meldonium · INN
meldonium (meldonium) ხელმისაწვდომია საქართველოში 4 ბრენდის სახით. ქვემოთ მოცემული პროდუქტების ანოტაციები გადამოწმებულია ავტორიტეტული საერთაშორისო წყაროებიდან (BNF, EMA SmPC, NICE, DrugBank, WHO ATC) და ლოკალიზებულია ქართული ფარმაცევტული ბაზრისთვის.
მელდონიუმი (Meldonium) არის ანტიიშემიური პრეპარატი, რომელიც მიეკუთვნება მეტაბოლური მოდულატორების ჯგუფს. იგი შემუშავებულია ლატვიის ორგანული სინთეზის ინსტიტუტში 1970-იან წლებში. პრეპარატი მოქმედებს კარნიტინის ბიოსინთეზის ინჰიბირებით — ბლოკავს ფერმენტ γ-ბუტირობეტაინ ჰიდროქსილაზას, რითაც ამცირებს გრძელჯაჭვიანი ცხიმოვანი მჟავების ოქსიდაციას და აუმჯობესებს გლუკოზის უტილიზაციას იშემიის პირობებში. მელდონიუმი ფართოდ გამოიყენება პოსტსაბჭოთა ქვეყნებში, მათ შორის საქართველოში, გულის იშემიური დაავადების, გულის უკმარისობის, ცერებროვასკულური პათოლოგიებისა და ფიზიკური და გონებრივი გადატვირთვის დროს მუშაობისუნარიანობის აღდგენისათვის. პრეპარატი ხელმისაწვდომია პერორალური (კაფსულა) და პარენტერალური (საინექციო ხსნარი) ფორმებით. 2016 წლიდან მელდონიუმი შეტანილია WADA-ს აკრძალული ნივთიერებების სიაში სპორტში.
---
მელდონიუმი (INN: Meldonium), ასევე ცნობილი სავაჭრო სახელწოდებით მილდრონატი (Mildronate®), არის სინთეზური ანტიიშემიური პრეპარატი, რომელიც ქიმიურად წარმოადგენს 3-(2,2,2-ტრიმეთილჰიდრაზინიუმ) პროპიონატს. იგი მიეკუთვნება მეტაბოლური თერაპიის საშუალებების — ციტოპროტექტორების ფარმაკოლოგიურ ჯგუფს.
პრეპარატი შეიქმნა 1970-იანი წლების მეორე ნახევარში ლატვიის ორგანული სინთეზის ინსტიტუტში (IOS) პროფესორ ივარ კალვინშის ხელმძღვანელობით. თავდაპირველად ნივთიერება შესწავლილ იქნა როგორც მცენარეთა ზრდის რეგულატორი, თუმცა შემდგომ აღმოჩნდა მისი გამოხატული კარდიოპროტექტორული თვისებები. 1984 წლიდან მელდონიუმი დარეგისტრირებულია როგორც სამედიცინო პრეპარატი საბჭოთა კავშირში, ხოლო შემდგომ — დსთ-ს ქვეყნებში, ბალტიის სახელმწიფოებსა და საქართველოში.
ფარმაკოლოგიური თვალსაზრისით, მელდონიუმი წარმოადგენს γ-ბუტირობეტაინის სტრუქტურულ ანალოგს — კარნიტინის ბიოსინთეზის ბუნებრივი პრეკურსორის. პრეპარატი კონკურენტულად ინჰიბირებს γ-ბუტირობეტაინ ჰიდროქსილაზას (GBB ჰიდროქსილაზას), რაც იწვევს კარნიტინის კონცენტრაციის შემცირებას ქსოვილებში. ამ მექანიზმით ხდება ენერგეტიკული მეტაბოლიზმის გადართვა ცხიმოვანი მჟავების β-ოქსიდაციიდან გლუკოზის აერობული გლიკოლიზისკენ, რაც ენერგეტიკულად უფრო ეფექტურია ჟანგბადის დეფიციტის პირობებში (EMA SmPC).
