Pantoprazole Normon · INN
პანტოპრაზოლი-ნორმონი (Pantoprazole Normon) ხელმისაწვდომია საქართველოში 3 ბრენდის სახით. ქვემოთ მოცემული პროდუქტების ანოტაციები გადამოწმებულია ავტორიტეტული საერთაშორისო წყაროებიდან (BNF, EMA SmPC, NICE, DrugBank, WHO ATC) და ლოკალიზებულია ქართული ფარმაცევტული ბაზრისთვის.
პანტოპრაზოლი (Pantoprazole) არის პროტონული ტუმბოს ინჰიბიტორი (PPI), რომელიც გამოიყენება კუჭის მჟავიანობასთან დაკავშირებული მდგომარეობების სამკურნალოდ. პრეპარატი შეუქცევადად ბლოკავს H⁺/K⁺-ატფ-აზას (პროტონულ ტუმბოს) კუჭის პარიეტალურ უჯრედებში, რაც მნიშვნელოვნად ამცირებს მარილმჟავას სეკრეციას. ძირითადი ჩვენებებია: გასტროეზოფაგური რეფლუქსური დაავადება (GERD), კუჭისა და თორმეტგოჯა ნაწლავის წყლულოვანი დაავადება, ზოლინგერ-ელისონის სინდრომი, NSAID-ებით გამოწვეული გასტროპათიის პროფილაქტიკა და _Helicobacter pylori_-ს ერადიკაცია კომბინირებულ თერაპიაში. პანტოპრაზოლი ხელმისაწვდომია როგორც პერორალური (20 მგ, 40 მგ), ასევე ინტრავენური ფორმით. საქართველოში წარმოდგენილია სხვადასხვა ბრენდის სახით, მათ შორის Pantoprazole Normon. პრეპარატი ზოგადად კარგად გადაიტანება, თუმცა ხანგრძლივმა გამოყენებამ შეიძლება გამოიწვიოს მაგნიუმის დეფიციტი, C. difficile ინფექცია და ძვლის მოტეხილობების რისკის ზრდა (BNF 87).
პანტოპრაზოლი მიეკუთვნება პროტონული ტუმბოს ინჰიბიტორების (PPI) ჯგუფს — ბენზიმიდაზოლის წარმოებულებს. ეს კლასი მოიცავს ასევე ომეპრაზოლს, ლანსოპრაზოლს, რაბეპრაზოლს და ესომეპრაზოლს. პანტოპრაზოლი სინთეზირებულ იქნა 1980-იანი წლების ბოლოს გერმანულ ფარმაცევტულ კომპანია Byk Gulden-ში (შემდგომში Altana Pharma, ამჟამად Nycomed/Takeda). პირველად კლინიკურ პრაქტიკაში შემოვიდა 1994 წელს გერმანიაში, ხოლო FDA-ს მიერ დამტკიცებულ იქნა 2000 წელს (EMA SmPC).
პანტოპრაზოლი ხელმისაწვდომია პანტოპრაზოლის ნატრიუმის სესქვიჰიდრატის სახით, რომელიც წარმოადგენს თეთრ-მოყვითალო კრისტალურ ფხვნილს, ხსნად წყალში. მოლეკულური ფორმულაა C₁₆H₁₄F₂N₃NaO₄S × 1.5 H₂O. სხვა PPI-ებისგან განსხვავებით, პანტოპრაზოლს აქვს უნიკალური ბენზიმიდაზოლის ბირთვში ორი ფტორის ატომის ჩანაცვლება და მეტოქსიჯგუფი, რაც განაპირობებს მის ფარმაკოლოგიურ თავისებურებებს.
პრეპარატი შეტანილია ჯანდაცვის მსოფლიო ორგანიზაციის აუცილებელ მედიკამენტთა ნუსხაში (WHO Model List) და ფართოდ გამოიყენება გასტროენტეროლოგიურ პრაქტიკაში მთელ მსოფლიოში. „ნორმონი" (Normon) არის ესპანური გენერიკული ფარმაცევტული კომპანია, რომელიც აწარმოებს პანტოპრაზოლის ბიოეკვივალენტურ ვერსიას, რომელიც აკმაყოფილებს ევროპული ფარმაკოპეის ხარისხის სტანდარტებს.
