Montelukast · INN
მონტელუკასტი (Montelukast) ხელმისაწვდომია საქართველოში 3 ბრენდის სახით. ქვემოთ მოცემული პროდუქტების ანოტაციები გადამოწმებულია ავტორიტეტული საერთაშორისო წყაროებიდან (BNF, EMA SmPC, NICE, DrugBank, WHO ATC) და ლოკალიზებულია ქართული ფარმაცევტული ბაზრისთვის.
მონტელუკასტი (Montelukast) არის ლეიკოტრიენის რეცეპტორის ანტაგონისტი (LTRA), რომელიც გამოიყენება ბრონქული ასთმის პროფილაქტიკური მკურნალობისა და ალერგიული რინიტის სიმპტომების შესამსუბუქებლად. პრეპარატი ბლოკავს ცისტეინილ ლეიკოტრიენის CysLT₁ რეცეპტორს, რითაც ამცირებს სასუნთქი გზების ანთებას, ბრონქოსპაზმს და ლორწოვანის შეშუპებას. მონტელუკასტი ხელმისაწვდომია საღეჭი ტაბლეტების (4 მგ, 5 მგ), ჩვეულებრივი ტაბლეტების (10 მგ) და გრანულების სახით. მოზრდილებისთვის სტანდარტული დოზაა 10 მგ საღამოს, ბავშვებისთვის — ასაკის მიხედვით 4 მგ ან 5 მგ. პრეპარატი კარგად აიტანება, თუმცა 2020 წლიდან FDA-მ დაამატა ყუთზე „შავი ჩარჩო" (Boxed Warning) ნეიროფსიქიატრიული გვერდითი მოვლენების რისკის გამო. მონტელუკასტი ჩართულია ჯანმრთელობის მსოფლიო ორგანიზაციის აუცილებელი მედიკამენტების ნუსხაში (WHO Model List).
მონტელუკასტი წარმოადგენს სელექციურ ლეიკოტრიენის რეცეპტორის ანტაგონისტს (Leukotriene Receptor Antagonist — LTRA), რომელიც მიეკუთვნება ანტიასთმური და ანტიალერგიული მედიკამენტების კლასს. იგი შემუშავებულ იქნა Merck & Co. ფარმაცევტული კომპანიის მიერ და პირველად დამტკიცდა აშშ-ის სურსათისა და წამლის ადმინისტრაციის (FDA) მიერ 1998 წელს, სავაჭრო სახელწოდებით Singulair® (BNF 87).
ლეიკოტრიენების როლი ალერგიულ ანთებაში აღმოაჩინეს XX საუკუნის 80-იან წლებში, რის შემდეგაც დაიწყო ამ მედიატორების ბლოკატორების ძიება. მონტელუკასტი გახდა პირველი პერორალურად მოქმედი, ერთხელ დღეში მისაღები ლეიკოტრიენის ანტაგონისტი, რომელმაც ფართო კლინიკური გამოყენება ჰპოვა.
ფარმაკოლოგიურად მონტელუკასტი განსხვავდება ინჰალაციური კორტიკოსტეროიდებისგან და ბეტა-2-აგონისტებისგან მოქმედების მექანიზმით — იგი არ მოქმედებს უშუალოდ გლუვ კუნთოვან უჯრედებზე და არ ახდენს სტეროიდულ ეფექტს, არამედ ბლოკავს ანთებით კასკადში ჩართულ სპეციფიკურ მედიატორებს. პრეპარატი ხშირად ინიშნება როგორც დამატებითი თერაპია ინჰალაციურ კორტიკოსტეროიდებთან ერთად ასთმის მართვისთვის, ან როგორც მონოთერაპია მსუბუქი პერსისტენტული ასთმის დროს (NICE NG80).
მონტელუკასტი ჩართულია ჯანმრთელობის მსოფლიო ორგანიზაციის აუცილებელი მედიკამენტების სიაში (WHO Model List), რაც ხაზს უსვამს მის მნიშვნელობას საერთაშორისო ჯანდაცვის სისტემაში.
მონტელუკასტის მოქმედების მექანიზმი დაფუძნებულია ცისტეინილ ლეიკოტრიენების (CysLTs) სიგნალის შერჩევით ბლოკადაზე. ლეიკოტრიენები — LTC₄, LTD₄ და LTE₄ — წარმოადგენენ არაქიდონის მჟავის მეტაბოლიტებს, რომლებიც სინთეზდება 5-ლიპოქსიგენაზის (5-LOX) ფერმენტული გზის მეშვეობით მასტოციტებში, ეოზინოფილებში და სხვა ანთებით უჯრედებში (EMA SmPC).
