nitrofurantoin · INN
nitrofurantoin (nitrofurantoin) ხელმისაწვდომია საქართველოში 2 ბრენდის სახით. ქვემოთ მოცემული პროდუქტების ანოტაციები გადამოწმებულია ავტორიტეტული საერთაშორისო წყაროებიდან (BNF, EMA SmPC, NICE, DrugBank, WHO ATC) და ლოკალიზებულია ქართული ფარმაცევტული ბაზრისთვის.
ნიტროფურანტოინი არის ნიტროფურანის ჯგუფის სინთეზური ანტიბაქტერიული პრეპარატი, რომელიც პირველად სინთეზირებულ იქნა 1953 წელს და დღემდე რჩება შარდის გზების ინფექციების (ცისტიტი, ქვედა შარდის გზების ინფექცია) მკურნალობის ერთ-ერთ ძირითად საშუალებად. პრეპარატი კონცენტრირდება შარდში და ავლენს ბაქტერიციდულ მოქმედებას გრამდადებითი და გრამუარყოფითი მიკროორგანიზმების მიმართ, მათ შორის Escherichia coli-ს — შარდის გზების ინფექციების ყველაზე ხშირი გამომწვევის წინააღმდეგ. ნიტროფურანტოინი ხელმისაწვდომია როგორც მაკროკრისტალური, ისე მონოჰიდრატ/მაკროკრისტალური ფორმით. პრეპარატი გამოიყენება როგორც მკურნალობის, ისე პროფილაქტიკის მიზნით და შედის ჯანდაცვის მსოფლიო ორგანიზაციის აუცილებელი წამლების ნუსხაში (WHO Model List).
ნიტროფურანტოინი (INN: Nitrofurantoin) არის სინთეზური ანტიბაქტერიული პრეპარატი, რომელიც მიეკუთვნება ნიტროფურანების ფარმაკოლოგიურ ჯგუფს. ქიმიურად წარმოადგენს 1-[(5-ნიტროფურფურილიდენ)ამინო]ჰიდანტოინს. პრეპარატი პირველად სინთეზირებული იქნა 1953 წელს და FDA-ს მიერ დამტკიცდა იმავე პერიოდში ამერიკის შეერთებულ შტატებში. მისი გამოყენება შარდის გზების ინფექციების სამკურნალოდ უკვე 70 წელზე მეტია გრძელდება, რაც მას ერთ-ერთ ყველაზე ხანგრძლივად გამოყენებად ანტიბაქტერიულ საშუალებად აქცევს (BNF 87).
ნიტროფურანტოინი კლასიფიცირდება როგორც შარდის გზების ანტისეპტიკი, რადგან მისი ანტიბაქტერიული აქტივობა ძირითადად შარდში ვლინდება, სადაც თერაპიული კონცენტრაციები მიიღწევა. სისტემურ სისხლისმიმოქცევაში პრეპარატის კონცენტრაცია დაბალია, რის გამოც იგი არ გამოიყენება სისტემური ინფექციების სამკურნალოდ.
პრეპარატი ხელმისაწვდომია ორ ძირითად ფარმაცევტულ ფორმაში: მაკროკრისტალური ფორმა (Macrocrystals, 50–100 მგ კაფსულები) და მონოჰიდრატ/მაკროკრისტალური ფორმა (Modified-release, 100 მგ კაფსულები), რომელიც ნელა იხსნება და უკეთესი გასტროინტესტინალური ტოლერანტობით ხასიათდება. ორივე ფორმა ეფექტურია, თუმცა მოდიფიცირებული გამოთავისუფლების ფორმა უფრო იშვიათად იწვევს გულისრევას (EMA SmPC).
ნიტროფურანტოინი შეტანილია ჯანდაცვის მსოფლიო ორგანიზაციის აუცილებელი წამლების მოდელურ ნუსხაში (WHO Model List) და ითვლება პირველი რიგის პრეპარატად გაურთულებელი ქვედა შარდის გზების ინფექციების სამკურნალოდ (NICE NG136).
