metronidazolum · INN
metronidazolum (metronidazolum) ხელმისაწვდომია საქართველოში 3 ბრენდის სახით. ქვემოთ მოცემული პროდუქტების ანოტაციები გადამოწმებულია ავტორიტეტული საერთაშორისო წყაროებიდან (BNF, EMA SmPC, NICE, DrugBank, WHO ATC) და ლოკალიზებულია ქართული ფარმაცევტული ბაზრისთვის.
მეტრონიდაზოლი (Metronidazolum) არის ნიტროიმიდაზოლის ჯგუფის ანტიმიკრობული და ანტიპროტოზოული პრეპარატი, რომელიც გამოიყენება ანაერობული ბაქტერიული ინფექციებისა და პროტოზოული დაავადებების სამკურნალოდ. იგი ეფექტურია Trichomonas vaginalis-ის, Giardia lamblia-ს, Entamoeba histolytica-ს, Clostridium difficile-ს, Bacteroides spp.-ისა და სხვა ანაერობული მიკროორგანიზმების წინააღმდეგ. პრეპარატი ხელმისაწვდომია პერორალური, ინტრავენური, რექტალური და ტოპიკური ფორმებით. მეტრონიდაზოლი შეტანილია ჯანმრთელობის მსოფლიო ორგანიზაციის ესენციალური მედიკამენტების ნუსხაში (WHO Model List) და წარმოადგენს ანაერობული ინფექციების მკურნალობის ოქროს სტანდარტს. ალკოჰოლთან ერთად მიღება მკაცრად აკრძალულია დისულფირამის მსგავსი რეაქციის გამო.
მეტრონიდაზოლი არის სინთეზური ანტიმიკრობული პრეპარატი, რომელიც მიეკუთვნება 5-ნიტროიმიდაზოლების ქიმიურ კლასს. იგი პირველად სინთეზირებული იქნა 1959 წელს ფრანგული ფარმაცევტული კომპანია Rhône-Poulenc-ის მიერ და თავდაპირველად დანერგილია ტრიქომონიაზის სამკურნალოდ. მოგვიანებით აღმოჩნდა მისი ფართო ანტიბაქტერიული აქტივობა ანაერობული მიკროორგანიზმების მიმართ, რამაც მნიშვნელოვნად გააფართოვა მისი კლინიკური გამოყენება (BNF 87).
ფარმაკოლოგიურად, მეტრონიდაზოლი კლასიფიცირდება როგორც ბაქტერიციდული პრეპარატი, რომელიც სელექტიურად მოქმედებს ანაერობულ გარემოში. იგი აქტიურია გრამუარყოფითი ანაერობების (Bacteroides fragilis, Fusobacterium spp., Prevotella spp.), გრამდადებითი ანაერობების (Clostridium spp., Peptostreptococcus spp.) და პროტოზოების (Trichomonas vaginalis, Giardia lamblia, Entamoeba histolytica) მიმართ.
პრეპარატი შეტანილია ჯანმრთელობის მსოფლიო ორგანიზაციის ესენციალური მედიკამენტების ნუსხაში, როგორც ანტიინფექციური საშუალება (WHO Model List). თანამედროვე მედიცინაში მეტრონიდაზოლი ფართოდ გამოიყენება ქირურგიულ პრაქტიკაში პროფილაქტიკური მიზნით, გასტროენტეროლოგიაში Helicobacter pylori-ს ერადიკაციისთვის, გინეკოლოგიაში ბაქტერიული ვაგინოზის სამკურნალოდ და დერმატოლოგიაში როზაცეის თერაპიისთვის. მისი ხელმისაწვდომობა მრავალ ლეკარსტვულ ფორმაში (ტაბლეტები, ინფუზიური ხსნარი, ვაგინალური სუპოზიტორიები, გელი, კრემი) მას ერთ-ერთ ყველაზე უნივერსალურ ანტიმიკრობულ საშუალებად აქცევს.
მეტრონიდაზოლის მოქმედების მექანიზმი უნიკალურია და განპირობებულია მისი ნიტროჯგუფის ბიოქიმიური აქტივაციით ანაერობულ პირობებში. პრეპარატი წარმოადგენს პროწამალს (prodrug), რომელიც აქტიურ ფორმას იძენს მხოლოდ დაბალი რედოქს-პოტენციალის მქონე უჯრედებში (BNF 87).
