Mildronat · INN
მილდრონატი (Mildronat) ხელმისაწვდომია საქართველოში 3 ბრენდის სახით. ქვემოთ მოცემული პროდუქტების ანოტაციები გადამოწმებულია ავტორიტეტული საერთაშორისო წყაროებიდან (BNF, EMA SmPC, NICE, DrugBank, WHO ATC) და ლოკალიზებულია ქართული ფარმაცევტული ბაზრისთვის.
მელდონიუმი (მილდრონატი) არის სინთეზური კარნიტინის ანალოგი, რომელიც მიეკუთვნება მეტაბოლური მოდულატორების ჯგუფს. იგი ინჰიბირებს γ-ბუტიბეტაინ ჰიდროქსილაზას ფერმენტს, რაც ამცირებს კარნიტინის ბიოსინთეზს და ცხიმოვანი მჟავების β-ოქსიდაციას. შედეგად, უჯრედის ენერგეტიკული მეტაბოლიზმი გლუკოზის აერობული ოქსიდაციისკენ გადაინაცვლებს — პროცესი, რომელიც ჟანგბადის ნაკლებ მოხმარებას მოითხოვს. პრეპარატი გამოიყენება ქრონიკული გულის უკმარისობის, სტაბილური სტენოკარდიის, ცერებროვასკულური დაავადებების და ფიზიკური/გონებრივი გადატვირთვის კომპლექსურ მკურნალობაში. მელდონიუმი ძირითადად ხელმისაწვდომია პოსტსაბჭოთა სივრცესა და ბალტიისპირეთის ქვეყნებში; EMA და FDA მას არ აღიარებენ. საქართველოში ფართოდ გამოიყენება სხვადასხვა ბრენდის სახით, მათ შორის — Mildronate® (Grindeks). სტანდარტული დოზა შეადგენს 500–1000 მგ/დღეში, პერორალურად ან პარენტერალურად.
---
მელდონიუმი (INN: meldonium; ქიმიური სახელი: 3-(2,2,2-ტრიმეთილჰიდრაზინიუმ) პროპიონატი) არის სინთეზური ნივთიერება, რომელიც სტრუქტურულად მსგავსია γ-ბუტირობეტაინის — კარნიტინის ბიოსინთეზის წინამორბედი ნაერთის. პრეპარატი შეიმუშავა ლატვიის ორგანული სინთეზის ინსტიტუტის (IOS) მეცნიერმა ივარს კალვინშმა 1970-იან წლებში. თავდაპირველად იგი განიხილებოდა როგორც მცენარეთა ზრდის სტიმულატორი, თუმცა მალევე აღმოჩნდა მისი კარდიოპროტექტორული თვისებები.
მელდონიუმი მიეკუთვნება მეტაბოლური მოდულატორების (ციტოპროტექტორების) ფარმაკოლოგიურ ჯგუფს. ATC კოდი: C01EB22. იგი არ არის კლასიკური კარდიოტონიკი, ვაზოდილატატორი ან ანტიარითმიული საშუალება — მისი მოქმედება ძირითადად მეტაბოლური რეპროგრამირებით ხორციელდება.
ლატვიის ფარმაცევტული კომპანია Grindeks აწარმოებს პრეპარატს ბრენდული სახელით Mildronate® 1984 წლიდან. მელდონიუმი ფართოდ გამოიყენება რუსეთში, ლატვიაში, ლიტვაში, საქართველოში, უკრაინასა და სხვა პოსტსაბჭოთა ქვეყნებში. მნიშვნელოვანია აღინიშნოს, რომ EMA (ევროპის წამლის სააგენტო) და FDA (აშშ-ის სურსათისა და წამლის ადმინისტრაცია) მელდონიუმს არ აღიარებენ სამკურნალო საშუალებად, რადგან ფართომასშტაბიანი, რანდომიზებული, პლაცებო-კონტროლირებული კლინიკური კვლევები ამ ქვეყნებში არ ჩატარებულა.
2016 წელს WADA-მ (მსოფლიო ანტიდოპინგური სააგენტო) მელდონიუმი აკრძალულ ნივთიერებათა სიაში შეიტანა (S4 კატეგორია — ჰორმონები და მეტაბოლური მოდულატორები), რამაც საერთაშორისო ყურადღება მიიპყრო.