PPI-ების კლასი რევოლუციური გახდა კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის მჟავა-დამოკიდებული დაავადებების მკურნალობაში, რადგან ისინი უფრო ეფექტურად ამცირებენ მჟავას სეკრეციას, ვიდრე H₂-რეცეპტორების ბლოკატორები (რანიტიდინი, ფამოტიდინი) და ანტაციდები (BNF 87).
პანტოპრაზოლის მოქმედების მექანიზმი ემყარება კუჭის პარიეტალურ უჯრედებში არსებული პროტონული ტუმბოს — H⁺/K⁺-ატფ-აზას — შეუქცევად ინჰიბიციას. ეს ფერმენტი წარმოადგენს მარილმჟავას სეკრეციის ბოლო საფეხურს და პასუხისმგებელია წყალბადის იონების (H⁺) სეკრეციაზე კუჭის ლუმენში კალიუმის იონების (K⁺) სანაცვლოდ.
აქტივაციის პროცესი: პანტოპრაზოლი არის პროწამალი (prodrug), რომელიც მჟავა გარემოში გარდაიქმნება აქტიურ ფორმაში. პრეპარატი ნეიტრალურ pH-ზე სტაბილურია და ნაწლავის ტუტე გარემოში აბსორბირდება სისხლში. სისხლის მიმოქცევით ის მიაღწევს პარიეტალურ უჯრედებს, სადაც აკუმულირდება სეკრეტორულ კანალიკულებში — მაღალმჟავა გარემოში (pH < 3). ამ გარემოში პანტოპრაზოლი განიცდის მჟავით კატალიზებულ გარდაქმნას და წარმოქმნის აქტიურ სულფენამიდურ ფორმას.
კოვალენტური ბმის ფორმირება: აქტიური სულფენამიდი კოვალენტურად უკავშირდება H⁺/K⁺-ატფ-აზას ცისტეინის ნაშთებს (Cys-813 და Cys-822) ფერმენტის ალფა-ქვედანაყოფში. ეს კოვალენტური (დისულფიდური) ბმა შეუქცევადია, რაც ნიშნავს, რომ ფერმენტის ფუნქცია აღდგება მხოლოდ ახალი ცილის სინთეზის შედეგად. აღსანიშნავია, რომ პანტოპრაზოლი უპირატესად უკავშირდება Cys-822-ს, რაც სხვა PPI-ებისგან (ომეპრაზოლი Cys-813-ს) გარკვეულ ფარმაკოდინამიკურ განსხვავებას განაპირობებს (EMA SmPC).
კლინიკური ეფექტი: პანტოპრაზოლის ერთჯერადი დოზა ამცირებს კუჭის მჟავას სეკრეციას 80%-ით. მაქსიმალური ანტისეკრეტორული ეფექტი მიიღწევა 2-3 დღის რეგულარული მიღების შემდეგ, რადგან ყოველ დოზაში ინჰიბირდება აქტიურ ტუმბოების მხოლოდ ნაწილი. კუჭის pH 5.0-ზე ზემოთ შენარჩუნება უზრუნველყოფს ლორწოვანი გარსის განკურნებას და რეფლუქსის სიმპტომების შემცირებას.
პრეპარატი ბლოკავს როგორც ბაზალურ, ასევე სტიმულირებულ (საკვებით, ჰისტამინით, პენტაგასტრინით) მჟავა სეკრეციას, რაც მას განასხვავებს H₂-ბლოკატორებისგან, რომლებიც მხოლოდ ჰისტამინით სტიმულირებულ სეკრეციას აინჰიბირებენ (BNF 87).
პანტოპრაზოლი გამოიყენება კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის მჟავა-დამოკიდებული მდგომარეობების ფართო სპექტრის სამკურნალოდ:
პანტოპრაზოლი წარმოადგენს პირველი რიგის თერაპიას GERD-ის დროს, მათ შორის ეროზიული ეზოფაგიტის მკურნალობასა და შემანარჩუნებელ თერაპიაში. NICE-ის რეკომენდაციებით (NICE NG136), PPI-ები, მათ შორის პანტოპრაზოლი, ინიშნება 4-8 კვირის კურსით, შემდეგ დოზის შემცირებით ყველაზე დაბალ ეფექტურ დონემდე.
პანტოპრაზოლი ეფექტურია როგორც კუჭის, ასევე თორმეტგოჯა ნაწლავის წყლულის მკურნალობაში. თორმეტგოჯა ნაწლავის წყლული ჩვეულებრივ განიკურნება 2-4 კვირაში, ხოლო კუჭის წყლული — 4-8 კვირაში (EMA SmPC).