აქტივაციის ეტაპი: მეტრონიდაზოლი პასიური დიფუზიით აღწევს მიკროორგანიზმის უჯრედში. ანაერობულ ბაქტერიებსა და პროტოზოებში არსებობს ფერედოქსინი ან ფლაგოდოქსინი — ელექტრონმატარებელი ცილები, რომლებსაც აქვთ საკმარისად დაბალი რედოქს-პოტენციალი (≤ -460 მვ) მეტრონიდაზოლის ნიტროჯგუფის აღსადგენად. პირუვატ:ფერედოქსინ ოქსიდორედუქტაზას (PFOR) ფერმენტი ელექტრონების გადატანას უზრუნველყოფს პირუვატიდან ფერედოქსინზე, საიდანაც ელექტრონი გადაეცემა მეტრონიდაზოლის ნიტროჯგუფს.
ციტოტოქსიური ეფექტი: ნიტროჯგუფის აღდგენის შედეგად წარმოიქმნება მაღალრეაქტიული ნიტროზო-რადიკალები და ჰიდროქსილამინის შუალედური პროდუქტები. ეს ციტოტოქსიური მეტაბოლიტები პირდაპირ ურთიერთქმედებენ დნმ-ის ორმაგ სპირალთან, იწვევენ:
სელექტიურობა: აერობულ უჯრედებში (მათ შორის ადამიანის უჯრედებში) ჟანგბადის არსებობა ხელს უშლის ნიტროჯგუფის აღდგენას — ჟანგბადი „ფუტილურ ციკლს" ქმნის, აღადგენილ მეტაბოლიტს ისევ ჟანგავს საწყის, არააქტიურ ფორმამდე. ეს ხსნის პრეპარატის სელექტიურ ტოქსიკურობას ანაერობების მიმართ და მის შედარებით დაბალ ტოქსიკურობას მასპინძელი ორგანიზმის უჯრედებისთვის.
ბაქტერიციდული ეფექტი კონცენტრაციადამოკიდებულია — MIC-ზე (მინიმალური ინჰიბიციური კონცენტრაცია) 2-8-ჯერ მაღალი კონცენტრაცია უზრუნველყოფს სწრაფ მიკრობოციდულ ეფექტს. T. vaginalis-ისთვის MIC ჩვეულებრივ 1-4 მკგ/მლ ფარგლებშია, B. fragilis-ისთვის — 0.5-4 მკგ/მლ (EMA SmPC).
მეტრონიდაზოლი გამოიყენება ინფექციური დაავადებების ფართო სპექტრის სამკურნალოდ:
პირველი ეპიზოდის მსუბუქი-ზომიერი ფორმის მკურნალობა; მძიმე ფორმებისას ვანკომიცინი ან ფიდაქსომიცინი ურჩევნია (NICE NG199).
სამმაგი თერაპიის კომპონენტი — პროტონული ტუმბოს ინჰიბიტორთან და ამოქსიცილინთან/კლარითრომიცინთან ერთად (/conditions/helikobaqter-pilori) (NICE NG136).
პირის ღრუს ანაერობული ინფექციები — გინგივიტი, პერიოდონტიტი, პირის ღრუს აბსცესები (BNF 87).
ანაერობული ინფექციები:
Clostridioides difficile ინფექცია:
ტრიქომონიაზი:
ამებიაზი:
გიარდიაზი:
H. pylori ერადიკაცია:
ქირურგიული პროფილაქტიკა:
როზაცეა (ტოპიკურად):
მძიმე თირკმლის უკმარისობისას (eGFR <10 მლ/წთ) დოზის კორექცია არ არის სავალდებულო, მაგრამ ჰემოდიალიზის დროს საჭიროა დამატებითი დოზის მიცემა სეანსის შემდეგ, რადგან მეტრონიდაზოლი დიალიზით გამოიტანება (EMA SmPC).
მძიმე ჰეპატოცელულარული უკმარისობისას მეტაბოლიზმი მნიშვნელოვნად შენელებულია — დოზის შემცირება ან მიღების ინტერვალის გაზრდა აუცილებელია (BNF 87).
აბსორბცია: მეტრონიდაზოლი კარგად აბსორბირდება კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან — ბიოშეღწევადობა პერორალური მიღებისას აღემატება 90%-ს. პლაზმაში პიკური კონცენტრაცია (Cmax) მიიღწევა 1-2 საათში. საკვები არ ახდენს კლინიკურად მნიშვნელოვან გავლენას აბსორბციის ხარისხზე, თუმცა შეიძლება შეანელოს აბსორბციის სიჩქარე (EMA SmPC).
განაწილება: განაწილების მოცულობა შეადგენს დაახლოებით 0.51-1.1 ლ/კგ. პრეპარატი კარგად აღწევს ქსოვილებსა და სხეულის სითხეებში, მათ შორის: ცერებროსპინალური სითხე (CSF-ში კონცენტრაცია შეადგენს პლაზმური კონცენტრაციის 43%-ს), ნერწყვი, ნაღველი, თავი, ძვლები, ღვიძლი, ფილტვები, ვაგინალური სეკრეცია. პლაზმის ცილებთან შეკავშირება დაბალია — 10-20%.