ნიტროფურანტოინის მოქმედების მექანიზმი მრავალმიზნობრივია და ეს თვისება მას სხვა ანტიბაქტერიული საშუალებებისგან განასხვავებს. პრეპარატის ანტიბაქტერიული აქტივობა დაკავშირებულია ბაქტერიულ უჯრედებში მისი ბიოტრანსფორმაციის პროცესთან.
ბაქტერიულ უჯრედში შეღწევის შემდეგ ნიტროფურანტოინი რედუცირდება ბაქტერიული ნიტრორედუქტაზების (flavoprotein enzymes) მეშვეობით. ეს ფერმენტები ნიტრო-ჯგუფს (-NO₂) გარდაქმნიან მაღალრეაქციულ ელექტროფილურ ინტერმედიატებად — ნიტროზო, ჰიდროქსილამინო და ამინო-წარმოებულებად. ამ რეაქციული მეტაბოლიტების წარმოქმნის პროცესში თავისუფალი რადიკალებიც გენერირდება (BNF 87).
წარმოქმნილი რეაქციული ინტერმედიატები ერთდროულად რამდენიმე სამიზნეზე მოქმედებენ:
სწორედ ამ მრავალმიზნობრივი მოქმედების წყალობით, ნიტროფურანტოინის მიმართ ბაქტერიული რეზისტენტობა ძალზე ნელა ვითარდება. Escherichia coli-ს მგრძნობელობა 70 წელზე მეტი გამოყენების შემდეგაც 95%-ზე მეტს შეადგენს, რაც უნიკალურია ანტიბაქტერიულ საშუალებებს შორის (NICE NG136).
ნიტროფურანტოინი აქტიურია შემდეგი მიკროორგანიზმების მიმართ: Escherichia coli, Staphylococcus saprophyticus, Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Streptococcus agalactiae, Citrobacter spp. და Klebsiella spp. (ზოგიერთი შტამი). პრეპარატი არააქტიურია Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa და Serratia spp. მიმართ (EMA SmPC).
ნიტროფურანტოინი გამოიყენება ექსკლუზიურად შარდის გზების ინფექციების სამკურნალოდ და პროფილაქტიკისთვის. მისი ჩვენებები მოიცავს:
ნიტროფურანტოინი წარმოადგენს პირველი რიგის პრეპარატს მწვავე გაურთულებელი ცისტიტის ემპირიული მკურნალობისათვის ქალებში. NICE-ის გაიდლაინების (NICE NG136) თანახმად, პრეპარატი რეკომენდებულია როგორც პირველადი არჩევანი, მაშინაც კი, როცა მგრძნობელობის ტესტის შედეგი ჯერ არ არის ცნობილი, E. coli-ს მიმართ მაღალი მგრძნობელობის გამო.
პაციენტებში, რომლებსაც წელიწადში 3 ან მეტი შარდის გზების ინფექციის ეპიზოდი აქვთ, ნიტროფურანტოინი გამოიყენება ხანგრძლივი პროფილაქტიკის მიზნით, დაბალ დოზებში (50–100 მგ ღამით). პროფილაქტიკური კურსი ჩვეულებრივ 3–6 თვეს გრძელდება, მაგრამ შეიძლება 12 თვემდე გახანგრძლივდეს ექიმის რეკომენდაციით (BNF 87).
ნიტროფურანტოინი დამტკიცებულია ბავშვებში (3 თვის ასაკიდან) შარდის გზების ინფექციების სამკურნალოდ. პედიატრიულ პრაქტიკაში იგი ხშირად გამოიყენება ვეზიკოურეტერალური რეფლუქსის ფონზე შარდის გზების ინფექციების პროფილაქტიკისთვისაც.