---
მელდონიუმის მოქმედების მექანიზმი რამდენიმე ურთიერთდაკავშირებულ ბიოქიმიურ გზას მოიცავს:
მელდონიუმის პირველადი სამიზნეა γ-ბუტირობეტაინ ჰიდროქსილაზა (BBOX) — ფერმენტი, რომელიც კატალიზებს კარნიტინის ბიოსინთეზის ბოლო ეტაპს (γ-ბუტირობეტაინის გარდაქმნა L-კარნიტინად). ამ ფერმენტის ინჰიბირება იწვევს:
კარნიტინი აუცილებელია გრძელჯაჭვიანი ცხიმოვანი მჟავების მიტოქონდრიაში ტრანსპორტირებისთვის (CPT-I სისტემის მეშვეობით). მელდონიუმით გამოწვეული კარნიტინის დეფიციტი ამცირებს ცხიმოვანი მჟავების β-ოქსიდაციას და, შესაბამისად, ამცირებს ტოქსიკური შუალედური მეტაბოლიტების (აცილკარნიტინების, აცილ-CoA ეთერების) დაგროვებას იშემიურ მიოკარდიუმში.
ცხიმოვანი მჟავების ოქსიდაციის შეზღუდვის პირობებში, უჯრედი ენერგიის მისაღებად გლუკოზის აერობულ ოქსიდაციას ანიჭებს უპირატესობას. ეს პროცესი ენერგეტიკულად უფრო ეფექტიანია ჟანგბადის ერთეულზე (ATP/O₂ თანაფარდობა გლუკოზისთვის უფრო მაღალია, ვიდრე ცხიმოვანი მჟავებისთვის). რენდლის ციკლის (glucose–fatty acid cycle) მოდულაცია განსაკუთრებით სასარგებლოა იშემიურ პირობებში, სადაც ჟანგბადის მიწოდება შეზღუდულია.
GBB-ის დაგროვება ასტიმულირებს eNOS-ის ექსპრესიას ენდოთელიუმის უჯრედებში, რაც ზრდის აზოტის ოქსიდის (NO) წარმოქმნას. NO არის ძლიერი ვაზოდილატატორი, რომელიც აუმჯობესებს მიკროცირკულაციას, ამცირებს თრომბოციტების აგრეგაციას და ავლენს ანტიათეროსკლეროზულ ეფექტს.
ექსპერიმენტული მონაცემებით, მელდონიუმი ასევე მოქმედებს PPAR-γ რეცეპტორებზე, ამცირებს ოქსიდაციურ სტრესს და მოდულირებს ანთებითი ციტოკინების ექსპრესიას, თუმცა ეს ეფექტები კლინიკურ კვლევებში ჯერჯერობით სრულად არ არის დადასტურებული.
---
მელდონიუმი გამოიყენება შემდეგი მდგომარეობების კომპლექსურ თერაპიაში (Grindeks SmPC; ლატვიის, რუსეთის და საქართველოს სამკურნალო გაიდლაინები):
> მნიშვნელოვანი შენიშვნა: მელდონიუმი არ შედის EMA, FDA, NICE ან WHO-ს ძირითადი წამლების ნუსხაში (WHO Model List). მისი ეფექტურობის მტკიცებულებები ძირითადად რეგიონალურ კვლევებს ეყრდნობა, რომლებიც ხშირად მცირე ზომის და ღია დიზაინისაა.
