდგომი ტიტრაცია: ყოველკვირეული ზრდა 0.54 მგ-ით, მაქსიმალურ დოზამდე 3.15 მგ/დღე (1.05 მგ × 3-ჯერ).
შენიშვნა: დოზები მითითებულია პრამიპექსოლის ფუძის ფორმაში. მარილოვანი ფორმა (დიჰიდროქლორიდი მონოჰიდრატი) 0.125 მგ ≈ 0.088 მგ ფუძე.
საწყისი დოზა: 0.26 მგ (ფუძე) ერთხელ დღეში. ტიტრაცია 5–7 დღის ინტერვალით, მაქსიმუმ 3.15 მგ/დღე. მიიღება დღეში ერთხელ, დაახლოებით ერთსა და იმავე დროს.
საწყისი დოზა: 0.088 მგ (ფუძე) ერთხელ, ძილის წინ 2–3 საათით ადრე. ტიტრაცია 4–7 დღის ინტერვალით: 0.088 → 0.18 → 0.35 → 0.54 მგ. მაქსიმალური დოზა: 0.54 მგ/დღე.
პრამიპექსოლი ძირითადად თირკმლით გამოიყოფა, ამიტომ საჭიროა დოზის კორექცია (EMA SmPC):
| კრეატინინის კლირენსი | IR დოზირება | ER დოზირება | |----------------------|-------------|-------------| | > 50 მლ/წთ | სტანდარტული | სტანდარტული | | 30–50 მლ/წთ | საწყისი 0.088 მგ × 2/დღე; მაქს. 1.57 მგ/დღე | ფრთხილი ტიტრაცია | | 15–30 მლ/წთ | საწყისი 0.088 მგ × 1/დღე; მაქს. 0.54 მგ/დღე | არ არის რეკომენდებული | | < 15 მლ/წთ | არ არის რეკომენდებული | არ არის რეკომენდებული |
ღვიძლის ფუნქციის დარღვევისას დოზის კორექცია არ არის საჭირო, ვინაიდან პრეპარატი მინიმალურად მეტაბოლიზდება ღვიძლში.
სპეციალური დოზის კორექცია არ არის საჭირო, თუმცა ტიტრაცია უნდა იყოს უფრო ფრთხილი, გულისხმობს თირკმლის ფუნქციის სავალდებულო შეფასებას.
შეწოვა: პრამიპექსოლი კარგად შეიწოვება კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან, აბსოლუტური ბიოშეღწევადობა აღემატება 90%-ს. საკვები არ ამცირებს შეწოვის ხარისხს, მაგრამ ანელებს პიკურ კონცენტრაციამდე მისვლის დროს. IR ფორმისთვის Tmax = 1–3 საათი; ER ფორმისთვის Tmax ≈ 6 საათი (EMA SmPC).
განაწილება: განაწილების მოცულობა (Vd) ≈ 400 ლიტრი, რაც მიუთითებს ფართო ქსოვილოვან განაწილებაზე. პლაზმის ცილებთან შეკავშირება დაბალია — დაახლოებით 15%, რაც პრაქტიკულად გამორიცხავს ცილასთან შეკავშირების დონეზე სამკურნალწამლო ურთიერთქმედებებს.
მეტაბოლიზმი: პრამიპექსოლი პრაქტიკულად არ განიცდის ჰეპატიკურ მეტაბოლიზმს. ციტოქრომ P450-ის ფერმენტული სისტემა არ მონაწილეობს მის ბიოტრანსფორმაციაში, რაც მინიმუმამდე ამცირებს მეტაბოლურ ინტერაქციებს (BNF 87).
ექსკრეცია: პრეპარატის 90%-ზე მეტი გამოიყოფა უცვლელი სახით თირკმლებით, ტუბულარული სეკრეციისა და გლომერულური ფილტრაციის გზით. ნახევარგამოყოფის პერიოდი (t½) = 8–12 საათი ჯანმრთელ ახალგაზრდა მოხალისეებში; ხანდაზმულებში და თირკმლის უკმარისობის მქონე პაციენტებში t½ მნიშვნელოვნად იზრდება (20+ საათამდე CrCl < 30 მლ/წთ-ის დროს).
წონასწორული მდგომარეობა (steady state) მიიღწევა 2 დღეში IR ფორმისთვის და 5 დღეში ER ფორმისთვის.
სიხშირე: 13–17% დოფამინის აგონისტებით მკურნალობისას. აუცილებელია პაციენტისა და ოჯახის წევრების ინფორმირება (EMA SmPC).
ვინაიდან პრამიპექსოლი პრაქტიკულად არ მეტაბოლიზდება CYP450 სისტემით, მეტაბოლური ინტერაქციები მინიმალურია. თუმცა:
პრამიპექსოლი კლასიფიცირებულია FDA კატეგორია C-ში. ცხოველებზე ჩატარებულ კვლევებში დადგინდა ემბრიოტოქსიკურობა მაღალ დოზებზე, მაგრამ ადექვატური კონტროლირებული კვლევები ორსულ ქალებში არ ჩატარებულა.
პროლაქტინის სეკრეციის სუპრესია დოფამინის აგონისტების მიერ თეორიულად შეიძლება უარყოფითად იმოქმედოს ლაქტაციასა და ფეტალურ განვითარებაზე. ორსულობის დროს პრამიპექსოლის გამოყენება რეკომენდებულია მხოლოდ იმ შემთხვევაში, თუ პოტენციური სარგებელი აღემატება ნაყოფისთვის არსებულ რისკს (EMA SmPC).