მელდონიუმი არ არის რეგისტრირებული ევროპის სამედიცინო სააგენტოს (EMA) მიერ ევროკავშირის ბაზარზე და არ არის შეტანილი FDA-ს მიერ დამტკიცებული პრეპარატების ნუსხაში. მისი გამოყენება ძირითადად შემოიფარგლება აღმოსავლეთ ევროპისა და პოსტსაბჭოთა რეგიონის ქვეყნებით.
---
მელდონიუმის მოქმედების მექანიზმი ემყარება კარნიტინ-დამოკიდებული ცხიმოვანი მჟავების ტრანსპორტისა და ოქსიდაციის მოდულაციას. პრეპარატი მოქმედებს კარნიტინის ბიოსინთეზის გზის რამდენიმე საფეხურზე:
1. γ-ბუტირობეტაინ ჰიდროქსილაზას ინჰიბირება: მელდონიუმის ძირითადი სამიზნეა ფერმენტი γ-ბუტირობეტაინ ჰიდროქსილაზა (GBB ჰიდროქსილაზა, EC 1.14.11.1), რომელიც კატალიზებს კარნიტინის ბიოსინთეზის ბოლო ეტაპს — γ-ბუტირობეტაინის ჰიდროქსილირებას L-კარნიტინამდე. მელდონიუმი, როგორც γ-ბუტირობეტაინის სტრუქტურული ანალოგი, კონკურენტულად უკავშირდება ამ ფერმენტის აქტიურ ცენტრს და ბლოკავს მის აქტივობას. შედეგად, მცირდება L-კარნიტინის ენდოგენური სინთეზი და მისი კონცენტრაცია ქსოვილებში.
2. კარნიტინის ტრანსპორტერების ბლოკადა: მელდონიუმი ასევე ინჰიბირებს OCTN2 (ორგანული კათიონის ტრანსპორტერი 2), რომელიც უზრუნველყოფს კარნიტინის რეაბსორბციას თირკმლის მილაკებში და მის ტრანსპორტს უჯრედებში. ამით კიდევ უფრო მცირდება კარნიტინის ბიოხელმისაწვდომობა.
3. მეტაბოლური შედეგები: კარნიტინის დეფიციტი იწვევს გრძელჯაჭვიანი ცხიმოვანი მჟავების მიტოქონდრიულ მატრიქსში ტრანსპორტის შეფერხებას (კარნიტინ-პალმიტოილტრანსფერაზა I სისტემის მეშვეობით), რაც ამცირებს ცხიმოვანი მჟავების β-ოქსიდაციას. ამასთანავე, კომპენსატორულად აქტივირდება გლუკოზის მეტაბოლიზმი — გლიკოლიზი და გლუკოზის ოქსიდაცია.
4. კარდიოპროტექტორული ეფექტი: იშემიის პირობებში ცხიმოვანი მჟავების ოქსიდაცია მოითხოვს მეტ ჟანგბადს, ვიდრე გლუკოზის ოქსიდაცია (ATP-ის თითოეული მოლეკულის წარმოებისთვის). მელდონიუმით გამოწვეული მეტაბოლური გადართვა გლუკოზის გზაზე ამცირებს ჟანგბადის მოთხოვნილებას და ზრდის ATP-ის წარმოების ეფექტურობას ჰიპოქსიური პირობებში. გარდა ამისა, ცხიმოვანი მჟავების ოქსიდაციის შემცირება ხელს უშლის ტოქსიკური შუალედური მეტაბოლიტების (აცილკარნიტინები, აცილ-CoA) დაგროვებას, რომლებიც აზიანებენ უჯრედის მემბრანებს.
5. ვაზოდილატაციური ეფექტი: მელდონიუმი ასტიმულირებს ენდოთელიუმში აზოტის ოქსიდის (NO) სინთეზს, ხელს უწყობს ვაზოდილატაციას და აუმჯობესებს მიკროცირკულაციას. ეს ეფექტი ნაწილობრივ განპირობებულია γ-ბუტირობეტაინის კონცენტრაციის მატებით, რომელიც ასტიმულირებს აცეტილქოლინის ესტერების რეცეპტორებს.
