nitrofurantoinum · INN
nitrofurantoinum (nitrofurantoinum) ხელმისაწვდომია საქართველოში 1 ბრენდის სახით. ქვემოთ მოცემული პროდუქტების ანოტაციები გადამოწმებულია ავტორიტეტული საერთაშორისო წყაროებიდან (BNF, EMA SmPC, NICE, DrugBank, WHO ATC) და ლოკალიზებულია ქართული ფარმაცევტული ბაზრისთვის.
ნიტროფურანტოინი არის ნიტროფურანის ჯგუფის სინთეზური ანტიბაქტერიული პრეპარატი, რომელიც გამოიყენება ქვედა საშარდე გზების ინფექციების (ცისტიტი) სამკურნალოდ და პროფილაქტიკისთვის. პრეპარატი აქტიურია გრამდადებითი და გრამუარყოფითი ბაქტერიების უმეტესობის მიმართ, განსაკუთრებით Escherichia coli-ს წინააღმდეგ, რომელიც შარდის გზების ინფექციების ყველაზე გავრცელებული გამომწვევია. ნიტროფურანტოინი ხასიათდება მაღალი კონცენტრაციით შარდში და დაბალი სისტემური კონცენტრაციით, რაც მას იდეალურ არჩევანს ხდის სპეციფიკურად შარდის ბუშტის ინფექციებისთვის. პრეპარატი ხელმისაწვდომია მაკროკრისტალური და მონოჰიდრატ/მაკროკრისტალური ფორმებით. იგი შეტანილია ჯანდაცვის მსოფლიო ორგანიზაციის აუცილებელ მედიკამენტთა ნუსხაში (WHO Model List) და წარმოადგენს პირველი რიგის არჩევანს გაურთულებელი ცისტიტისთვის თანამედროვე კლინიკური გაიდლაინების მიხედვით (NICE NG109).
ნიტროფურანტოინი (INN: Nitrofurantoinum) არის სინთეზური ნიტროფურანული ანტიბაქტერიული პრეპარატი, რომელიც პირველად სინთეზირებულ იქნა 1953 წელს და კლინიკურ პრაქტიკაში დაინერგა იმავე ათწლეულში. ქიმიურად იგი წარმოადგენს 1-[(5-ნიტრო-2-ფურანილ)მეთილენამინო]-2,4-იმიდაზოლიდინდიონს. მიუხედავად შვიდ ათწლეულზე მეტი გამოყენებისა, ნიტროფურანტოინის მიმართ ბაქტერიული რეზისტენტობა საგრძნობლად დაბალი რჩება სხვა ანტიბიოტიკებთან შედარებით (BNF 87).
ფარმაკოლოგიური კლასიფიკაციით ნიტროფურანტოინი მიეკუთვნება ანტიმიკრობული საშუალებების ჯგუფს — ნიტროფურანებს (ATC კოდი: J01XE01). იგი არ არის ტრადიციული ანტიბიოტიკი, არამედ სინთეზური ქიმიოთერაპიული პრეპარატია, რომელიც სპეციფიკურად კონცენტრირდება შარდში.
პრეპარატი ხელმისაწვდომია ორ ძირითად ფარმაცევტულ ფორმად: მაკროკრისტალური ფორმა (კაფსულები 100 მგ) და მონოჰიდრატ/მაკროკრისტალური (მოდიფიცირებული გამოთავისუფლების) ფორმა. მოდიფიცირებული გამოთავისუფლების ფორმა უკეთესად აიტანება გასტროინტესტინალური თვალსაზრისით და უზრუნველყოფს შარდში უფრო თანაბარ კონცენტრაციას (EMA SmPC).
ნიტროფურანტოინი ამჟამად მსოფლიოში აღიარებულია როგორც პირველი რიგის პრეპარატი გაურთულებელი ქვედა შარდის გზების ინფექციებისთვის, განსაკუთრებით ანტიბიოტიკორეზისტენტობის მზარდი პრობლემის ფონზე. ჯანმო-ს აუცილებელ მედიკამენტთა ნუსხაში შეტანილი ეს პრეპარატი რჩება კლინიკური მედიცინის მნიშვნელოვან ინსტრუმენტად (WHO Model List).
ნიტროფურანტოინის მოქმედების მექანიზმი უნიკალური და მრავალმიზნობრივია, რაც ხსნის ბაქტერიული რეზისტენტობის განვითარების დაბალ სიჩქარეს. პრეპარატი არის პროწამალი — მისი აქტივაცია ხდება ბაქტერიული უჯრედის შიგნით.