მეტაბოლიზმი: პრეპარატი ინტენსიურად მეტაბოლიზდება ღვიძლში ოქსიდაციისა და გლუკურონიდაციის გზით. ძირითადი მეტაბოლიტია ჰიდროქსიმეტრონიდაზოლი, რომელსაც ახასიათებს ანაერობული აქტივობის 30-65%, რაც კლინიკურად მნიშვნელოვანია. მეტაბოლიზმში მონაწილეობს CYP2A6 და CYP3A4 ფერმენტული სისტემები.
ექსკრეცია: ექსკრეცია ძირითადად ხდება თირკმლებით — დოზის 60-80% გამოიყოფა შარდით (დაახლოებით 20% — უცვლელი სახით). მცირე ნაწილი (6-15%) გამოიყოფა განავლით. ნახევარგამოყოფის პერიოდი (T½) ჯანმრთელ მოზრდილებში შეადგენს 6-8 საათს; ღვიძლის მძიმე დაზიანებისას T½ მნიშვნელოვნად იზრდება — 18 საათამდე და მეტი (BNF 87).
ალკოჰოლთან ერთად მიღებისას — გულისრევა, ღებინება, მუცლის კოლიკა, ტაქიკარდია, სახის სიწითლე, ჰიპოტენზია. პაციენტებს უნდა მიეცეთ ინსტრუქცია, თავი შეიკავონ ალკოჰოლის მიღებისგან მკურნალობის მთელ პერიოდში და მისი დასრულებიდან მინიმუმ 48 საათის განმავლობაში (EMA SmPC).
ხანგრძლივი მკურნალობისას (>10 დღე) საჭიროა სრული სისხლის ანალიზის (CBC) და ღვიძლის ფუნქციური ტესტების მონიტორინგი. პერიფერიული ნეიროპათიის სიმპტომების გამოვლენისას პრეპარატი დაუყოვნებლივ უნდა შეწყდეს.
ალკოჰოლი: დისულფირამის მსგავსი რეაქცია — ალდეჰიდდეჰიდროგენაზას ინჰიბირების შედეგად აცეტალდეჰიდის აკუმულაცია. კომბინაცია აკრძალულია (BNF 87).
ვარფარინი და სხვა კუმარინის ანტიკოაგულანტები: მეტრონიდაზოლი აინჰიბირებს ვარფარინის მეტაბოლიზმს (CYP2C9 ინჰიბირებით), რაც INR-ის მნიშვნელოვან მომატებას და სისხლდენის რისკის ზრდას იწვევს. INR-ის მჭიდრო მონიტორინგი სავალდებულოა; ვარფარინის დოზის შემცირება შეიძლება საჭირო გახდეს.
დისულფირამი: კომბინაცია უკუნაჩვენებია — ფსიქოზის, კონფუზიის და ბოდვის რისკი. მინიმუმ 2 კვირიანი ინტერვალია საჭირო.
ლითიუმი: მეტრონიდაზოლი ზრდის ლითიუმის პლაზმურ კონცენტრაციას — ლითიუმის ინტოქსიკაციის რისკი. ლითიუმის დონის მონიტორინგი საჭიროა.
ბუსულფანი: მეტრონიდაზოლი ზრდის ბუსულფანის პლაზმურ კონცენტრაციას; ტოქსიკურობის რისკი მომატებულია.
5-ფტორურაცილი: მეტრონიდაზოლი ამცირებს 5-ფტორურაცილის კლირენსს, რაც ტოქსიკურობის ზრდას იწვევს.
ფენობარბიტალი, ფენიტოინი, კარბამაზეპინი: CYP ფერმენტების ინდუქცია — მეტრონიდაზოლის კლირენსის დაჩქარება, ეფექტურობის შემცირება.
ციკლოსპორინი: მეტრონიდაზოლი ზრდის ციკლოსპორინის სეროლოგიურ კონცენტრაციას — ნეფროტოქსიკურობის რისკი.
მიორელაქსანტები (ვეკურონიუმი): მეტრონიდაზოლი შეიძლება გაახანგრძლივოს ნერვ-კუნთოვანი ბლოკადა (EMA SmPC).
მეტრონიდაზოლი გადადის პლაცენტარულ ბარიერში. ცხოველებზე ჩატარებული კვლევები არ ავლენს ტერატოგენურ ეფექტს თერაპიულ დოზებში, თუმცა ადამიანებზე მონაცემები შეზღუდულია.