---
პერორალური მიღება:
| ჩვენება | დოზა | მიღების სქემა | კურსის ხანგრძლივობა | |---------|------|---------------|---------------------| | სტაბილური სტენოკარდია | 500 მგ × 2/დღეში ან 1000 მგ × 1/დღეში | დილით, ან გაყოფილი 2 მიღებით | 4–6 კვირა | | ქრონიკული გულის უკმარისობა | 500 მგ × 1–2/დღეში | ყოველდღე ან 3 დღე მიღება / 2 დღე შესვენება | 4–6 კვირა, განმეორება 2–3-ჯერ წელიწადში | | ცერებროვასკულური პათოლოგია | 500 მგ × 1/დღეში | ყოველდღე | 4–6 კვირა | | ფიზიკური/გონებრივი გადატვირთვა | 500 მგ × 2/დღეში | ყოველდღე | 10–14 დღე | | აბსტინენტური სინდრომი | 500 მგ × 4/დღეში | ყოველდღე | 7–10 დღე |
პარენტერალური გამოყენება (ი/ვ, ი/მ):
სპეციალური კორექცია, როგორც წესი, არ არის საჭირო, თუმცა რეკომენდებულია მინიმალური ეფექტური დოზით დაწყება.
მძიმე თირკმლის უკმარისობის დროს (GFR <30 მლ/წთ) სიფრთხილეა საჭირო, რადგან მელდონიუმი ძირითადად თირკმლებით გამოიყოფა. დოზის კორექცია — ინდივიდუალური.
ფარმაკოკინეტიკური მონაცემები შეზღუდულია. მძიმე ჰეპატური უკმარისობის დროს სიფრთხილე საჭიროა.
მელდონიუმის გამოყენება 18 წლამდე ასაკში არ არის რეკომენდებული საკმარისი კლინიკური მონაცემების არარსებობის გამო (Grindeks SmPC).
> პრაქტიკული რჩევა: კაფსულები რეკომენდებულია მიიღოთ დილის საათებში, რადგან პრეპარატს აქვს მსუბუქი ფსიქოსტიმულაციური ეფექტი და შეიძლება გამოიწვიოს ძილის დარღვევა საღამოს მიღების შემთხვევაში.
---
მელდონიუმი კარგად შეიწოვება კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან პერორალური მიღების შემდეგ. ბიოშეღწევადობა შეადგენს დაახლოებით 78%. პლაზმაში მაქსიმალური კონცენტრაცია (C_max) მიიღწევა 1–2 საათში (T_max). საკვები მნიშვნელოვნად არ ცვლის აბსორბციის ხარისხს, თუმცა შეიძლება ოდნავ შეანელოს მიღწევის დრო.
მელდონიუმი ფართოდ ნაწილდება ქსოვილებში. განაწილების მოცულობა (Vd) შედარებით მაღალია. პრეპარატი კარგად აღწევს თავის ტვინის ქსოვილში, თუმცა ჰემატოენცეფალური ბარიერის გავლის ზუსტი ხარისხი სრულად შესწავლილი არ არის. ცილებთან შეკავშირება დაბალია.
მელდონიუმი მინიმალურ ჰეპატურ მეტაბოლიზმს განიცდის. ძირითადი მეტაბოლიტია 3-ჰიდროქსი-მელდონიუმი, რომელიც ფარმაკოლოგიურად ნაკლებად აქტიურია. CYP450 ფერმენტული სისტემა მნიშვნელოვან როლს არ თამაშობს მეტაბოლიზმში, რაც ამცირებს წამლის ურთიერთქმედების პოტენციალს.
პრეპარატი ძირითადად გამოიყოფა თირკმლებით უცვლელი სახით (გლომერულური ფილტრაციით და ტუბულარული სეკრეციით). ნახევარგამოყოფის პერიოდი (t₁/₂) შეადგენს 3–6 საათს ერთჯერადი დოზის შემდეგ. მრავალჯერადი მიღებისას შესაძლოა მცირე კუმულაცია, t₁/₂ ეფექტურად იზრდება.
WADA-ს მონაცემებით, მელდონიუმის კვალი შარდში შესაძლებელია გამოვლინდეს მიღებიდან რამდენიმე თვის განმავლობაშიც.
---
მელდონიუმი ზოგადად კარგად აიტანება. გვერდითი მოვლენების სიხშირე შედარებით დაბალია, თუმცა სისტემატური პოსტმარკეტინგული მონიტორინგი შეზღუდულია.
ი/ვ ან ი/მ ინექციის დროს შესაძლებელია:
> კლინიკური რეკომენდაცია: ი/ვ ინექცია უნდა ჩატარდეს ნელა. პრეპარატის მიღებისას რეკომენდებულია არტერიული წნევისა და პულსის მონიტორინგი, განსაკუთრებით — თერაპიის დაწყებისას.