---
მელდონიუმი გამოიყენება შემდეგი მდგომარეობებისა და დაავადებების სამკურნალოდ:
გულის იშემიური დაავადება (იხ. /conditions/ishemiuri-daavadeba): მელდონიუმი გამოიყენება სტაბილური სტენოკარდიის კომპლექსურ თერაპიაში როგორც დამატებითი საშუალება ანტიანგინალურ პრეპარატებთან ერთად. იგი ამცირებს სტენოკარდიის შეტევების სიხშირეს და ზრდის ფიზიკური დატვირთვის ამტანობას.
ქრონიკული გულის უკმარისობა ([იხ. /conditions/gulis-ukmarisoba](/conditions/guili-uqmaroba)): კომბინირებულ თერაპიაში, როგორც მეტაბოლური მხარდაჭერა, ამცირებს მიოკარდიუმის ენერგეტიკულ დეფიციტს და აუმჯობესებს მიოკარდიუმის კონტრაქტილურობას.
მიოკარდიუმის ინფარქტის შემდგომი რეაბილიტაცია: ჩქარი რეაბილიტაციისა და მიოკარდიუმის ფუნქციის აღდგენის ხელშეწყობა ინფარქტის მწვავე ფაზის შემდგომ პერიოდში.
ცერებრალური სისხლის მიმოქცევის დარღვევები (იხ. /conditions/tserebrovaskuluri-daavadeba): მწვავე და ქრონიკული ცერებროვასკულური უკმარისობა, დისცირკულაციური ენცეფალოპათია. მელდონიუმი აუმჯობესებს ტვინის სისხლმომარაგებას და კოგნიტურ ფუნქციებს.
ინსულტის შემდგომი რეაბილიტაცია: იშემიური ინსულტის (იხ. /conditions/insulti) შემდგომ სარეაბილიტაციო პერიოდში ტვინის ქსოვილების აღდგენის ხელშეწყობა.
რეტინოპათია: დიაბეტური და ჰიპერტენზიული რეტინოპათია — მელდონიუმი აუმჯობესებს ბადურის მიკროცირკულაციას და ანელებს პათოლოგიური პროცესის პროგრესირებას.
ფიზიკური და გონებრივი გადატვირთვა: მუშაობისუნარიანობის შემცირება, ქრონიკული დაღლილობა, გადატანილი დაავადებების შემდგომი ასთენიური სინდრომი. პრეპარატი ზრდის ორგანიზმის ადაპტაციურ შესაძლებლობებს.
ოპერაციის შემდგომი რეაბილიტაცია: ქირურგიული ჩარევების შემდგომ პერიოდში ქსოვილების აღდგენის ხელშეწყობა.
> შენიშვნა: მელდონიუმი 2016 წლის 1 იანვრიდან შეტანილია WADA-ს აკრძალული ნივთიერებების S4 კატეგორიაში (ჰორმონები და მეტაბოლური მოდულატორები) და აკრძალულია სპორტში გამოყენება.
---
გულის იშემიური დაავადება / სტაბილური სტენოკარდია:
მწვავე მიოკარდიუმის ინფარქტი (კომპლექსური თერაპია):
ქრონიკული გულის უკმარისობა:
ცერებროვასკულური დარღვევები:
ფიზიკური/გონებრივი გადატვირთვა:
რეტინოპათია:
დოზის კორექცია ჩვეულებრივ არ არის საჭირო, თუმცა რეკომენდებულია მინიმალური ეფექტური დოზით დაწყება.
მძიმე თირკმლის უკმარისობის (GFR <30 მლ/წთ) დროს პრეპარატი სიფრთხილით გამოიყენება, რადგან მელდონიუმის ექსკრეციის ძირითადი გზა რენალურია.
მძიმე ჰეპატოცელულარული უკმარისობისას სიფრთხილეა საჭირო; კლინიკური გამოცდილება შეზღუდულია.
მელდონიუმის გამოყენება 18 წლამდე ასაკში სათანადოდ შესწავლილი არ არის; ზოგიერთ ქვეყანაში გამოიყენება 12 წლის ზემოთ ასაკში ექიმის ინდივიდუალური გადაწყვეტილებით.