პრამიპექსოლი აინჰიბირებს პროლაქტინის სეკრეციას და, შესაბამისად, შეიძლება დათრგუნოს ლაქტაცია. ადამიანის რძეში ექსკრეციის მონაცემები არ არსებობს. ვირთხებში პრეპარატის კონცენტრაცია რძეში აღემატებოდა პლაზმურს. ძუძუთი კვება უკუნაჩვენებია პრამიპექსოლით მკურნალობის პერიოდში (BNF 87).
ცხოველებზე ჩატარებულმა კვლევებმა აჩვენა, რომ პრამიპექსოლი გავლენას ახდენს ესტროგენის ციკლზე და ამცირებს ფერტილობას, რაც პროლაქტინის ინჰიბიციის შედეგია.
საქართველოს ფარმაცევტულ ბაზარზე პრამიპექსოლი ხელმისაწვდომია სხვადასხვა სავაჭრო სახელწოდებით, მათ შორის:
კონკრეტული ბრენდების ხელმისაწვდომობა შეიძლება იცვლებოდეს. დეტალური ინფორმაციისთვის ბრენდების შესახებ იხილეთ საქართველოში რეგისტრირებული მედიკამენტების მონაცემთა ბაზა. პრამიპექსოლის შემცველი პრეპარატები, როგორც წესი, ხელმისაწვდომია 0.088 მგ, 0.18 მგ, 0.35 მგ, 0.7 მგ და 1.05 მგ (ფუძე) დოზებით ტაბლეტების სახით.
IR (დაუყოვნებელი გამოთავისუფლების) ტაბლეტები მიიღება დღეში 3-ჯერ და უზრუნველყოფს დოფამინერგული სტიმულაციის პულსირებულ ხასიათს. ER (გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების) ტაბლეტები მიიღება დღეში ერთხელ და უზრუნველყოფს აქტიური ნივთიერების თანაბარ გამოთავისუფლებას 24 საათის განმავლობაში, რაც აუმჯობესებს კომპლაიანსს და ამცირებს პლაზმური კონცენტრაციის რყევებს. ორივე ფორმულაციის ეფექტურობა მსგავსია (EMA SmPC).
პრამიპექსოლმა შეიძლება გამოიწვიოს გამოხატული ძილიანობა და, რაც განსაკუთრებით საშიშია, უეცარი ძილის ეპიზოდები (sleep attacks) ყოველგვარი გამაფრთხილებელი ნიშნების გარეშე. პაციენტებს ეცნობებათ, რომ არ მართონ სატრანსპორტო საშუალებები და არ იმუშაონ მექანიზმებთან, სანამ არ დარწმუნდებიან, რომ პრეპარატი არ იწვევს ძილიანობას. ძილიანობის გაჩენის შემთხვევაში აუცილებელია ექიმთან კონსულტაცია (NICE NG71).
აუგმენტაცია არის პარადოქსული ფენომენი, როდესაც ხანგრძლივი დოფამინერგული თერაპიის ფონზე RLS სიმპტომები უარესდება — ვითარდება უფრო ადრეულ საათებში, ვრცელდება ზედა კიდურებზე ან ხდება უფრო ინტენსიური. აუგმენტაციის რისკი იზრდება მაღალი დოზების და ხანგრძლივი გამოყენების დროს. აუგმენტაციის განვითარებისას საჭიროა დოზის შემცირება ან პრეპარატის შეცვლა (მაგ., α₂δ ლიგანდებით — გაბაპენტინი, პრეგაბალინი) (NICE CG176).
პრამიპექსოლის მკვეთრი შეწყვეტა კატეგორიულად დაუშვებელია. საჭიროა თანდათანობითი დოზის შემცირება — ყოველდღიური დოზა მცირდება 0.54 მგ-ით ყოველ 5–7 დღეში, სანამ არ მიიღწევა 0.54 მგ/დღე, შემდეგ კი 0.088 მგ-ით შემცირება. მკვეთრმა შეწყვეტამ შეიძლება გამოიწვიოს ნეიროლეპტიკური ავთვისებიანი სინდრომის მსგავსი მდგომარეობა ან დოფამინის აგონისტის მოხსნის სინდრომი (DAWS) — შფოთვა, პანიკა, დეპრესია, ოფლიანობა (BNF 87).
დოფამინის აგონისტებით, მათ შორის პრამიპექსოლით მკურნალობა ასოცირებულია იმპულსის კონტროლის დარღვევებთან (ICD) — პათოლოგიურ აზარტულ თამაშთან, ჰიპერსექსუალობასთან, კომპულსიურ შოპინგთან და გადაჭარბებულ ჭამასთან. ეს დარღვევები შეიძლება მძიმე ფინანსური და სოციალური შედეგები მოჰყვეს. პაციენტმა და მისმა ოჯახის წევრებმა უნდა იცოდნენ ამ რისკის შესახებ და დაუყოვნებლივ მიმართონ ექიმს ნებისმიერი ასეთი ქცევითი ცვლილების შემჩნევისას. დოზის შემცირება ან პრეპარატის შეწყვეტა ჩვეულებრივ აქარწყლებს სიმპტომებს (EMA SmPC).
in vitro და ცხოველურ მოდელებში ნაჩვენებია პრამიპექსოლის პოტენციური ნეიროპროტექტორული თვისებები — ანტიოქსიდანტური ეფექტი, მიტოქონდრიული მემბრანის სტაბილიზაცია და ანტიაპოპტოზური მოქმედება. თუმცა კლინიკურ კვლევებში (PROUD-PD) ეს ეფექტი სარწმუნოდ არ დადასტურებულა. ამჟამად პრამიპექსოლი განიხილება მხოლოდ სიმპტომურ საშუალებად და არა დაავადების მიმდინარეობის მოდიფიცირების პრეპარატად.