ზოგიერთ კლინიკურ სიტუაციაში (მაგალითად, უროლოგიური ინტერვენციის წინ) ნიტროფურანტოინი შეიძლება გამოყენებულ იქნას ასიმპტომური ბაქტერიურიის სამკურნალოდ, თუმცა ეს ჩვენება სადავოა და ზოგადი მოსახლეობისთვის ასიმპტომური ბაქტერიურიის მკურნალობა არ რეკომენდებულია.
ნიტროფურანტოინი არ გამოიყენება:
NICE NG136 გაიდლაინი რეკომენდებს 100 მგ მოდიფიცირებული გამოთავისუფლების კაფსულებს 2-ჯერ დღეში, 3 დღის განმავლობაში, როგორც ოპტიმალურ რეჟიმს ქალებში გაურთულებელი ცისტიტის დროს.
სპეციალური დოზის კორექტირება არ არის საჭირო, თუმცა თირკმლის ფუნქციის მონიტორინგი აუცილებელია.
ღვიძლის ქრონიკული დაავადებების დროს სიფრთხილეა საჭირო. ჰეპატოტოქსიურობის რისკის გამო ღვიძლის მძიმე უკმარისობის დროს გამოყენება არ რეკომენდებულია.
პრეპარატი აუცილებლად უნდა მიიღოს საკვებთან ერთად ან რძესთან ერთად — ეს აუმჯობესებს აბსორბციას და ამცირებს გასტროინტესტინალურ გვერდით ეფექტებს (EMA SmPC).
ნიტროფურანტოინი კარგად შეიწოვება კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან პერორალური მიღების შემდეგ. ბიოშეღწევადობა დაახლოებით 80–90%-ს შეადგენს. საკვებთან ერთად მიღება მნიშვნელოვნად ზრდის აბსორბციას (40%-მდე) და ხანგრძლივობას. მაკროკრისტალური ფორმა უფრო ნელა შეიწოვება, ვიდრე მიკროკრისტალური, რაც ამცირებს გასტროინტესტინალურ ირიტაციას. პიკური კონცენტრაცია პლაზმაში მიიღწევა 2–4 საათში (EMA SmPC).
პრეპარატი ფართოდ უკავშირდება პლაზმის ცილებს (60%). განაწილების მოცულობა მცირეა. სისხლის შრატში თერაპიული კონცენტრაცია არ მიიღწევა — პრეპარატი სწრაფად გადაადგილდება შარდში, სადაც კონცენტრაცია შრატის კონცენტრაციას 200-ჯერ აღემატება. ნიტროფურანტოინი გადის პლაცენტარულ ბარიერს და მცირე რაოდენობით გამოიყოფა დედის რძეში.
პრეპარატი მეტაბოლიზდება ძირითადად ღვიძლსა და ქსოვილებში. რედუქცია ხდება მრავალ ქსოვილში, რის შედეგადაც წარმოიქმნება ამინოფურანტოინი — ძირითადი მეტაბოლიტი. ამ მეტაბოლიტის კონცენტრაცია შარდში შეიძლება მიაღწიოს საწყისი პრეპარატის 30%-ს.
პრეპარატი ძირითადად გამოიყოფა თირკმლებით — დაახლოებით 30–50% უცვლელი სახით ექსკრეტირდება შარდით გლომერულური ფილტრაციისა და მილაკოვანი სეკრეციის გზით. ნახევარგამოყოფის პერიოდი მოკლეა — 20–60 წუთი ნორმალური თირკმლის ფუნქციის დროს. სწორედ ამ სწრაფი რენალური ექსკრეციის წყალობით მიიღწევა შარდში მაღალი ბაქტერიციდული კონცენტრაცია (BNF 87).
#### ფილტვის რეაქციები ნიტროფურანტოინით გამოწვეული ფილტვის დაზიანება ორი ტიპისაა:
#### ჰეპატოტოქსიურობა
#### პერიფერიული ნეიროპათია
#### ჰემატოლოგიური რეაქციები
#### სხვა იშვიათი ეფექტები
ანტაციდები და მაგნიუმის შემცველი პრეპარატები: მაგნიუმის ტრისილიკატი (ანტაციდის კომპონენტი) ამცირებს ნიტროფურანტოინის აბსორბციას. ამ პრეპარატების ერთდროული მიღება არ რეკომენდებულია (BNF 87).