ბაქტერიულ უჯრედში შეღწევის შემდეგ ნიტროფურანტოინი აღდგება (რედუცირდება) ბაქტერიული ფლავოპროტეინებით — ნიტრორედუქტაზებით (NfsA და NfsB). ეს ფერმენტები ნიტროჯგუფს (-NO₂) გარდაქმნიან რეაქციისუნარიან ელექტროფილურ ინტერმედიატებად, მათ შორის ნიტროზო-, ჰიდროქსილამინო- და ამინო-წარმოებულებად. ეს რეაქტიული მეტაბოლიტები არაფერდობრივად (არასელექციურად) ურთიერთქმედებენ ბაქტერიული უჯრედის მრავალ სამიზნესთან (BNF 87).
ნიტროფურანტოინის აქტიური მეტაბოლიტები ახორციელებენ ბაქტერიოციდულ ეფექტს რამდენიმე პარალელური მექანიზმით:
ნიტროფურანტოინი აქტიურია შემდეგი პათოგენების მიმართ: Escherichia coli (მგრძნობელობა >95%), Staphylococcus saprophyticus, Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Streptococcus agalactiae, Citrobacter spp. და Klebsiella spp.-ის ნაწილი. პრეპარატი არააქტიურია Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp. და Morganella morganii-ს მიმართ (EMA SmPC).
რეზისტენტობის დაბალი დონე აიხსნება მოქმედების მრავალმიზნობრივი მექანიზმით — ერთდროულად რამდენიმე სამიზნეზე ზემოქმედება მნიშვნელოვნად ამცირებს რეზისტენტული მუტანტების სელექციის ალბათობას.
ნიტროფურანტოინი გამოიყენება მხოლოდ ქვედა საშარდე გზების ინფექციების (ცისტიტის) სამკურნალოდ და პროფილაქტიკისთვის. მისი კლინიკური გამოყენება შემოიფარგლება შარდის ბუშტის დონის ინფექციებით, რადგან პრეპარატი არ აღწევს სისტემურ თერაპიულ კონცენტრაციებს ქსოვილებსა და სისხლში.
პირველი და ყველაზე გავრცელებული ჩვენებაა მწვავე გაურთულებელი ქვედა შარდის გზების ინფექცია (ცისტიტი). NICE-ს გაიდლაინების თანახმად (NICE NG109), ნიტროფურანტოინი არის პირველი რიგის ემპირიული არჩევანი ქალებში მწვავე გაურთულებელი ცისტიტისთვის, თუ ეGFR ≥45 მლ/წთ. ევროპის უროლოგთა ასოციაციის (EAU) და ამერიკის ინფექციური დაავადებების საზოგადოების (IDSA) გაიდლაინებიც მას პირველი რიგის პრეპარატად მოიხსენიებენ.
ნიტროფურანტოინი ფართოდ გამოიყენება რეციდიული (განმეორებითი) შარდის გზების ინფექციების გრძელვადიანი პროფილაქტიკისთვის. პროფილაქტიკური რეჟიმი ჩვეულებრივ ინიშნება ქალებს, რომლებსაც წელიწადში 3 ან მეტი ეპიზოდი აქვთ. პროფილაქტიკური კურსის ხანგრძლივობა ჩვეულებრივ 3-6 თვეა, ეფექტურობისა და უსაფრთხოების პერიოდული შეფასებით (BNF 87).
ნიტროფურანტოინი შეიძლება გამოყენებულ იქნას ორსულობის დროს (მეორე ტრიმესტრში), როდესაც სხვა, უფრო უსაფრთხო ალტერნატივები არ არის ხელმისაწვდომი. თუმცა, მშობიარობისას და მშობიარობამდე ახლო პერიოდში მისი გამოყენება უკუნაჩვენებია ახალშობილის ჰემოლიზური ანემიის რისკის გამო (BNF 87).
გარკვეულ კლინიკურ სიტუაციებში (მაგ., ორსულობის დროს) ასიმპტომური ბაქტერიურიის მკურნალობა აუცილებელია, და ნიტროფურანტოინი შეიძლება გამოყენებულ იქნას ამ მიზნით (NICE NG109).
ნიტროფურანტოინი არ არის ეფექტური შემდეგ შემთხვევებში:
მაკროკრისტალური ფორმა: 50-100 მგ, პერორალურად, 4-ჯერ დღეში, საკვებთან ერთად, 5-7 დღის განმავლობაში (BNF 87).
