nebivolol · INN
nebivolol (nebivolol) ხელმისაწვდომია საქართველოში 5 ბრენდის სახით. ქვემოთ მოცემული პროდუქტების ანოტაციები გადამოწმებულია ავტორიტეტული საერთაშორისო წყაროებიდან (BNF, EMA SmPC, NICE, DrugBank, WHO ATC) და ლოკალიზებულია ქართული ფარმაცევტული ბაზრისთვის.
ნებივოლოლი (Nebivolol) არის მესამე თაობის მაღალსელექციური β₁-ადრენობლოკატორი, რომელიც გამოირჩევა უნიკალური ვაზოდილატაციური თვისებით აზოტის ოქსიდის (NO) გამოთავისუფლების გზით. პრეპარატი გამოიყენება არტერიული ჰიპერტენზიისა და ქრონიკული გულის უკმარისობის სამკურნალოდ. ნებივოლოლი ამცირებს გულის შეკუმშვის სიხშირეს, სისტოლურ და დიასტოლურ არტერიულ წნევას, ხოლო ენდოთელიუმზე დამოუკიდებელი ვაზოდილატაციის წყალობით აუმჯობესებს პერიფერიულ სისხლის მიმოქცევას. ნახევარგამოყოფის პერიოდი ექსტენსიურ მეტაბოლიზატორებში 10-12 საათს, ხოლო ნელ მეტაბოლიზატორებში 30-50 საათს შეადგენს. პრეპარატი კარგად აიტანება, თუმცა შესაძლებელია თავბრუსხვევა, დაღლილობა და ბრადიკარდია. უკუნაჩვენებია ბრონქულ ასთმის, მძიმე ბრადიკარდიისა და დეკომპენსირებული გულის უკმარისობის დროს (BNF 87).
ნებივოლოლი (INN: Nebivolol) არის მესამე თაობის ბეტა-ადრენობლოკატორი, რომელიც მიეკუთვნება კარდიოსელექციური β₁-ბლოკატორების ჯგუფს. იგი განსხვავდება სხვა ბეტა-ბლოკატორებისგან (როგორიცაა ატენოლოლი, მეტოპროლოლი ან ბისოპროლოლი) თავისი დამატებითი ვაზოდილატაციური მოქმედებით, რომელიც განპირობებულია ენდოთელიუმიდან აზოტის ოქსიდის (NO) გათავისუფლების სტიმულაციით.
ნებივოლოლი პირველად სინთეზირდა 1983 წელს ბელგიური ფარმაცევტული კომპანია Janssen Pharmaceutica-ს მიერ. ევროპაში პრეპარატი დარეგისტრირდა 1997 წელს, ხოლო აშშ-ში FDA-ს მიერ დაშვებულ იქნა 2007 წელს ჰიპერტენზიის სამკურნალოდ Bystolic-ის სავაჭრო სახელწოდებით. ევროპაში იგი ასევე რეგისტრირებულია გულის ქრონიკული უკმარისობის ჩვენებით (EMA SmPC).
ქიმიურად ნებივოლოლი წარმოადგენს რაცემატს, რომელიც შედგება ორი ენანტიომერისგან: d-ნებივოლოლი (SRRR-ენანტიომერი) და l-ნებივოლოლი (RSSS-ენანტიომერი). d-ნებივოლოლი პასუხისმგებელია β₁-სელექციურ ბლოკადაზე, ხოლო l-ნებივოლოლი — ვაზოდილატაციურ ეფექტზე NO-ს მეშვეობით. ეს ორმაგი მოქმედება ნებივოლოლს ანიჭებს უნიკალურ ფარმაკოლოგიურ პროფილს β-ბლოკატორების ჯგუფში.
პრეპარატი შეტანილია ჯანდაცვის მსოფლიო ორგანიზაციის (WHO) აუცილებელ მედიკამენტთა ნუსხაში, როგორც კარდიოვასკულარული დაავადებების მკურნალობის მნიშვნელოვანი საშუალება (WHO Model List). ევროპის კარდიოლოგთა საზოგადოების (ESC) გაიდლაინებით ნებივოლოლი რეკომენდებულია როგორც ჰიპერტენზიის, ისე გულის ქრონიკული უკმარისობის თერაპიაში.
ნებივოლოლის მოქმედების მექანიზმი მოიცავს ორ ძირითად კომპონენტს: β₁-ადრენორეცეპტორების სელექციურ ბლოკადას და ენდოთელიუმ-დამოკიდებულ ვაზოდილატაციას.
