Liprimar · INN
ლიპრიმარი (Liprimar) ხელმისაწვდომია საქართველოში 3 ბრენდის სახით. ქვემოთ მოცემული პროდუქტების ანოტაციები გადამოწმებულია ავტორიტეტული საერთაშორისო წყაროებიდან (BNF, EMA SmPC, NICE, DrugBank, WHO ATC) და ლოკალიზებულია ქართული ფარმაცევტული ბაზრისთვის.
ლიპრიმარი (აქტიური ნივთიერება — ატორვასტატინი) არის HMG-CoA რედუქტაზას ინჰიბიტორი (სტატინი), რომელიც გამოიყენება სისხლში ქოლესტერინისა და ლიპოპროტეინების დონის შესამცირებლად. პრეპარატი ინიშნება ჰიპერქოლესტერინემიის, შერეული დისლიპიდემიისა და ათეროსკლეროზის სამკურნალოდ, აგრეთვე გულ-სისხლძარღვთა დაავადებების პირველადი და მეორადი პრევენციისთვის. ლიპრიმარი ღვიძლში ბლოკავს ქოლესტერინის ბიოსინთეზის საკვანძო ფერმენტს, რაც იწვევს LDL-ქოლესტერინის 30–60%-ით შემცირებას დოზის მიხედვით. სტანდარტული დოზა მოზრდილებში 10–80 მგ/დღეში ერთხელ. ხშირი გვერდითი ეფექტებია მიალგია, თავის ტკივილი და კუჭ-ნაწლავის მოშლილობა. იშვიათი, მაგრამ სერიოზული გართულებებია რაბდომიოლიზი და ჰეპატოტოქსიკურობა. პრეპარატი უკუნაჩვენებია ორსულობისა და ლაქტაციის პერიოდში (BNF 87).
---
ლიპრიმარი არის Pfizer-ის მიერ წარმოებული ატორვასტატინის ბრენდული სახელწოდება. ატორვასტატინი (INN: Atorvastatin) მიეკუთვნება HMG-CoA რედუქტაზას ინჰიბიტორების — ე.წ. სტატინების — ფარმაკოლოგიურ ჯგუფს (ATC კოდი: C10AA05). ეს კლასი წარმოადგენს ლიპიდშემამცირებელი თერაპიის ქვაკუთხედს და მსოფლიოში ყველაზე ფართოდ დანიშნული კარდიოვასკულარული პრეპარატების რიგს.
ატორვასტატინი პირველად სინთეზირებული იქნა 1985 წელს Bruce Roth-ის მიერ Warner-Lambert-ის ლაბორატორიაში. კლინიკური კვლევების შედეგად პრეპარატმა მიიღო FDA-ს ნებართვა 1996 წელს, ხოლო ბაზარზე გამოვიდა 1997 წელს Lipitor-ის სახელით. იგი გახდა მსოფლიოში ყველაზე გაყიდვადი ფარმაცევტული პრეპარატი ფარმაციის ისტორიაში, რომლის წლიური გაყიდვები პიკისას $13 მილიარდს აღწევდა. 2011 წლიდან პრეპარატის პატენტი ამოიწურა და ხელმისაწვდომი გახდა მრავალი გენერიკული ფორმა.
ატორვასტატინი ქიმიურად წარმოადგენს სინთეზურ ლიპოფილურ სტატინს, რომელიც ფიროლის ბირთვს შეიცავს. ფიზიკურად ეს არის თეთრი ან მოთეთრო კრისტალური ფხვნილი, წყალში უხსნადი, ხოლო ეთანოლსა და მეთანოლში — კარგად ხსნადი. პრეპარატი შედის ჯანდაცვის მსოფლიო ორგანიზაციის ძირითადი სამკურნალო საშუალებების ნუსხაში (WHO Model List), რაც მის გლობალურ მნიშვნელობას ხაზს უსვამს.
საქართველოში ლიპრიმარი/ატორვასტატინი ფართოდ გამოიყენება კორონარული არტერიის დაავადების პრევენციისა და დისლიპიდემიის მკურნალობისთვის.