მოდიფიცირებული გამოთავისუფლების (MR) კაფსულები: 100 მგ, პერორალურად, 2-ჯერ დღეში, საკვებთან ერთად, 5-7 დღის განმავლობაში. ეს ფორმა უკეთესად აიტანება და ნაკლებ გასტროინტესტინალურ უხერხულობას იწვევს (EMA SmPC).
NICE-ს რეკომენდაცია (NG109): ქალებისთვის მწვავე ცისტიტის შემთხვევაში — ნიტროფურანტოინი MR 100 მგ, 2-ჯერ დღეში, 3 დღის განმავლობაში (ან 50 მგ 4-ჯერ დღეში, 3 დღე). კაცებისთვის — 7-დღიანი კურსი.
რეციდიული ცისტიტის პროფილაქტიკისთვის: 50-100 მგ, ერთხელ ღამით, საკვებთან ერთად, 3-6 თვის განმავლობაში. პროფილაქტიკური კურსი ჩვეულებრივ ტარდება 6 თვეზე მეტხანს მხოლოდ სპეციალისტის მეთვალყურეობით (BNF 87).
ნიტროფურანტოინის დოზირება მნიშვნელოვნად არის დამოკიდებული თირკმლის ფუნქციაზე:
| eGFR (მლ/წთ/1.73მ²) | რეკომენდაცია | |---|---| | ≥45 | სტანდარტული დოზა | | 30-44 | სიფრთხილით, მხოლოდ მწვავე ინფექციის მკურნალობისთვის; გრძელვადიანი პროფილაქტიკა თავიდან აცილებულ უნდა იქნას | | <30 | უკუნაჩვენებია — შარდში არასაკმარისი კონცენტრაცია და ტოქსიურობის მომატებული რისკი |
მძიმე ღვიძლის დაავადებისას ნიტროფურანტოინის გამოყენება სიფრთხილეს მოითხოვს ჰეპატოტოქსიურობის რისკის გამო. აქტიური ღვიძლის დაავადება შედარებითი უკუჩვენებაა (EMA SmPC).
პრეპარატი აუცილებლად მიიღება საკვებთან ან რძესთან ერთად, რაც აუმჯობესებს აბსორბციას და ამცირებს გულისრევას.
ნიტროფურანტოინი კარგად შეიწოვება კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან. ბიოშეღწევადობა დაახლოებით 80-90%-ია საკვებთან ერთად მიღებისას. საკვები მნიშვნელოვნად ზრდის აბსორბციას (დაახლოებით 40%-ით), ამიტომ პრეპარატი ყოველთვის საკვებთან ერთად უნდა მიიღოს. მაკროკრისტალური ფორმა უფრო ნელა შეიწოვება, რაც ამცირებს გასტროინტესტინალურ გვერდით ეფექტებს (EMA SmPC).
პლაზმაში პიკური კონცენტრაცია მიიღწევა მიღებიდან 2-4 საათში. თუმცა, პლაზმური კონცენტრაციები ძალიან დაბალია (ჩვეულებრივ <1 მკგ/მლ), რადგან პრეპარატი სწრაფად ელიმინირდება თირკმელებით.
ნიტროფურანტოინი პლაზმის ცილებთან უკავშირდება დაახლოებით 60%-ით. განაწილების მოცულობა შედარებით მცირეა (0.8 ლ/კგ). პრეპარატი არ აღწევს თერაპიულ კონცენტრაციებს ქსოვილებში, სისხლსა და პროსტატის სეკრეტში — იგი კონცენტრირდება თითქმის ექსკლუზიურად შარდში, სადაც მისი კონცენტრაცია 50-250 მკგ/მლ-ს აღწევს.
მეტაბოლიზმი ხდება ღვიძლსა და ქსოვილებში რედუქციის გზით. ნიტროფურანტოინი კატაბოლიზდება ამინოფურანტოინამდე, რომელიც კიდევ უფრო გარდაიქმნება. მეტაბოლიტები ნაწილობრივ მიკრობიოლოგიურად აქტიურია.
პრეპარატი ელიმინირდება ძირითადად თირკმელებით — გლომერულური ფილტრაციისა და ტუბულური სეკრეციის გზით. შარდში გამოიყოფა დოზის დაახლოებით 30-50% უცვლელი სახით. ნახევარდაშლის პერიოდი (t½) მოკლეა — დაახლოებით 20-60 წუთი ნორმალური თირკმლის ფუნქციის შემთხვევაში. თირკმლის ფუნქციის დარღვევისას ნახევარდაშლის პერიოდი მნიშვნელოვნად იზრდება, ხოლო შარდში კონცენტრაცია მცირდება (BNF 87).