პრობენეციდი და სულფინპირაზონი: ეს პრეპარატები ბლოკავენ ნიტროფურანტოინის მილაკოვან სეკრეციას, რაც ზრდის სისხლში პრეპარატის კონცენტრაციას და ტოქსიურობის რისკს, ამასთანავე ამცირებს შარდში კონცენტრაციას, რითაც ეფექტურობა იკლებს. კომბინაცია უკუნაჩვენებია.
ფლუკონაზოლი: ფლუკონაზოლთან ერთდროული მიღებისას ნიტროფურანტოინის ტოქსიურობა შეიძლება გაიზარდოს. მონიტორინგი რეკომენდებულია.
ქინოლონები (ნორფლოქსაცინი და სხვ.): ნიტროფურანტოინი შეიძლება ანტაგონისტურად მოქმედებდეს ქინოლონებთან in vitro პირობებში. ერთდროული გამოყენება არ რეკომენდებულია.
ორალური კონტრაცეპტივები: კლინიკურად მნიშვნელოვანი ურთიერთქმედება არ არის დადასტურებული, თუმცა ნაწლავური ფლორის ცვლილება შეიძლება თეორიულად იმოქმედოს ესტროგენის ენტეროჰეპატიურ ცირკულაციაზე.
ლაბორატორიული ურთიერთქმედებები: ნიტროფურანტოინი შეიძლება ცრუ-დადებით შედეგს იძლეოდეს შარდში გლუკოზის განსაზღვრისას (სპილენძის სულფატზე დაფუძნებული მეთოდები, მაგ., Benedict-ის რეაქცია). გლუკოზო-ოქსიდაზურ მეთოდებზე გავლენას არ ახდენს (EMA SmPC).
ტეტრაციკლინები: შესაძლო ანტაგონიზმი; ერთდროული გამოყენება არ არის რეკომენდებული.
ნიტროფურანტოინი კლასიფიცირებულია FDA-ს ყოფილი კატეგორიით B — ცხოველებზე ჩატარებულმა კვლევებმა ფეტალური რისკი არ აჩვენა, თუმცა ადამიანებში ადეკვატური კონტროლირებული კვლევები არ არსებობს.
პრეპარატი შეიძლება გამოყენებულ იქნას ორსულობის მეორე და მესამე ტრიმესტრში (38-ე კვირამდე), როცა სარგებელი რისკს აჭარბებს. პირველ ტრიმესტრში ზოგიერთი ეპიდემიოლოგიური კვლევა თანდაყოლილი მანკების მცირედ გაზრდილ რისკზე მიუთითებს, თუმცა მონაცემები არაერთგვაროვანია.
38-ე კვირიდან მშობიარობამდე და მშობიარობისას გამოყენება უკუნაჩვენებია — ახალშობილში ჰემოლიზური ანემიის (სიყვითლის) რისკის გამო, რადგან ნეონატალური ერითროციტები მგრძნობიარეა ოქსიდაციური სტრესის მიმართ (BNF 87).
ნიტროფურანტოინი მცირე რაოდენობით გამოიყოფა დედის რძეში. პრეპარატი ზოგადად შეთავსებადია ძუძუთი კვებასთან, თუმცა თეორიულად G6PD დეფიციტის მქონე ჩვილთან ჰემოლიზის რისკი არსებობს. ამიტომ, G6PD დეფიციტის ცნობილი ან სავარაუდო შემთხვევაში ძუძუთი კვების დროს პრეპარატი თავიდან უნდა იქნას აცილებული (EMA SmPC).