პანტოპრაზოლი გამოიყენება სამწამლიანი ერადიკაციული თერაპიის კომპონენტად ამოქსიცილინთან და კლარითრომიცინთან (ან მეტრონიდაზოლთან) კომბინაციაში. ეფექტური ერადიკაციის მაჩვენებელი აღწევს 85-90%-ს (BNF 87).
არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების ხანგრძლივი მიღებისას პანტოპრაზოლი ინიშნება კუჭისა და თორმეტგოჯა ნაწლავის წყლულის პროფილაქტიკისა და მკურნალობის მიზნით, განსაკუთრებით მაღალი რისკის პაციენტებში (ხანდაზმული, წყლულის ანამნეზი, ანტიკოაგულანტების თანამოხმარება).
პათოლოგიური ჰიპერსეკრეტორული მდგომარეობები, მათ შორის ზოლინგერ-ელისონის სინდრომი, მოითხოვს პანტოპრაზოლის მაღალ დოზებს (80-240 მგ/დღეში) (EMA SmPC).
ინტრავენური პანტოპრაზოლი გამოიყენება ინტენსიური თერაპიის განყოფილებებში სტრესული გასტრიტისა და წყლულოვანი სისხლდენის პროფილაქტიკისთვის კრიტიკულ მდგომარეობაში მყოფ პაციენტებში.
ინტრავენური პანტოპრაზოლი (მაღალი დოზით — 80 მგ ბოლუსი, შემდეგ 8 მგ/საათი ინფუზია 72 საათის განმავლობაში) გამოიყენება პეპტიკური წყლულის სისხლდენის ენდოსკოპიური ჰემოსტაზის შემდეგ ხელახალი სისხლდენის რისკის შესამცირებლად (NICE NG136).
GERD / ეროზიული ეზოფაგიტი:
პეპტიკური წყლული:
_H. pylori_-ს ერადიკაცია:
NSAID-ებით გამოწვეული წყლულის პროფილაქტიკა:
ზოლინგერ-ელისონის სინდრომი:
ინტრავენური მიღება:
დოზის კორექცია არ არის საჭირო, მათ შორის ჰემოდიალიზის პაციენტებში (პანტოპრაზოლი არ იხსნება დიალიზით).
ტაბლეტი მიიღება საკვების მიღებამდე 30 წუთით ადრე, მთლიანად, დაღეჭვისა და გახლეჩვის გარეშე, საკმარისი რაოდენობის წყლით.
აბსორბცია: პანტოპრაზოლი სწრაფად აბსორბირდება ნაწლავში (ნაწლავში ხსნადი გარსით ტაბლეტებიდან). აბსოლუტური ბიოშეღწევადობა პერორალური მიღებისას შეადგენს დაახლოებით 77%. მაქსიმალური კონცენტრაცია პლაზმაში (Cmax) მიიღწევა 2-2.5 საათში (Tmax). საკვების მიღება არ ცვლის AUC-ს, თუმცა შეიძლება დააგვიანოს Tmax-ს (EMA SmPC).
განაწილება: განაწილების მოცულობა შეადგენს დაახლოებით 0.15 ლ/კგ. პანტოპრაზოლი მაღალი ხარისხით უკავშირდება პლაზმის ცილებს — 98% (ძირითადად ალბუმინს). პრეპარატი კონცენტრირდება კუჭის პარიეტალურ უჯრედებში, სადაც მისი კონცენტრაცია მნიშვნელოვნად აღემატება პლაზმის კონცენტრაციას.
მეტაბოლიზმი: პანტოპრაზოლი მეტაბოლიზდება ღვიძლში, ძირითადად ციტოქრომ P450-ის CYP2C19 და, ნაწილობრივ, CYP3A4 იზოფერმენტების მეშვეობით. ძირითადი მეტაბოლიტია დესმეთილპანტოპრაზოლი სულფატი, რომელიც შეუღლებულია სულფატთან. CYP2C19-ის გენეტიკური პოლიმორფიზმი მოქმედებს მეტაბოლიზმის სიჩქარეზე: ნელი მეტაბოლიზატორებში (poor metabolizers, პოპულაციის 3-5% კავკასიურ რასაში) ნახევარგამოყოფის პერიოდი იზრდება (BNF 87).