მაგნიუმის ტრისილიკატი — ამცირებს ნიტროფურანტოინის აბსორბციას. ერთდროული მიღება თავიდან უნდა იქნას აცილებული (BNF 87).
პრობენეციდი და სულფინპირაზონი — ბლოკავენ ნიტროფურანტოინის ტუბულურ სეკრეციას, რაც ამცირებს შარდში კონცენტრაციას (ეფექტურობის შემცირება) და ზრდის სისტემურ კონცენტრაციას (ტოქსიურობის მომატება). ერთდროული გამოყენება უკუნაჩვენებია.
ანტაციდები — შეიძლება შეამცირონ ნიტროფურანტოინის აბსორბცია, განსაკუთრებით მაგნიუმის შემცველი პრეპარატები.
ნალიდიქსის მჟავა და ფტორქინოლონები — ანტაგონისტური ურთიერთქმედება in vitro, თუმცა კლინიკური მნიშვნელობა სრულად დადგენილი არ არის.
ორალური კონტრაცეპტივები — ნიტროფურანტოინი არ ამცირებს ორალური კონტრაცეპტივების ეფექტურობას, რაც განასხვავებს მას ზოგიერთი სხვა ანტიბიოტიკისგან (EMA SmPC).
ანტიკოაგულანტები (ვარფარინი) — არსებობს ერთეული მოხსენებები ანტიკოაგულანტური ეფექტის ცვლილების შესახებ, თუმცა კლინიკური მნიშვნელობა მცირეა. INR-ის მონიტორინგი მიზანშეწონილია.
შარდის ალკალიზატორები — ნატრიუმის ბიკარბონატი და კალიუმის ციტრატი ზრდიან შარდის pH-ს, რაც ამცირებს ნიტროფურანტოინის აქტივობას (ოპტიმალური pH ≤5.5). ერთდროული გამოყენება არ არის რეკომენდებული.
მეთოტრექსატი — თეორიულად შესაძლებელია ტოქსიურობის ზრდა ორივე პრეპარატის თირკმლისმიერი ელიმინაციის კონკურენციის გამო.
ტიფოიდის ვაქცინა (ორალური) — ნიტროფურანტოინმა შეიძლება შეამციროს ცოცხალი ორალური ტიფოიდის ვაქცინის ეფექტურობა. ვაქცინაცია უნდა გადაიდოს ანტიბიოტიკოთერაპის დასრულებიდან მინიმუმ 3 დღით (BNF 87).
ნიტროფურანტოინი FDA-ს კატეგორიით ადრე კლასიფიცირდებოდა როგორც კატეგორია B (ცხოველებზე ტერატოგენული ეფექტი არ დაფიქსირებულა, ადეკვატური კვლევები ადამიანებში არ არსებობს).
ნიტროფურანტოინი შეიძლება გამოყენებულ იქნას ორსულობის მეორე და მესამე ტრიმესტრში, თუ კლინიკური სარგებელი აჭარბებს პოტენციურ რისკს. თუმცა:
NICE-ს რეკომენდაციით, ორსულ ქალებში გაურთულებელი ცისტიტის მკურნალობა შეიძლება ნიტროფურანტოინით, თუ კულტურის შედეგი მგრძნობელობას ადასტურებს (NICE NG109).
ნიტროფურანტოინი გადადის დედის რძეში მცირე რაოდენობით. მისი გამოყენება ლაქტაციის პერიოდში ზოგადად დასაშვებია, თუმცა სიფრთხილეა საჭირო G6PD დეფიციტის მქონე ჩვილების შემთხვევაში, რადგან თეორიულად შესაძლებელია ჰემოლიზური რეაქცია. 1 თვეზე მცირე ასაკის ჩვილის ძუძუთი კვების დროს რეკომენდებულია ალტერნატიული პრეპარატის არჩევა (BNF 87).
საქართველოს ფარმაცევტულ ბაზარზე ნიტროფურანტოინი ხელმისაწვდომია სხვადასხვა ბრენდის სახით. ყველაზე გავრცელებული პრეპარატებია:
პრეპარატის შეძენისას რეკომენდებულია ფარმაცევტთან კონსულტაცია კონკრეტული ბრენდის, ფორმის (მაკროკრისტალური vs MR) და დოზის შესახებ. უახლესი ინფორმაცია ხელმისაწვდომი ბრენდებისა და ფასების შესახებ შეგიძლიათ იხილოთ ჩვენს მედიკამენტების განყოფილებაში.