მეტრონიდაზოლი გამოიყოფა დედის რძეში კონცენტრაციით, მსგავსი პლაზმური კონცენტრაციისა. ძუძუთი კვების დროს რეკომენდებულია:
საქართველოს ფარმაცევტულ ბაზარზე მეტრონიდაზოლი ხელმისაწვდომია სხვადასხვა ბრენდის სახით, მათ შორის:
ტოპიკური ფორმები (0.75% გელი/კრემი როზაცეის სამკურნალოდ) ასევე ხელმისაწვდომია სხვადასხვა ბრენდით. კონკრეტული პრეპარატების ხელმისაწვდომობა შესაძლებელია შემოწმდეს ფარმა-ვიკის მედიკამენტების კატალოგში.
არა, კატეგორიულად არ შეიძლება. მეტრონიდაზოლი აინჰიბირებს ალდეჰიდდეჰიდროგენაზას, რაც ალკოჰოლთან ერთად იწვევს დისულფირამის მსგავს რეაქციას — ძლიერ გულისრევას, ღებინებას, მუცლის ტკივილს, ტაქიკარდიას და ჰიპოტენზიას. ალკოჰოლის მიღებისგან თავის შეკავება აუცილებელია მკურნალობის მთელ პერიოდში და პრეპარატის ბოლო დოზის მიღებიდან მინიმუმ 48 საათის განმავლობაში (BNF 87).
შარდის მუქი (მოყავისფრო-მოწითალო) შეფერილობა გამოწვეულია მეტრონიდაზოლის მეტაბოლიტებით და სრულიად უვნებელია. ეს არ არის სისხლდენის ნიშანი და არ მოითხოვს პრეპარატის შეწყვეტას. პაციენტებს წინასწარ უნდა აცნობონ ამ მოსალოდნელი ეფექტის შესახებ შეშფოთების თავიდან ასარიდებლად.
კურსის ხანგრძლივობა დამოკიდებულია ჩვენებაზე: ტრიქომონიაზისას — ერთჯერადი 2 გ დოზა ან 7-დღიანი კურსი; გიარდიაზისას — 3-5 დღე; ბაქტერიული ვაგინოზისას — 5-7 დღე; ანაერობულ ინფექციებში — 7-14 დღე; H. pylori ერადიკაციისას — 7-14 დღე. მნიშვნელოვანია კურსის სრულად დასრულება, თუნდაც სიმპტომები ადრე გაუმჯობესდეს. 10 დღეზე ხანგრძლივი კურსებისას ნეიროტოქსიკურობის მონიტორინგია საჭირო (EMA SmPC).
არა. მეტრონიდაზოლი ეფექტურია მხოლოდ ანაერობული ბაქტერიებისა და გარკვეული პროტოზოების წინააღმდეგ. იგი არ მოქმედებს აერობულ ბაქტერიებზე (მაგ., E. coli, Staphylococcus aureus) და ვერ ჩაანაცვლებს ფართო სპექტრის ანტიბიოტიკებს. ამიტომ ანაერობულ-აერობული შერეული ინფექციების დროს მეტრონიდაზოლი ჩვეულებრივ ინიშნება სხვა ანტიბიოტიკთან (ცეფალოსპორინი, ფტორქინოლონი) კომბინაციაში.
დიახ, მეტრონიდაზოლი ფართოდ გამოიყენება პედიატრიულ პრაქტიკაში შესაბამისი დოზირებით (მგ/კგ). პრეპარატი დამტკიცებულია ბავშვებში ამებიაზის, გიარდიაზის, ანაერობული ინფექციებისა და ქირურგიული პროფილაქტიკისთვის. პედიატრიული დოზირება ეფუძნება სხეულის წონას; ახალშობილებში ნახევარგამოყოფის პერიოდი გახანგრძლივებულია, რაც დოზირების ინტერვალის გაზრდას მოითხოვს (BNF for Children).
ტექნიკურად მეტრონიდაზოლი კლასიფიცირდება როგორც ანტიმიკრობული/ანტიპროტოზოული პრეპარატი და არა კლასიკური ანტიბიოტიკი, რადგან მისი წარმოშობა სინთეზურია (არა ბუნებრივი). თუმცა კლინიკურ პრაქტიკაში იგი ხშირად მოიხსენიება „ანტიბიოტიკად" თავისი ანტიბაქტერიული აქტივობის გამო. მნიშვნელოვანია, რომ მეტრონიდაზოლის ანტიბიოტიკრეზისტენტობა შედარებით იშვიათია, თუმცა ბოლო წლებში ზრდის ტენდენცია შეინიშნება, განსაკუთრებით H. pylori-ს შემთხვევაში (WHO Model List).