ელიმინაცია: ნახევარგამოყოფის პერიოდი (t₁/₂) შეადგენს დაახლოებით 1-2 საათს, თუმცა ფარმაკოდინამიკური ეფექტი (მჟავას ინჰიბიცია) გრძელდება 24 საათამდე კოვალენტური ბმის შეუქცევადი ხასიათის გამო. მეტაბოლიტების დაახლოებით 80% გამოიყოფა თირკმლებით, ხოლო 20% — ნაღვლით/განავლით. კლირენსი შეადგენს დაახლოებით 0.1 ლ/საათი/კგ.
პანტოპრაზოლი ზოგადად კარგად გადაიტანება. გვერდითი ეფექტების უმეტესობა მსუბუქი და გარდამავალია.
PPI-ების ხანგრძლივი (>1 წელი) გამოყენება ასოცირებულია რამდენიმე მნიშვნელოვან კლინიკურ შედეგთან:
პანტოპრაზოლი, CYP2C19-ით მეტაბოლიზმის მიუხედავად, ხასიათდება ციტოქრომ P450 სისტემაზე შედარებით მცირე ზემოქმედებით, რაც სხვა PPI-ებთან (განსაკუთრებით ომეპრაზოლთან) შედარებით წამლთა ურთიერთქმედების ნაკლებ რისკს განაპირობებს.
ატაზანავირი / ნელფინავირი (კონტრინდიცირებული): პანტოპრაზოლი მნიშვნელოვნად ამცირებს ამ ანტირეტროვირუსული პრეპარატების აბსორბციას, რაც იწვევს მათ თერაპიულ არაეფექტურობას. ერთდროული გამოყენება აბსოლუტურად კონტრინდიცირებულია (EMA SmPC).
კლოპიდოგრელი: CYP2C19-ით მეტაბოლიზმის თეორიული კონკურენციის მიუხედავად, კლინიკური მონაცემებით პანტოპრაზოლი ნაკლებად ურთიერთქმედებს კლოპიდოგრელთან, ვიდრე ომეპრაზოლი ან ესომეპრაზოლი. ამიტომ, თუ PPI აუცილებელია კლოპიდოგრელთან ერთად, პანტოპრაზოლი პრეფერენციულ არჩევანს წარმოადგენს (BNF 87).
მეტოტრექსატი: PPI-ებმა შეიძლება გაზარდონ მეტოტრექსატის (განსაკუთრებით მაღალი დოზის) პლაზმური კონცენტრაცია, რაც ტოქსიკურობის რისკს ზრდის. მაღალი დოზით მეტოტრექსატის თერაპიისას PPI-ს დროებითი შეწყვეტა რეკომენდებულია.
pH-დამოკიდებული აბსორბციის მქონე წამლები:
ვარფარინი: პანტოპრაზოლი შეიძლება მცირედ გაზარდოს INR-ის მნიშვნელობა; რეკომენდებულია INR-ის მონიტორინგი თერაპიის დაწყებისას.
ტაკროლიმუსი: PPI-ებთან ერთდროულ მიღებისას ტაკროლიმუსის კონცენტრაციის მონიტორინგი რეკომენდებულია (EMA SmPC).
პანტოპრაზოლი FDA-ს კლასიფიკაციით მიეკუთვნებოდა B კატეგორიას (ძველი სისტემით). ცხოველთა კვლევებში ტერატოგენული ეფექტი არ გამოვლენილა, თუმცა ადამიანებში ადეკვატური და კარგად კონტროლირებული კვლევები შეზღუდულია. ეპიდემიოლოგიური კვლევების მეტა-ანალიზები არ ადასტურებენ PPI-ების გამოყენებასთან დაკავშირებული თანდაყოლილი ანომალიების რისკის ზრდას (EMA SmPC).
მიუხედავად ამისა, ორსულობის პერიოდში პანტოპრაზოლი უნდა დაინიშნოს მხოლოდ მაშინ, თუ მოსალოდნელი სარგებელი აღემატება პოტენციურ რისკს. BNF-ის რეკომენდაციით, ომეპრაზოლს ეძლევა უპირატესობა ორსულობის დროს, ვინაიდან მასთან გამოცდილება უფრო ფართოა (BNF 87).
პანტოპრაზოლი გამოიყოფა დედის რძეში მცირე რაოდენობით. ცხოველთა კვლევებში რძეში პანტოპრაზოლის კონცენტრაცია აღემატებოდა პლაზმის კონცენტრაციას. ამიტომ ძუძუთი კვების პერიოდში რეკომენდებულია პრეპარატის გამოყენება მხოლოდ აბსოლუტური ჩვენებისას, ექიმის შეფასების საფუძველზე. შესაძლოა, განხილულ იქნას ძუძუთი კვების დროებითი შეწყვეტა (EMA SmPC).