---
---
მელდონიუმის წამალთა ურთიერთქმედების პროფილი შედარებით მოკრძალებულია CYP450-ს მეტაბოლიზმში მცირე მონაწილეობის გამო, თუმცა რამდენიმე კლინიკურად მნიშვნელოვანი ინტერაქცია არსებობს:
მელდონიუმს შეუძლია გააძლიეროს ჰიპოტენზიური ეფექტი β-ბლოკატორების (მეტოპროლოლი, ბისოპროლოლი), კალციუმის არხების ბლოკატორების (ამლოდიპინი, ნიფედიპინი), ACE ინჰიბიტორების და ნიტრატების ერთდროული გამოყენებისას. საჭიროა არტერიული წნევის მონიტორინგი.
ნიტროგლიცერინთან და ნიფედიპინთან კომბინირებული გამოყენება ზრდის ტაქიკარდიისა და ჰიპოტენზიის რისკს. განსაკუთრებით ფრთხილად უნდა მოხდეს სუბლინგვალური ნიტრატების ერთდროული გამოყენება.
თეორიულად, NO-ს წარმოქმნის გაზრდა შეიძლება აძლიერებდეს ანტიაგრეგანტულ ეფექტს (ასპირინი, კლოპიდოგრელი), თუმცა კლინიკური მნიშვნელობა ცხადი არ არის.
დიგოქსინთან ურთიერთქმედება კლინიკურად მნიშვნელოვანი არ ჩანს, თუმცა ერთდროული გამოყენებისას რეკომენდებულია დიგოქსინის დონის პერიოდული კონტროლი.
მელდონიუმის მსუბუქ ფსიქოსტიმულაციურ ეფექტთან ერთად, კოფეინის ან სხვა CNS სტიმულატორების ერთდროული მიღება შეიძლება აძლიერებდეს აგზნებადობას და ინსომნიას.
ეთანოლთან ურთიერთქმედება სპეციფიკურად არ არის შესწავლილი, მაგრამ ალკოჰოლის ჰეპატოტოქსიკურობის ფონზე სიფრთხილეა რეკომენდებული.
---
მელდონიუმის უსაფრთხოება ორსულობის დროს არ არის დადგენილი. ცხოველებზე ჩატარებული კვლევები არ აჩვენებს პირდაპირ ტერატოგენურ ეფექტს, თუმცა ადამიანებში კონტროლირებული კვლევები არ ჩატარებულა. FDA კატეგორია არ არის მინიჭებული (პრეპარატი აშშ-ში არ არის რეგისტრირებული).
რეკომენდაცია: მელდონიუმი უკუნაჩვენებია ორსულობის დროს (Grindeks SmPC). თუ ქალი ორსულობას გეგმავს ან ორსულობა დადასტურდა, პრეპარატი უნდა შეწყდეს.
არ არის ცნობილი, გადადის თუ არა მელდონიუმი დედის რძეში. პრეკლინიკური მონაცემების ნაკლებობის გამო, ლაქტაციის პერიოდში მელდონიუმის გამოყენება არ არის რეკომენდებული. საჭიროების შემთხვევაში, მკურნალმა ექიმს უნდა შეაფასოს სარგებელ-რისკის თანაფარდობა და განიხილოს ძუძუთი კვების შეწყვეტა.
---
საქართველოს ფარმაცევტულ ბაზარზე მელდონიუმი ხელმისაწვდომია რამდენიმე ფორმით:
ბრენდების დეტალურ ინფორმაციას შეგიძლიათ გაეცნოთ ჩვენს ვებგვერდზე: /medications/mildronat.
> შენიშვნა: პრეპარატის არჩევისას ყურადღება მიაქციეთ მწარმოებელს, ვარგისიანობის ვადას და შენახვის პირობებს. ორიგინალური Mildronate® (Grindeks) ითვლება რეფერენტულ პრეპარატად.