---
აბსორბცია: პერორალური მიღებისას მელდონიუმი კარგად შეიწოვება კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან. ბიოხელმისაწვდომობა შეადგენს დაახლოებით 78%. პლაზმაში მაქსიმალური კონცენტრაცია (Cmax) მიიღწევა 1–2 საათში პერორალური მიღებიდან. საკვები მცირედ ანელებს აბსორბციას, მაგრამ მნიშვნელოვნად არ ცვლის ბიოხელმისაწვდომობას.
განაწილება: პრეპარატი კარგად ნაწილდება ორგანიზმის ქსოვილებსა და ორგანოებში. განაწილების მოცულობა (Vd) შეადგენს დაახლოებით 0,5–0,8 ლ/კგ. ცილებთან შეკავშირება დაბალია. მელდონიუმი აღწევს ჰემატოენცეფალურ ბარიერში, რაც განაპირობებს მის ნეიროპროტექტორულ ეფექტს.
მეტაბოლიზმი: მელდონიუმის მეტაბოლიზმი ორგანიზმში შეზღუდულია. პრეპარატი ძირითადად არ განიცდის ჰეპატოციტებში მნიშვნელოვან ბიოტრანსფორმაციას. გამოვლენილია ორი ძირითადი მეტაბოლიტი, რომლებიც ფარმაკოლოგიურად არააქტიურია. CYP450 ფერმენტული სისტემის მნიშვნელოვანი ინჰიბირება ან ინდუქცია არ აღინიშნება.
ექსკრეცია (გამოყოფა): მელდონიუმი ძირითადად გამოიყოფა თირკმელებით უცვლელი სახით — დაახლოებით 40–60% მიღებული დოზისა. ნახევარგამოყოფის პერიოდი (t½) შეადგენს 3–6 საათს ერთჯერადი მიღებისას. ხანგრძლივი გამოყენებისას შესაძლოა ნახევარგამოყოფის პერიოდის გახანგრძლივება. სრული ელიმინაცია ორგანიზმიდან ხდება 24–48 საათში. აღსანიშნავია, რომ WADA-ს კვლევებმა აჩვენა, რომ მელდონიუმის კვალი შარდში შესაძლოა აღმოჩენილი იყოს მიღებიდან რამდენიმე თვის შემდეგაც.
---
მელდონიუმი ზოგადად კარგად ატანადი პრეპარატია და სერიოზული გვერდითი ეფექტები იშვიათად გვხვდება.
კუჭ-ნაწლავის ტრაქტი:
გულ-სისხლძარღვთა სისტემა:
ნერვული სისტემა:
ალერგიული რეაქციები:
გულ-სისხლძარღვთა:
სხვა:
> მნიშვნელოვანი: მელდონიუმი რეკომენდებულია მიიღოთ დღის პირველ ნახევარში (სასურველია 15:00 საათამდე), რადგან საღამოს მიღებამ შეიძლება გამოიწვიოს ფსიქომოტორული აგზნება და ძილის დარღვევა.
---
---
მელდონიუმის წამლის ურთიერთქმედებების პროფილი შედარებით ხელსაყრელია, რადგან პრეპარატი ძირითადად არ მეტაბოლიზდება CYP450 სისტემით. მიუხედავად ამისა, არსებობს კლინიკურად მნიშვნელოვანი ურთიერთქმედებები:
ანტიჰიპერტენზიული საშუალებები: მელდონიუმს შეუძლია გააძლიეროს ანტიჰიპერტენზიული პრეპარატების ეფექტი (ACE ინჰიბიტორები, ბეტა-ბლოკატორები, კალციუმის ანტაგონისტები, დიურეტიკები). ორივე პრეპარატის ერთდროული გამოყენებისას აუცილებელია არტერიული წნევის მონიტორინგი.
ანტიანგინალური საშუალებები: ნიტრატებთან (ნიტროგლიცერინი, იზოსორბიდ მონონიტრატი), ბეტა-ბლოკატორებთან და კალციუმის არხების ბლოკატორებთან ერთდროულად გამოყენებისას შესაძლოა გამოხატული ჰიპოტენზია, ტაქიკარდია. კომბინაცია ნებადართულია, მაგრამ საჭიროა ფრთხილი ტიტრირება.