საქართველოს ფარმაცევტულ ბაზარზე პანტოპრაზოლი წარმოდგენილია სხვადასხვა მწარმოებლის პროდუქციის სახით:
ყველა ჩამოთვლილი პრეპარატი ბიოეკვივალენტურია ორიგინატორ პრეპარატთან და აკმაყოფილებს ევროპული ფარმაკოპეის მოთხოვნებს. პაციენტებს შეუძლიათ კონსულტაცია გაიარონ ფარმაცევტთან ხელმისაწვდომი ბრენდების, ფასებისა და აფთიაქში არსებული მარაგის შესახებ (WHO Model List).
მწვავე მდგომარეობებისთვის (GERD, წყლული) პანტოპრაზოლი ჩვეულებრივ ინიშნება 4-8 კვირის კურსით. ხანგრძლივი გამოყენება (>8 კვირა) დასაშვებია მხოლოდ ექიმის მეთვალყურეობით, კონკრეტული ჩვენების არსებობისას (მაგ., ზოლინგერ-ელისონის სინდრომი, ბარეტის საყლაპავი). NICE-ის რეკომენდაციით, PPI-ების ხანგრძლივი გამოყენებისას საჭიროა პერიოდული გადახედვა და ყველაზე დაბალი ეფექტური დოზის გამოყენება (NICE NG136).
PPI-ების ხანგრძლივი (>4-8 კვირა) გამოყენების შემდეგ უეცარი შეწყვეტა შეიძლება გამოიწვიოს „რიბაუნდ" მჟავა ჰიპერსეკრეცია — სიმპტომების დროებითი გაუარესება. რეკომენდებულია თანდათანობითი შემცირება: დოზის ნახევრამდე დაყვანა 2-4 კვირის განმავლობაში, შემდეგ „საჭიროებისამებრ" რეჟიმზე გადასვლა (BNF 87).
ორივე PPI-ა და მსგავსი ეფექტურობით ხასიათდება. ძირითადი განსხვავებებია: 1) პანტოპრაზოლს აქვს CYP450-ის ნაკლები ინჰიბიცია, რაც წამლთა ურთიერთქმედების ნაკლებ რისკს ქმნის; 2) პანტოპრაზოლი უპირატესი არჩევანია კლოპიდოგრელის მიმღებ პაციენტებში; 3) ომეპრაზოლს უფრო ფართო კვლევითი ბაზა აქვს ორსულობის პერიოდში (EMA SmPC).
დიახ, ანტაციდები (მაგ., ალუმინის/მაგნიუმის ჰიდროქსიდი) შეიძლება გამოყენებულ იქნეს პანტოპრაზოლთან ერთად სიმპტომატური შვებისთვის, განსაკუთრებით თერაპიის პირველი დღეებში, სანამ PPI-ს სრული ეფექტი ჯერ არ მიღწეულა. ანტაციდები არ ურთიერთქმედებენ პანტოპრაზოლთან, თუმცა რეკომენდებულია მათი მიღება სხვადასხვა დროს (BNF 87).
პანტოპრაზოლის მიღებისას ექიმს დაუყოვნებლივ უნდა ეცნობოს შემდეგი სიმპტომების შემთხვევაში: მძიმე დიარეა (C. difficile ინფექციის ნიშანი), კუნთის სპაზმები ან ტრემორი (ჰიპომაგნიემია), სახსრის ტკივილი კანის გამონაყართან ერთად (SCLE), გაუხსნელი წონაში კლება, დისფაგია ან მელენა (კუჭის ავთვისებიანი პროცესის ნიშნები) (NICE NG136).
პანტოპრაზოლი ყველაზე ეფექტურია დილით, საუზმის წინ 30 წუთით ადრე. ეს იმიტომ, რომ ღამის მარხვის შემდეგ პროტონული ტუმბოები ახლად აქტივირებულია და პრეპარატი მაქსიმალურ რაოდენობას ბლოკავს. თუ დოზა 2-ჯერ/დღეშია (მაგ., _H. pylori_-ს ერადიკაციისას), მეორე დოზა საღამოს ჭამის წინ მიიღება (BNF 87).