---
მილდრონატი (მელდონიუმი) და L-კარნიტინი ფაქტობრივად საპირისპირო მოქმედებისაა: კარნიტინი ხელს უწყობს ცხიმოვანი მჟავების მიტოქონდრიაში ტრანსპორტირებას და β-ოქსიდაციას, ხოლო მელდონიუმი ამცირებს კარნიტინის სინთეზს და, შესაბამისად, აფერხებს ამ პროცესს. იშემიურ პირობებში (მაგალითად, სტენოკარდიის დროს) მელდონიუმის მიდგომა უფრო ხელსაყრელია, რადგან გლუკოზის ოქსიდაცია ნაკლებ ჟანგბადს მოითხოვს. ორივე პრეპარატის ერთდროულ მიღებას აზრი არ აქვს, რადგან ისინი ერთმანეთის ეფექტს ანეიტრალებენ.
2016 წლის 1 იანვრიდან WADA-მ მელდონიუმი შეიტანა აკრძალულ ნივთიერებათა სიაში (S4 კატეგორია — ჰორმონები და მეტაბოლური მოდულატორები). ამის მიზეზი იყო ეპიდემიოლოგიური მონაცემები, რომ სპორტსმენებს შორის მელდონიუმის მოხმარება მნიშვნელოვნად მაღალი იყო, ვიდრე ზოგადი პოპულაციაში, რაც მიუთითებდა მის გამოყენებაზე შესრულების გაზრდის მიზნით. ნებისმიერი სპორტსმენი, რომელიც ანტიდოპინგური კონტროლის ქვეშაა, არ უნდა იყენებდეს მელდონიუმს.
სტანდარტული კურსი 4–6 კვირა გრძელდება. წელიწადში შეიძლება 2–3 კურსის გავლა, კურსებს შორის მინიმუმ 2–4 კვირის შესვენებით (Grindeks SmPC). ხანგრძლივი, უწყვეტი მიღება არ არის რეკომენდებული, რადგან კარნიტინის ხანგრძლივი დეფიციტის შედეგები სრულად შესწავლილი არ არის.
ეს რთული კითხვაა. მელდონიუმის შესახებ არსებობს რამდენიმე ასეული კლინიკური კვლევა, მაგრამ უმრავლესობა ჩატარებულია ბალტიისპირეთისა და პოსტსაბჭოთა ქვეყნებში, ხშირად მცირე რაოდენობის პაციენტებით და ღია დიზაინით. ფართომასშტაბიანი, მრავალცენტრიანი, ორმაგი ბრმა, პლაცებო-კონტროლირებული კვლევები, რომლებიც EMA ან FDA სტანდარტებს აკმაყოფილებს, არ ჩატარებულა. ამიტომ, დასავლურ ფარმაკოლოგიაში მელდონიუმი არ ითვლება „evidence-based" მედიკამენტად კლასიკური გაგებით.
არ არსებობს სპეციფიკური კვლევა ამ საკითხზე, თუმცა მწარმოებელი არ რეკომენდებს ალკოჰოლის მოხმარებას პრეპარატის მიღების პერიოდში. ეთანოლი თავისთავად უარყოფითად მოქმედებს კარდიოვასკულურ და ნერვულ სისტემაზე, და მელდონიუმის თერაპიული ეფექტის ფონზე ალკოჰოლი კონტრპროდუქტიულია. აბსტინენტური სინდრომის მკურნალობისას, ალკოჰოლის მიღება, ბუნებრივია, მკაცრად აკრძალულია.
მელდონიუმი კლასიკური ნოოტროპი არ არის (პირაცეტამის ტიპის). მისი ცერებროვასკულური ეფექტი ძირითადად გამოწვეულია ტვინის სისხლმიმოქცევის გაუმჯობესებით (NO-ს წარმოქმნის გაზრდა, ენდოთელიუმის ფუნქციის ოპტიმიზაცია) და ნეირონების ენერგეტიკული მეტაბოლიზმის მოდულაციით. ზოგიერთი კვლევა მიუთითებს კოგნიტიური ფუნქციის გარკვეულ გაუმჯობესებაზე ქრონიკული ცერებროვასკულური უკმარისობის დროს, მაგრამ პირდაპირი სინაფსური მოქმედება ან ნეიროტრანსმიტერების მოდულაცია დემონსტრირებული არ არის.