ანტიარითმიული პრეპარატები: ანტიარითმიულ საშუალებებთან კომბინაციისას (განსაკუთრებით ბეტა-ბლოკატორებთან) შესაძლოა ბრადიკარდიის რისკის მატება.
ანტიკოაგულანტები და ანტიაგრეგანტები: პირდაპირი ურთიერთქმედება არ არის აღწერილი, თუმცა ცერებროვასკულურ პრეპარატებთან ერთდროული გამოყენებისას რეკომენდებულია სისხლის შედედების მონიტორინგი.
გლიკოზიდები (დიგოქსინი): არ არის აღწერილი მნიშვნელოვანი ფარმაკოკინეტიკური ურთიერთქმედება, მაგრამ ორივე პრეპარატი გამოიყენება გულის უკმარისობისას — კომბინაციის დროს რეკომენდებულია მონიტორინგი.
ალკოჰოლი: ალკოჰოლთან ერთდროული მიღებისას შესაძლოა ჰიპოტენზიური ეფექტის გაძლიერება და ცნს-ის დეპრესიული მოქმედება.
სხვა მეტაბოლური პრეპარატები: ტრიმეტაზიდინთან ერთდროულად გამოყენება ზოგადად ნებადართულია, თუმცა მეტაბოლური ეფექტების კუმულაცია შესაძლებელია.
---
მელდონიუმის გამოყენება ორსულობის პერიოდში უკუნაჩვენებია. ცხოველებზე ჩატარებულმა პრეკლინიკურმა კვლევებმა არ გამოავლინა პირდაპირი ტერატოგენური ეფექტი, თუმცა ადამიანებში ადეკვატური და კარგად კონტროლირებული კლინიკური კვლევები არ ჩატარებულა. ორსულობის პერიოდში მელდონიუმის პოტენციური სარგებელი არ აჭარბებს შესაძლო რისკს ნაყოფისთვის. FDA კატეგორია ოფიციალურად არ არის მინიჭებული, რადგან პრეპარატი არ არის რეგისტრირებული აშშ-ში.
მონაცემები მელდონიუმის დედის რძეში გადასვლის შესახებ არასაკმარისია. ცხოველებზე ჩატარებული კვლევების მიხედვით, ნივთიერება გამოიყოფა რძეში. ამიტომ ძუძუთი კვების პერიოდში მელდონიუმის გამოყენება არ არის რეკომენდებული. თუ პრეპარატის მიღება აუცილებელია, საჭიროა ძუძუთი კვების შეწყვეტა ან პრეპარატზე უარის თქმა.
არსებული მონაცემებით, მელდონიუმი არ ახდენს მნიშვნელოვან გავლენას ფერტილობაზე ცხოველთა მოდელებში, თუმცა ადამიანებში ეს საკითხი საკმარისად შესწავლილი არ არის.
---
საქართველოს ფარმაცევტულ ბაზარზე მელდონიუმი ხელმისაწვდომია რამდენიმე სავაჭრო სახელწოდებით:
მელდონიუმის შემცველი პრეპარატების შეძენა საქართველოში შესაძლებელია ექიმის რეცეპტის გარეშე. პრეპარატის დეტალური ინფორმაციისთვის იხილეთ შესაბამისი პრეპარატის გვერდები: /medications/mildronate.
> შენიშვნა: კონკრეტული ბრენდის ხელმისაწვდომობა შეიძლება იცვლებოდეს. რეკომენდებულია მიმართოთ ადგილობრივ აფთიაქს ან მოიძიოთ ინფორმაცია აქტუალური მარაგის შესახებ.
---
ორივე პრეპარატი მიეკუთვნება ანტიიშემიურ მეტაბოლურ საშუალებებს, მაგრამ მათი მოქმედების მექანიზმი განსხვავებულია. მელდონიუმი ამცირებს კარნიტინის სინთეზს და ცხიმოვანი მჟავების ტრანსპორტს მიტოქონდრიებში, ხოლო ტრიმეტაზიდინი პირდაპირ ინჰიბირებს 3-კეტოაცილ-CoA თიოლაზას — ცხიმოვანი მჟავების β-ოქსიდაციის ფერმენტს. ორივე პრეპარატი საბოლოო ჯამში ახდენს მეტაბოლიზმის გადართვას გლუკოზის ოქსიდაციაზე, თუმცა განსხვავებული გზებით.