უჯრედის მემბრანის ფოსფოლიპიდებიდან ფოსფოლიპაზა A₂-ის მოქმედებით თავისუფლდება არაქიდონის მჟავა. 5-ლიპოქსიგენაზა (5-LOX) გარდაქმნის მას LTA₄-ად, რომელიც შემდგომ LTC₄-სინთაზას მოქმედებით გარდაიქმნება LTC₄-ად, ხოლო შემდეგ — LTD₄-ად და LTE₄-ად. ეს ცისტეინილ ლეიკოტრიენები უკავშირდებიან CysLT₁ რეცეპტორს, რომელიც ექსპრესირდება სასუნთქი გზების გლუვ კუნთოვან უჯრედებზე, ეოზინოფილებზე, მაკროფაგებზე და ეპითელურ უჯრედებზე.
მონტელუკასტი წარმოადგენს მაღალაფინურ, სელექციურ CysLT₁ რეცეპტორის ანტაგონისტს. იგი კონკურენტულად უკავშირდება რეცეპტორს და ხელს უშლის LTD₄-ის (ყველაზე ძლიერი ცისტეინილ ლეიკოტრიენის) ბმას. ამ ბლოკადის შედეგად ინჰიბირდება:
ლეიკოტრიენებით შუამავლობილი ანთება მნიშვნელოვან როლს თამაშობს როგორც ასთმაში, ისე ალერგიულ რინიტში. განსხვავებით ანტიჰისტამინურებისგან, რომლებიც ბლოკავენ მხოლოდ ჰისტამინის მოქმედებას, მონტელუკასტი მოქმედებს ანთებითი კასკადის სხვა შტოზე. ამიტომ ეს პრეპარატი განსაკუთრებით ეფექტურია ვარჯიშით ინდუცირებული ბრონქოსპაზმის, ასპირინით ინდუცირებული ასთმისა და ალერგიული რინიტის თანმხლები ასთმის დროს (BNF 87).
მონტელუკასტი ინიშნება შემდეგი მდგომარეობების დროს:
მონტელუკასტი ინიშნება ბრონქული ასთმის პროფილაქტიკისა და ხანგრძლივი მკურნალობისთვის მოზრდილებსა და 2 წელზე უფროსი ასაკის ბავშვებში. GINA (Global Initiative for Asthma) რეკომენდაციების მიხედვით, მონტელუკასტი შეიძლება გამოყენებულ იქნას:
მონტელუკასტი ეფექტურია სეზონური ალერგიული რინიტის და მრავალწლიანი ალერგიული რინიტის სიმპტომების (ცხვირის გაჭედვა, ცემინება, ქავილი, რინორეა) შესამსუბუქებლად მოზრდილებსა და 2 წლის ზემოთ ასაკის ბავშვებში (EMA SmPC).
15 წლის და უფროსი ასაკის პაციენტებში მონტელუკასტი შეიძლება გამოყენებულ იქნას ვარჯიშით ინდუცირებული ბრონქოკონსტრიქციის პროფილაქტიკისთვის, როცა ასთმის სხვა თერაპია უკვე მიმდინარეობს ან საჭირო არ არის.
მიუხედავად იმისა, რომ ეს არ არის ცალკე რეგისტრირებული ჩვენება ყველა ქვეყანაში, მონტელუკასტი განსაკუთრებით ეფექტურია ასპირინმგრძნობიარე ასთმის მქონე პაციენტებში, ვინაიდან ასპირინით ინდუცირებული რესპირატორული რეაქციები ძირითადად ლეიკოტრიენებით არის შუამავლობილი.
მონტელუკასტი არ არის განკუთვნილი ასთმის მწვავე შეტევის კუპირებისთვის. იგი არ ცვლის მოკლე მოქმედების ბეტა-2-აგონისტებს (SABA) გადაუდებელი შემთხვევებისთვის (BNF 87).
მსუბუქი და ზომიერი ღვიძლის უკმარისობის დროს დოზის კორექცია საჭირო არ არის. მძიმე ღვიძლის უკმარისობის შესახებ მონაცემები შეზღუდულია, ამიტომ რეკომენდებულია სიფრთხილე (EMA SmPC).