---
ატორვასტატინის მოქმედების მექანიზმი დაფუძნებულია 3-ჰიდროქსი-3-მეთილგლუტარილ-კოენზიმ A (HMG-CoA) რედუქტაზას კომპეტიტურ და შექცევად ინჰიბიციაზე. ეს ფერმენტი კატალიზირებს ქოლესტერინის ბიოსინთეზის გზის ადრეულ და შეზღუდველ ეტაპს — HMG-CoA-ს მევალონატად გარდაქმნას ღვიძლის ჰეპატოციტებში (BNF 87).
ატორვასტატინი სტრუქტურულად მიმსგავსებულია HMG-CoA-ს და ფერმენტის აქტიურ ცენტრთან დაახლოებით 1000-ჯერ უფრო მაღალი აფინობით უკავშირდება, ვიდრე ბუნებრივი სუბსტრატი. ეს იწვევს მევალონატის სინთეზის შემცირებას, რაც თავის მხრივ ამცირებს ინტრაცელულარული ქოლესტერინის კონცენტრაციას ჰეპატოციტებში.
ინტრაცელულარული ქოლესტერინის დეფიციტის საპასუხოდ, ჰეპატოციტები კომპენსატორულად ზრდის LDL-რეცეპტორების (LDLR) ექსპრესიას უჯრედის ზედაპირზე. ეს რეცეპტორები აქტიურად იჭერენ სისხლიდან LDL-ნაწილაკებს (დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინები), რაც სისხლის პლაზმაში LDL-ქოლესტერინის (LDL-C) მნიშვნელოვან შემცირებას იწვევს. ატორვასტატინი LDL-C-ის დონეს ამცირებს 30–60%-ით დოზის მიხედვით (EMA SmPC).
ლიპიდშემამცირებელი მოქმედების გარდა, ატორვასტატინს აქვს მრავალი პლეიოტროპული ეფექტი:
ტრიგლიცერიდების (TG) შემცირება 20–40%-ით ხდება VLDL-ნაწილაკების სინთეზის დაქვეითების ხარჯზე, ხოლო HDL-ქოლესტერინი (მაღალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინი) 5–15%-ით იმატებს.
---
ატორვასტატინი (ლიპრიმარი) ინიშნება შემდეგი მდგომარეობებისა და დაავადებებისთვის:
პირველადი პრევენცია — გულ-სისხლძარღვთა მოვლენების (მიოკარდიუმის ინფარქტი, ინსულტი) რისკის შემცირება პაციენტებში მრავლობითი რისკ-ფაქტორებით:
მეორადი პრევენცია — განმეორებითი კარდიოვასკულარული მოვლენების რისკის შემცირება უკვე კორონარული არტერიის დაავადების მქონე პაციენტებში, მათ შორის:
CARDS კვლევამ (2004) დაადასტურა ატორვასტატინის 10 მგ-ის ეფექტურობა ტიპი 2 დიაბეტის მქონე პაციენტებში კარდიოვასკულარული მოვლენების 37%-ით შემცირების კუთხით (BNF 87). TNT კვლევამ აჩვენა, რომ 80 მგ ატორვასტატინი 10 მგ-თან შედარებით დამატებით 22%-ით ამცირებს ძირითად კარდიოვასკულარულ მოვლენებს სტაბილური კორონარული დაავადების მქონე პაციენტებში.
ჰეტეროზიგოტური ოჯახური ჰიპერქოლესტერინემია 10 წელზე უფროს მოზარდებში, როდესაც LDL-C ≥ 4.9 მმოლ/ლ ან LDL-C ≥ 4.0 მმოლ/ლ ოჯახური ანამნეზით (EMA SmPC).
---
| ჩვენება | საწყისი დოზა | სამიზნე/მაქსიმალური დოზა | |---------|-------------|--------------------------| | პირველადი ჰიპერქოლესტერინემია | 10–20 მგ/დღეში | 80 მგ/დღეში | | HeFH | 10 მგ/დღეში | 80 მგ/დღეში | | HoFH | 10–80 მგ/დღეში | 80 მგ/დღეში | | მეორადი კარდიოვასკულარული პრევენცია | 80 მგ/დღეში (მაღალინტენსიური) | 80 მგ/დღეში | | პირველადი პრევენცია (მაღალი რისკი) | 20 მგ/დღეში | 80 მგ/დღეში |
პრეპარატი მიიღება დღეში ერთხელ, დღის ნებისმიერ დროს, საკვების მიღებისგან დამოუკიდებლად. სხვა სტატინებისგან განსხვავებით (სიმვასტატინი, ლოვასტატინი), ატორვასტატინის ნახევარდაშლის ხანგრძლივი პერიოდის გამო, საღამოს მიღება სავალდებულო არ არის (BNF 87).