ნებივოლოლის d-ენანტიომერი წარმოადგენს ყველაზე მაღალსელექციურ β₁-ადრენობლოკატორს ამჟამად ხელმისაწვდომ პრეპარატებს შორის. მისი β₁/β₂ სელექციურობის კოეფიციენტი აღწევს 1:288-ს, რაც მნიშვნელოვნად აღემატება ბისოპროლოლის (1:26) და მეტოპროლოლის (1:20) ანალოგიურ მაჩვენებლებს (BNF 87). გულის β₁-რეცეპტორებთან შეკავშირებით ნებივოლოლი ამცირებს:
l-ნებივოლოლი სტიმულირებს ენდოთელიუმიდან აზოტის ოქსიდის (NO) გამოთავისუფლებას β₃-ადრენორეცეპტორების აქტივაციის გზით. ეს პროცესი მოიცავს ენდოთელური NO-სინთაზას (eNOS) აქტივაციას, L-არგინინის NO-ად გარდაქმნას და სისხლძარღვების გლუვი კუნთების რელაქსაციას ციკლური გუანოზინ მონოფოსფატის (cGMP) მეშვეობით (EMA SmPC).
ამ ვაზოდილატაციური მექანიზმის წყალობით ნებივოლოლი, ტრადიციული ბეტა-ბლოკატორებისგან განსხვავებით, არ ზრდის პერიფერიულ სისხლძარღვთა წინააღმდეგობას და ხელს უწყობს ენდოთელიუმის ფუნქციის გაუმჯობესებას. ეს განსაკუთრებით მნიშვნელოვანია შაქრიანი დიაბეტისა და მეტაბოლური სინდრომის მქონე პაციენტებში, რადგან ნებივოლოლი არ აუარესებს ინსულინის მგრძნობელობას და ლიპიდურ პროფილს.
გარდა ამისა, ნებივოლოლს აქვს ანტიოქსიდანტური თვისებები — ამცირებს რეაქტიული ჟანგბადის ნაერთების (ROS) წარმოქმნას და აინჰიბირებს NADPH-ოქსიდაზას, რაც ხელს უწყობს ენდოთელიუმის დაცვას ოქსიდაციური სტრესისგან.
ნებივოლოლი გამოიყენება შემდეგი დაავადებებისა და მდგომარეობების სამკურნალოდ:
ნებივოლოლის პირველადი ჩვენებაა ესენციური არტერიული ჰიპერტენზიის მკურნალობა. NICE-ის გაიდლაინების მიხედვით (NICE NG136), ბეტა-ბლოკატორები შეიძლება გამოყენებულ იქნეს, როგორც მეოთხე რიგის ანტიჰიპერტენზიული თერაპია ან როგორც საწყისი თერაპია ახალგაზრდა პაციენტებში, განსაკუთრებით სიმპათიკური აქტივობის მომატების არსებობისას. ნებივოლოლი სისტოლურ წნევას ამცირებს საშუალოდ 15-20 mmHg-ით, ხოლო დიასტოლურს — 10-12 mmHg-ით.
ევროპაში ნებივოლოლი ასევე რეგისტრირებულია სტაბილური ქრონიკული გულის უკმარისობის დამხმარე თერაპიად 70 წლის და მეტი ასაკის პაციენტებში, განტოტვის ფრაქციის შემცირებით (HFrEF) (EMA SmPC). SENIORS კვლევამ აჩვენა, რომ ნებივოლოლი ამ პოპულაციაში ამცირებს კარდიოვასკულარული სიკვდილიანობისა და ჰოსპიტალიზაციის რისკს 14%-ით.
კლინიკურ პრაქტიკაში ნებივოლოლი ასევე გამოიყენება:
ნებივოლოლი განსაკუთრებით მოსახერხებელია მეტაბოლური სინდრომისა და შაქრიანი დიაბეტის თანმხლები ჰიპერტენზიის დროს, რადგან მისი ვაზოდილატაციური თვისებების წყალობით იგი არ აუარესებს ინსულინის რეზისტენტობას და ლიპიდურ სტატუსს.
მოზრდილები:
ხანდაზმული პაციენტები (≥65 წელი):
18 წლამდე ასაკის პაციენტებში ნებივოლოლის უსაფრთხოება და ეფექტურობა დადგენილი არ არის, ამიტომ ამ ასაკობრივ ჯგუფში მისი გამოყენება არ არის რეკომენდებული (EMA SmPC).