თირკმლის ფუნქციის დარღვევის დროს დოზის კორექცია არ არის საჭირო, რადგან მონტელუკასტი ძირითადად ღვიძლში მეტაბოლიზდება და ნაღვლით გამოიყოფა (BNF 87).
ხანდაზმულ პაციენტებში დოზის კორექცია საჭირო არ არის.
პრეპარატი შეიძლება მიიღოთ საკვებთან ერთად ან საკვების გარეშე. ასთმის დროს მიღება სასურველია საღამოს, რადგან ასთმის სიმპტომები ხშირად ღამით უარესდება. ალერგიული რინიტის მკურნალობისას მიღების დრო ინდივიდუალურად შეიძლება განისაზღვროს.
მონტელუკასტი სწრაფად შეიწოვება პერორალური მიღების შემდეგ. 10 მგ შემოგარსული ტაბლეტის ბიოშეღწევადობა შეადგენს დაახლოებით 64%-ს. პლაზმაში პიკური კონცენტრაცია (Cmax) მიიღწევა 3–4 საათში. 5 მგ საღეჭი ტაბლეტის ბიოშეღწევადობა უფრო მაღალია — დაახლოებით 73%, პიკური კონცენტრაცია 2–2,5 საათში (EMA SmPC).
მონტელუკასტი მაღალი ხარისხით (>99%) უკავშირდება პლაზმის ცილებს, ძირითადად ალბუმინს. განაწილების მოცულობა მცირეა (8–11 ლ), რაც მიუთითებს, რომ პრეპარატი ძირითადად სისხლის მიმოქცევაში რჩება და ქსოვილებში ნაკლებად აღწევს.
პრეპარატი ინტენსიურად მეტაბოლიზდება ღვიძლში ციტოქრომ P450 ფერმენტული სისტემის მეშვეობით. ძირითადი ფერმენტებია CYP3A4 და CYP2C9, ასევე მონაწილეობს CYP2C8. მეტაბოლიტები ფარმაკოლოგიურად არააქტიურია (BNF 87).
მონტელუკასტის ნახევარგამოყოფის პერიოდი (T½) მოზრდილებში შეადგენს 2,7–5,5 საათს. პრეპარატი ძირითადად ელიმინირდება ნაღვლის გზით ფეკალურ მასებში (~86%); საშარდე გზებით გამოიყოფა 0,2%-ზე ნაკლები. პლაზმული კლირენსი შეადგენს დაახლოებით 45 მლ/წთ.
#### ნეიროფსიქიატრიული მოვლენები (FDA Boxed Warning, 2020)
2020 წელს FDA-მ დაამატა ყველაზე მკაცრი — „შავი ჩარჩოს" გაფრთხილება მონტელუკასტის მარკირებაზე ნეიროფსიქიატრიული გვერდითი მოვლენების გამო, რომელთა შორისაა:
ამ გვერდით ეფექტებს განსაკუთრებული ყურადღება უნდა მიექცეს ბავშვებში (EMA SmPC).
#### სხვა იშვიათი მოვლენები
მონტელუკასტს შედარებით ნაკლები წამლთა ურთიერთქმედება აქვს, რაც განპირობებულია მისი ფარმაკოკინეტიკური პროფილით. მიუხედავად ამისა, შემდეგი ურთიერთქმედებები კლინიკურად მნიშვნელოვანია:
მონტელუკასტს ადრე მინიჭებული ჰქონდა FDA-ის B კატეგორია (ცხოველებზე ჩატარებულ კვლევებში რისკი არ დაფიქსირებულა, ადამიანებზე ადეკვატური კვლევები არ არსებობს). ცხოველებზე ჩატარებულ კვლევებში ტერატოგენული ეფექტი არ გამოვლენილა. ადამიანებზე ჩატარებული დაკვირვებითი კვლევები მოცულობით შეზღუდულია, მაგრამ ძირითადი მალფორმაციების რისკის მნიშვნელოვანი ზრდა არ არის ნაჩვენები.
NICE და BNF რეკომენდაციების თანახმად, თუ ორსულ ქალს ასთმის კონტროლი მონტელუკასტით მიიღწევა, მისი გაგრძელება შესაძლებელია, რადგან უკონტროლო ასთმის რისკი დედისა და ნაყოფისთვის მეტია, ვიდრე პრეპარატის თეორიული რისკი (BNF 87).