საქართველოს ფარმაცევტულ ბაზარზე ნიტროფურანტოინი ხელმისაწვდომია რამდენიმე ბრენდის სახით. ყველაზე გავრცელებულ ბრენდებს შორისაა:
პაციენტებს ურჩევენ, შეიძინონ პრეპარატი მხოლოდ ლიცენზირებულ აფთიაქებში და მიჰყვნენ ექიმის მიერ დანიშნულ დოზირების რეჟიმს. დეტალური ინფორმაცია კონკრეტული ბრენდების შესახებ შეგიძლიათ იხილოთ ჩვენს მედიკამენტების განყოფილებაში.
გაურთულებელი ცისტიტის სტანდარტული მკურნალობის კურსი შეადგენს 3–7 დღეს, დოზირების ფორმის მიხედვით. NICE-ის რეკომენდაციით, მოდიფიცირებული გამოთავისუფლების ფორმით (100 მგ 2-ჯერ დღეში) 3-დღიანი კურსი ჩვეულებრივ საკმარისია ქალებში გაურთულებელი ცისტიტის დროს. მაკროკრისტალური ფორმით 5–7 დღიანი კურსი რეკომენდებულია. მნიშვნელოვანია კურსი ბოლომდე დაასრულოთ, თუნდაც სიმპტომები ადრე გაქრეს (NICE NG136).
ნიტროფურანტოინი შეიძლება გამოყენებულ იქნას ორსულობის დროს ექიმის დანიშნულებით, მაგრამ არა ორსულობის ბოლო კვირებში (38-ე კვირიდან) ახალშობილის ჰემოლიზის რისკის გამო. პირველი ტრიმესტრის დროს პრეფერენციულად სხვა ალტერნატივები განიხილება, თუ ხელმისაწვდომია. ექიმმა უნდა შეაფასოს სარგებელი/რისკის თანაფარდობა (BNF 87).
ნიტროფურანტოინი და მისი მეტაბოლიტები შარდს ყავისფერ-მოყვითალო ან მუქ ნარინჯისფერ შეფერვას აძლევენ. ეს სრულიად უვნებელი მოვლენაა და არ მოითხოვს პრეპარატის შეწყვეტას. შეფერვა ქრება მკურნალობის დასრულების შემდეგ.
თირკმლის ფუნქციის დაქვეითებისას (eGFR < 45 მლ/წთ) ნიტროფურანტოინი ვერ აღწევს შარდში საკმარის თერაპიულ კონცენტრაციას, რის გამოც ეფექტურობა მცირდება. ამავდროულად, ტოქსიური მეტაბოლიტები გროვდება სისხლში, რაც ზრდის პერიფერიული ნეიროპათიის და სხვა სერიოზული გვერდითი ეფექტების რისკს (BNF 87).
ნიტროფურანტოინსა და ალკოჰოლს შორის პირდაპირი ფარმაკოლოგიური ურთიერთქმედება არ არის დადასტურებული (განსხვავებით მეტრონიდაზოლისგან). თუმცა, ალკოჰოლი შეიძლება გაზარდოს გულისრევის ინტენსივობა და ზოგადად არ რეკომენდებულია ანტიბაქტერიული თერაპიის დროს, რადგან აფერხებს იმუნური სისტემის ფუნქციას.
ნიტროფურანტოინის მთავარი უპირატესობები მოიცავს: (1) E. coli-ს მიმართ უაღრესად მაღალი მგრძნობელობა 70+ წლიანი გამოყენების შემდეგაც; (2) ნაწლავის ნორმალურ მიკროფლორაზე მინიმალური ზეგავლენა, რადგან სისტემური კონცენტრაცია დაბალია; (3) Clostridioides difficile-ით გამოწვეული კოლიტის დაბალი რისკი; (4) ხელმისაწვდომი ფასი. ეს თვისებები ნიტროფურანტოინს განსაკუთრებით მიმზიდველ არჩევანად აქცევს გაურთულებელი ცისტიტის დროს (NICE NG136).