თირკმლის ფუნქციის დარღვევისას დოზის კორექცია არ არის საჭირო, რადგან ატორვასტატინი ძირითადად ღვიძლში მეტაბოლიზდება და თირკმლის გზით ნაკლებად გამოიყოფა (<2%) (EMA SmPC).
დოზის კორექცია საჭირო არ არის; ეფექტურობა და უსაფრთხოება სტანდარტულია (EMA SmPC).
---
ატორვასტატინი პერორალური მიღების შემდეგ სწრაფად შეიწოვება კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან. ბიოხელმისაწვდომობა დაბალია — დაახლოებით 12–14%, რაც განპირობებულია ინტენსიური პირველი გავლის მეტაბოლიზმით ნაწლავის კედელსა და ღვიძლში. მიუხედავად ამისა, სისტემური ხელმისაწვდომობა HMG-CoA რედუქტაზას ინჰიბიტორული აქტივობისთვის ~30%-ია, რადგან აქტიური მეტაბოლიტებიც შეინარჩუნებენ ფარმაკოლოგიურ ეფექტს. Tmax (პიკური კონცენტრაციის მიღწევის დრო) — 1–2 საათი. საკვები ოდნავ ამცირებს აბსორბციის სიჩქარეს, მაგრამ კლინიკურად მნიშვნელოვანი ცვლილება არ ხდება (EMA SmPC).
ატორვასტატინი ინტენსიურად უკავშირდება პლაზმის ცილებს — ≥98%. განაწილების მოცულობა (Vd) შეადგენს დაახლოებით 381 ლიტრს. პრეპარატი კარგად აღწევს ღვიძლში, რომელიც წარმოადგენს სამიზნე ორგანოს.
მეტაბოლიზირდება ძირითადად ღვიძლში CYP3A4 ციტოქრომის მეშვეობით, ნაწილობრივ — CYP3A5. წარმოიქმნება ორი ძირითადი აქტიური მეტაბოლიტი: 2-ჰიდროქსი-ატორვასტატინი და 4-ჰიდროქსი-ატორვასტატინი, რომლებიც პასუხისმგებელნი არიან მთლიანი ინჰიბიტორული აქტივობის ~70%-ზე.
ატორვასტატინი და მისი მეტაბოლიტები ძირითადად გამოიყოფა ნაღვლით ჰეპატური და ექსტრაჰეპატური მეტაბოლიზმის შემდეგ. თირკმლის გზით <2% გამოიყოფა. ნახევარდაშლის პერიოდი (t½) საწყისი ნივთიერებისთვის შეადგენს ~14 საათს, ხოლო HMG-CoA რედუქტაზას ინჰიბიტორული აქტივობისთვის — 20–30 საათს აქტიური მეტაბოლიტების ხარჯზე. ეს განაპირობებს დღეში ერთხელ მიღების შესაძლებლობას (EMA SmPC).
---
---
---
ატორვასტატინის მეტაბოლიზმი CYP3A4-ის მეშვეობით მრავალ კლინიკურად მნიშვნელოვან წამალთაურთიერთქმედებას განაპირობებს:
| პრეპარატი | მექანიზმი | შედეგი | |-----------|-----------|--------| | ციკლოსპორინი | CYP3A4/P-gp ინჰიბიცია | რაბდომიოლიზის რისკი; ატორვასტატინი ≤10 მგ | | კლარითრომიცინი, ერითრომიცინი | CYP3A4 ინჰიბიცია | ატორვასტატინის კონცენტრაციის მომატება | | იტრაკონაზოლი, კეტოკონაზოლი | ძლიერი CYP3A4 ინჰიბიცია | მიოპათიის რისკი | | HIV პროტეაზას ინჰიბიტორები (ლოპინავირი/რიტონავირი) | CYP3A4 ინჰიბიცია | მნიშვნელოვანი ექსპოზიციის ზრდა | | გემფიბროზილი | გლუკურონიზაციის ინჰიბიცია | რაბდომიოლიზის მომატებული რისკი |
---
ატორვასტატინი უკუნაჩვენებია ორსულობის მთელი პერიოდის განმავლობაში (FDA კატეგორია X). ქოლესტერინი და მისი დერივატები აუცილებელია ნაყოფის ნორმალური განვითარებისთვის, მათ შორის უჯრედული მემბრანების, სტეროიდული ჰორმონებისა და ნაღვლის მჟავების სინთეზისთვის. ცხოველურ მოდელებში სტატინებმა ტერატოგენური ეფექტები აჩვენა.