მონტელუკასტი გამოიყოფა ვირთხის რძეში; ადამიანის დედის რძეში გამოყოფის შესახებ მონაცემები შეზღუდულია. სიფრთხილეა რეკომენდებული. ექიმთან კონსულტაცია აუცილებელია სარგებელისა და რისკის შეფასებისთვის (EMA SmPC).
საქართველოს ფარმაცევტულ ბაზარზე მონტელუკასტის შემცველი პრეპარატები ხელმისაწვდომია სხვადასხვა სავაჭრო სახელწოდებით. ყველაზე გავრცელებულ ბრენდებს შორისაა:
ბრენდების დეტალური ინფორმაციისთვის იხილეთ შესაბამისი გვერდები /medications/ განყოფილებაში. პრეპარატის ხელმისაწვდომობა შეიძლება განსხვავდებოდეს აფთიაქებში; ფასის და მარაგის შესახებ დამატებითი ინფორმაციისთვის მიმართეთ ადგილობრივ ფარმაცევტს.
ასთმის მკურნალობისას მონტელუკასტი საღამოს უნდა მიიღოთ, რადგან ასთმის სიმპტომები ხშირად ღამით ძლიერდება და პრეპარატი ამ პერიოდში მაქსიმალურ ეფექტს უზრუნველყოფს. ალერგიული რინიტის დროს მიღების დრო ინდივიდუალურად შეიძლება შეირჩეს — დილით ან საღამოს, სიმპტომების გამოვლენის პერიოდის მიხედვით (EMA SmPC).
დიახ, მონტელუკასტი უსაფრთხოდ შეიძლება მიიღოთ ანტიჰისტამინურ პრეპარატებთან (მაგ., ცეტირიზინი, დესლორატადინი) ერთად. ეს კომბინაცია ხშირად ინიშნება ალერგიული რინიტის დროს, რადგან ორი პრეპარატი ალერგიული ანთების სხვადასხვა მედიატორს ბლოკავს და ერთმანეთს ავსებს (BNF 87).
მონტელუკასტი შედარებით სწრაფად იწყებს მოქმედებას — პირველი ეფექტი შეიძლება შეიმჩნეს 24 საათში. თუმცა სრული კლინიკური ეფექტი, განსაკუთრებით ასთმის კონტროლის თვალსაზრისით, ჩვეულებრივ 1–2 კვირაში ვითარდება. მნიშვნელოვანია პრეპარატის რეგულარული, ყოველდღიური მიღება, თუნდაც სიმპტომები არ იყოს.
არა, მონტელუკასტი არ არის სტეროიდი. იგი ლეიკოტრიენის რეცეპტორის ანტაგონისტია (LTRA) — სრულიად განსხვავებული ფარმაკოლოგიური კლასის მედიკამენტი. მას არ ახასიათებს სტეროიდებისთვის დამახასიათებელი გვერდითი ეფექტები (წონაში მატება, ოსტეოპოროზი, იმუნოსუპრესია). მონტელუკასტი ხშირად ინიშნება ინჰალაციურ კორტიკოსტეროიდებთან ერთად, როგორც დამატებითი თერაპია.
FDA-ის 2020 წლის „შავი ჩარჩოს" გაფრთხილების თანახმად, მონტელუკასტის მიღებისას ყურადღება უნდა მიაქციოთ: გუნება-განწყობის ცვლილებებს, დეპრესიას, შფოთვას, აგრესიულობას, ძილის დარღვევას (ინსომნია, ცოცხალი სიზმრები), ჰალუცინაციებს, სუიციდალურ აზრებს. ბავშვებში განსაკუთრებით მნიშვნელოვანია ქცევის ცვლილებების მონიტორინგი. ნებისმიერი ასეთი სიმპტომის გამოვლენისას დაუყოვნებლივ უნდა მიმართოთ ექიმს.
მონტელუკასტის შეწყვეტა არ მოითხოვს თანდათანობით დოზის შემცირებას — პრეპარატი შეიძლება მოულოდნელად შეწყდეს მოხსნის სინდრომის რისკის გარეშე. თუმცა, შეწყვეტის შემდეგ ასთმის ან ალერგიის სიმპტომები შეიძლება გაუარესდეს, ამიტომ ალტერნატიული თერაპია წინასწარ უნდა განხილულ იქნას ექიმთან ერთად (BNF 87).