ტაბლეტი მიიღება საკვებთან ერთად ან საკვებისგან დამოუკიდებლად, ყოველდღე ერთსა და იმავე დროს, სასურველია დილით.
ნებივოლოლი პერორალური მიღების შემდეგ სწრაფად შეიწოვება კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან. ბიოშეღწევადობა მნიშვნელოვნად განსხვავდება მეტაბოლიზმის ტიპის მიხედვით: ექსტენსიურ (სწრაფ) მეტაბოლიზატორებში იგი შეადგენს მხოლოდ 12%-ს (გამოხატული პირველი გავლის ეფექტი), ხოლო ნელ მეტაბოლიზატორებში — 96%-მდე. პიკური კონცენტრაცია პლაზმაში მიიღწევა 0.5-2 საათში (EMA SmPC).
მოცულობა განაწილების (Vd) შეადგენს დაახლოებით 10 ლ/კგ. პლაზმის ცილებთან შეკავშირების ხარისხი — 98%, ძირითადად ალბუმინთან. ნებივოლოლი ლიპოფილურია და კარგად გადის ჰემატოენცეფალურ ბარიერში.
მეტაბოლიზმი ხდება ღვიძლში CYP2D6 ფერმენტის მეშვეობით. ეს ფერმენტი გენეტიკურ პოლიმორფიზმს ავლენს: მოსახლეობის დაახლოებით 90% ექსტენსიური (სწრაფი) მეტაბოლიზატორია, ხოლო 10% — ნელი მეტაბოლიზატორი. წარმოიქმნება აქტიური მეტაბოლიტები (ჰიდროქსინებივოლოლი), რომლებიც ხელს უწყობს ფარმაკოლოგიურ ეფექტს.
ნებივოლოლი გამოიყოფა თანაბრად შარდით (38%) და ფეკალიებით (44%) მეტაბოლიტების სახით. ნახევარგამოყოფის პერიოდი (t½):
წონასწორული კონცენტრაცია (steady-state) მიიღწევა 24 საათის განმავლობაში ექსტენსიურ და რამდენიმე დღის შემდეგ ნელ მეტაბოლიზატორებში.
ტრადიციულ ბეტა-ბლოკატორებთან შედარებით ნებივოლოლი უკეთ აიტანება: ნაკლებია დაღლილობისა და ერექტილური დისფუნქციის სიხშირე, რაც განპირობებულია ვაზოდილატაციური მოქმედებით (BNF 87). პრეპარატის მოხსნა უნდა მოხდეს თანდათანობით, 1-2 კვირის განმავლობაში, მოხსნის სინდრომის (rebound ტაქიკარდია, ჰიპერტენზია, სტენოკარდიის გამწვავება) თავიდან ასაცილებლად.
ნებივოლოლი FDA კლასიფიკაციით მიეკუთვნება C კატეგორიას (ძველი სისტემა). ცხოველებზე ჩატარებულმა კვლევებმა აჩვენა ფეტოტოქსიკურობა (ნაყოფის ზრდის შეფერხება, განვითარების დარღვევა). ბეტა-ბლოკატორები ზოგადად ამცირებენ პლაცენტარულ სისხლმიმოქცევას, რამაც შეიძლება გამოიწვიოს ნაყოფის ზრდის შეფერხება, ინტრაუტერინული სიკვდილი, ნაადრევი მშობიარობა, ხოლო ახალშობილში — ჰიპოგლიკემია, ბრადიკარდია და რესპირატორული დისტრესი (EMA SmPC).
ნებივოლოლი არ არის რეკომენდებული ორსულობის პერიოდში. ორსულობის დროს ჰიპერტენზიის სამკურნალოდ უპირატესობა ენიჭება ლაბეტალოლს, ნიფედიპინს ან მეთილდოპას (NICE NG133).
ნებივოლოლი გამოიყოფა დედის რძეში (ცხოველურ მოდელებში დადასტურებულია). ახალშობილში ბრადიკარდიის და ჰიპოტენზიის რისკის გამო ძუძუთი კვება ნებივოლოლის მიღების პერიოდში არ არის რეკომენდებული. აუცილებლობის შემთხვევაში ძუძუმწოვარს უნდა გაუკეთდეს მონიტორინგი ბრადიკარდიის ნიშნებზე.