2016 წლის 1 იანვრიდან WADA-მ (მსოფლიო ანტიდოპინგური სააგენტო) მელდონიუმი შეიტანა აკრძალული ნივთიერებების სიაში S4 კატეგორიაში (ჰორმონები და მეტაბოლური მოდულატორები). ამ გადაწყვეტილების საფუძველი იყო მონაცემები იმის შესახებ, რომ მელდონიუმი შესაძლოა ზრდიდეს სპორტულ შედეგიანობას ჟანგბადის ეფექტური გამოყენებისა და ფიზიკური ამტანობის გაზრდის გზით. სპორტსმენებმა უნდა გაითვალისწინონ, რომ მელდონიუმის კვალი შარდში შეიძლება აღმოჩენილი იყოს მიღებიდან რამდენიმე თვის შემდეგაც.
მელდონიუმი ჩვეულებრივ ინიშნება კურსებით — 4–6 კვირის ხანგრძლივობით, კურსებს შორის 2–4-კვირიანი შესვენებით. უწყვეტი ხანგრძლივი გამოყენება (6 თვეზე მეტი) არ არის რეკომენდებული, რადგან ხანგრძლივმა კარნიტინის დეფიციტმა შეიძლება უარყოფითი გავლენა მოახდინოს ცხიმოვანი მჟავების მეტაბოლიზმზე. კურსის ხანგრძლივობა და განმეორების სიხშირე უნდა განისაზღვროს მკურნალი ექიმის მიერ.
მელდონიუმი რეკომენდებულია მიიღოთ დღის პირველ ნახევარში — სასურველია დილით ან სადილობისას, არაუგვიანეს 15:00 საათისა. ეს განპირობებულია პრეპარატის ფსიქომოტორული მასტიმულირებელი ეფექტით — საღამოს მიღებამ შესაძლოა გამოიწვიოს აგზნება და ძილის დარღვევა. თუ დოზა ორჯერადია (მაგ., 500 მგ × 2), მეორე მიღება სასურველია 14:00-15:00 საათამდე.
მელდონიუმის კლინიკური მტკიცებულებების ბაზა შეზღუდულია. არსებული კვლევები ძირითადად ჩატარებულია პოსტსაბჭოთა ქვეყნებში და მათი მეთოდოლოგიური ხარისხი ხშირად არ აკმაყოფილებს დასავლური მედიცინის სტანდარტებს (მაგ., მცირე ჯგუფები, ბრმობის ნაკლებობა). პრეპარატი არ არის რეგისტრირებული EMA-ს ან FDA-ს მიერ, არ არის შეტანილი WHO-ს ესენციალური წამლების ნუსხაში (WHO Model List) და არ არის რეკომენდებული NICE-ის ან ESC-ის (ევროპის კარდიოლოგიის საზოგადოება) კლინიკურ გაიდლაინებში. მიუხედავად ამისა, პრეპარატი ფართოდ გამოიყენება აღმოსავლეთ ევროპისა და დსთ-ს ქვეყნებში, და ლატვიის ორგანული სინთეზის ინსტიტუტის მიერ ჩატარებული კვლევები აჩვენებს მის ეფექტურობას ანტიიშემიურ და კარდიოპროტექტორულ თერაპიაში.
მელდონიუმის ალკოჰოლთან ერთდროული მიღება არ არის რეკომენდებული. ალკოჰოლი ამძაფრებს ჰიპოტენზიურ ეფექტს, ზრდის თავბრუსხვევისა და ორთოსტატული ჰიპოტენზიის რისკს და ამცირებს პრეპარატის თერაპიულ ეფექტურობას. გულ-სისხლძარღვთა დაავადებების მკურნალობის პერიოდში ალკოჰოლის მიღებისგან თავის შეკავება ზოგადად რეკომენდებულია.