მწვავე გაურთულებელი ცისტიტის მკურნალობისთვის ნიტროფურანტოინის სტანდარტული კურსი არის 3-7 დღე, დოზირების ფორმისა და სქესის მიხედვით. NICE-ს რეკომენდაციით, ქალებისთვის საკმარისია 3-დღიანი კურსი (MR 100 მგ, 2-ჯერ დღეში), ხოლო კაცებისთვის — 7 დღე. მნიშვნელოვანია კურსის სრულად დასრულება, თუნდაც სიმპტომები ადრე გაქრეს, ბაქტერიული რეზისტენტობის თავიდან ასაცილებლად (NICE NG109).
არა. ნიტროფურანტოინი ეფექტურია მხოლოდ ქვედა შარდის გზების ინფექციებისთვის (ცისტიტი). იგი არ აღწევს საკმარის თერაპიულ კონცენტრაციას თირკმელების ქსოვილში და პარენქიმაში. პიელონეფრიტის ან ზედა შარდის გზების ინფექციის შემთხვევაში საჭიროა სხვა ანტიბიოტიკები (მაგ., ცეფალოსპორინები, ფტორქინოლონები, კო-ამოქსიკლავი). პიელონეფრიტის სიმპტომების (ცხელება, წელის ტკივილი, გულისრევა) შემთხვევაში აუცილებლად მიმართეთ ექიმს.
შარდის მუქი ყვითელი ან მოყავისფრო შეფერადება ნიტროფურანტოინისა და მისი მეტაბოლიტების ნორმალური ეფექტია. ეს უვნებელი მოვლენაა და არ მოითხოვს პრეპარატის შეწყვეტას. შეფერადება გაქრება პრეპარატის მიღების დასრულების შემდეგ. თუმცა, ეს შეიძლება გაართულოს შარდის ლაბორატორიული ანალიზების ინტერპრეტაცია, ამიტომ ლაბორატორიას უნდა აცნობოთ პრეპარატის მიღების შესახებ.
პირდაპირი ფარმაკოლოგიური ურთიერთქმედება ნიტროფურანტოინსა და ალკოჰოლს შორის არ არსებობს (განსხვავებით მეტრონიდაზოლისგან). თუმცა, ალკოჰოლი შეიძლება გააძლიეროს გულისრევა და გასტროინტესტინალური უხერხულობა, რომლებიც თავისთავად ხშირი გვერდითი ეფექტებია. ალკოჰოლი ასევე შეიძლება გააუარესოს დეჰიდრატაცია, რაც არასასურველია შარდის გზების ინფექციის დროს. რეკომენდებულია ალკოჰოლის მიღების შეზღუდვა მკურნალობის პერიოდში.
ნიტროფურანტოინს აქვს რამდენიმე მნიშვნელოვანი უპირატესობა: (1) დაბალი რეზისტენტობის დონე — E. coli-ს მგრძნობელობა 95%-ზე მეტია მრავალ ქვეყანაში; (2) მინიმალური ზემოქმედება ნაწლავის მიკრობიომზე — რადგან სწრაფად ელიმინირდება შარდით, მას ნაკლებად აქვს გავლენა ნორმალურ ნაწლავის ფლორაზე; (3) *არ უწყობს ხელს C. difficile ინფექციას სხვა ანტიბიოტიკებთან შედარებით; (4) ვიწრო სპექტრი* ამცირებს კოლატერალურ ზიანს. ამ მიზეზების გამო NICE, EAU და IDSA მას პირველი რიგის არჩევანად მოიხსენიებენ (NICE NG109).
დაუყოვნებლივ შეწყვიტეთ პრეპარატი და მიმართეთ ექიმს, თუ გამოჩნდა: ქოშინი, ხველა ან გულმკერდის ტკივილი (ფილტვისმიერი რეაქცია); კანისა და თვალის გარსის გაყვითლება (ჰეპატოტოქსიურობა); ხელებისა და ფეხების დაბუჟება ან ჩხვლეტა (პერიფერიული ნეიროპათია); მძიმე კანის გამონაყარი; ან სისუსტე, ფერმკრთალობა (ჰემოლიზური ანემია). ეს სიმპტომები შეიძლება მიუთითებდეს სერიოზულ გვერდით ეფექტებზე, რომლებიც დროულ სამედიცინო ჩარევას მოითხოვენ (BNF 87).