საქართველოს ფარმაცევტულ ბაზარზე ნებივოლოლი ხელმისაწვდომია სხვადასხვა ბრენდით:
პრეპარატის არჩევისას მნიშვნელოვანია ყურადღება მიაქციოთ აქტიური ნივთიერების შემცველობას და მწარმოებლის სანდოობას. ყველა ხელმისაწვდომ ბრენდში აქტიური ნივთიერებაა ნებივოლოლის ჰიდროქლორიდი. ინფორმაცია კონკრეტული პრეპარატების შესახებ შეგიძლიათ იხილოთ შესაბამის მედიკამენტების გვერდებზე.
ნებივოლოლი შეიძლება მიღებულ იქნეს დღის ნებისმიერ დროს, მაგრამ სასურველია ყოველდღე ერთსა და იმავე საათზე. უმეტეს შემთხვევაში რეკომენდებულია დილით მიღება. თუ პრეპარატი იწვევს თავბრუსხვევას, შეიძლება საღამოს მიღებაზე გადასვლა. მნიშვნელოვანია მიღების რეგულარობა — დოზის გამოტოვება არ უნდა მოხდეს, ხოლო გამოტოვების შემთხვევაში ორმაგი დოზა არ მიიღოთ (BNF 87).
არა, ნებივოლოლის უეცრად შეწყვეტა კატეგორიულად არ არის რეკომენდებული. ეს შეიძლება გამოიწვიოს მოხსნის სინდრომი (withdrawal syndrome): რებაუნდ ტაქიკარდია, არტერიული წნევის მკვეთრი მატება, სტენოკარდიის გაუარესება, ზოგ შემთხვევაში — მიოკარდიუმის ინფარქტი. პრეპარატი უნდა შეწყდეს თანდათანობით, 1-2 კვირის განმავლობაში დოზის ეტაპობრივი შემცირებით (EMA SmPC).
დიახ, ნებივოლოლი გამოირჩევა რამდენიმე მნიშვნელოვანი თვისებით: (1) ყველაზე მაღალი β₁-სელექციურობა, რაც ამცირებს ბრონქოსპაზმის რისკს; (2) აზოტის ოქსიდის გამოთავისუფლებით განპირობებული ვაზოდილატაცია; (3) ნეიტრალური ან პოზიტიური ეფექტი მეტაბოლურ პარამეტრებზე (გლუკოზის ტოლერანტობა, ლიპიდური პროფილი); (4) ნაკლები გვერდითი ეფექტები, განსაკუთრებით ერექტილური დისფუნქციის თვალსაზრისით.
ნებივოლოლი, ტრადიციული ბეტა-ბლოკატორებისგან განსხვავებით, არ აუარესებს ინსულინის რეზისტენტობას და გლუკოზის მეტაბოლიზმს, რაც განპირობებულია მისი NO-შუამავლობით ვაზოდილატაციური ეფექტით. თუმცა, ყველა ბეტა-ბლოკატორის მსგავსად, მას შეუძლია ჰიპოგლიკემიის სიმპტომების (ტაქიკარდია, ტრემორი) დამალვა, ამიტომ დიაბეტის მქონე პაციენტებს ურჩევენ გლუკოზის უფრო ხშირ მონიტორინგს (NICE NG136).
ნებივოლოლის ზედოზირებისას შესაძლებელია მძიმე ბრადიკარდია, ჰიპოტენზია, ბრონქოსპაზმი და გულის მწვავე უკმარისობა. მკურნალობა სიმპტომატურია: ატროპინი ბრადიკარდიის, გლუკაგონი კარდიოდეპრესიის, β-აგონისტები (იზოპრენალინი) ბრონქოსპაზმის, ინტრავენური სითხეები და ვაზოპრესორები ჰიპოტენზიის სამკურნალოდ. ზედოზირების შემთხვევაში აუცილებელია სასწრაფო სამედიცინო დახმარების გამოძახება.
ნებივოლოლი მიღებიდან 1-2 საათში აღწევს პიკურ კონცენტრაციას სისხლში, მაგრამ სრული ანტიჰიპერტენზიული ეფექტი ჩვეულებრივ ვლინდება 1-2 კვირის რეგულარული მიღების შემდეგ, ხოლო მაქსიმალური ეფექტი — 4 კვირაში. ამიტომ მნიშვნელოვანია მოთმინება და პრეპარატის რეგულარული მიღება, დოზის ეფექტურობის შეფასება კი 4 კვირაზე ადრე არ უნდა მოხდეს (EMA SmPC).