ფერტილური ასაკის ქალებმა მკურნალობის პერიოდში უნდა გამოიყენონ საიმედო კონტრაცეფციის მეთოდი. ორსულობის დაგეგმვისას პრეპარატი უნდა შეწყდეს მინიმუმ 1 თვით ადრე (EMA SmPC).
ატორვასტატინი გამოიყოფა ვირთხების რძეში; ადამიანის რძეში გადასვლის შესახებ მონაცემები შეზღუდულია. ძუძუთი კვების პერიოდში პრეპარატის მიღება უკუნაჩვენებია ახალშობილზე/ჩვილზე პოტენციური გავლენის გამო (BNF 87).
---
საქართველოს ფარმაცევტულ ბაზარზე ატორვასტატინი წარმოდგენილია მრავალი ბრენდის სახით:
პაციენტმა ყოველთვის უნდა მიმართოს ექიმს ან ფარმაცევტს ბრენდის შეცვლამდე, რადგან ბიოეკვივალენტურობის მიუხედავად, დამხმარე ნივთიერებები შეიძლება განსხვავდებოდეს (WHO Model List).
---
ატორვასტატინი შეიძლება მიღებულ იქნას დღის ნებისმიერ მონაკვეთში, რადგან მისი ნახევარდაშლის ხანგრძლივი პერიოდი (20–30 საათი აქტიური მეტაბოლიტების ჩათვლით) უზრუნველყოფს 24-საათიან HMG-CoA რედუქტაზას ინჰიბიციას. ეს განასხვავებს მას სიმვასტატინისგან, რომელიც საღამოს მიღებას მოითხოვს. მნიშვნელოვანია მუდმივი დროის დაცვა ყოველდღიურად (EMA SmPC).
ლიპიდურ პროფილზე პირველი ეფექტი შეინიშნება 2 კვირის განმავლობაში, ხოლო მაქსიმალური ეფექტი მიიღწევა 4–6 კვირაში. NICE გაიდლაინის მიხედვით, ლიპიდური პროფილის შემოწმება რეკომენდებულია მკურნალობის დაწყებიდან 3 თვის შემდეგ (NICE NG136).
ზომიერი ალკოჰოლის მიღება (1–2 ერთეული/დღეში) ზოგადად დაშვებულია, თუმცა ალკოჰოლის ჭარბი მოხმარება ზრდის ჰეპატოტოქსიკურობისა და მიოპათიის რისკს. პაციენტებს ღვიძლის დაავადების ისტორიით ალკოჰოლისგან თავის შეკავება ურჩევნიათ (BNF 87).
უმეტეს შემთხვევაში, სტატინთერაპია უვადოა, რადგან კარდიოვასკულარული პრევენციის სარგებელი პრეპარატის მიღების პერიოდში ვლინდება, ხოლო შეწყვეტის შემდეგ ქოლესტერინის დონე თავდაპირველ მნიშვნელობებს უბრუნდება. გადაწყვეტილება მკურნალობის გაგრძელების ან შეწყვეტის შესახებ ინდივიდუალურია და ექიმთან კონსულტაციას მოითხოვს.
კუნთოვანი ტკივილი (მიალგია) სტატინის ყველაზე ხშირი გვერდითი ეფექტია. აუცილებელია CPK-ის დონის შემოწმება. თუ CPK >10× ULN ან სიმპტომები აუტანელია, პრეპარატი უნდა შეწყდეს. ზოგჯერ შესაძლებელია სხვა სტატინზე გადასვლა (მაგ., როზუვასტატინი, პრავასტატინი) ან დოზის შემცირება. ექიმს აუცილებლად უნდა აცნობოთ ნებისმიერი კუნთოვანი სიმპტომის შესახებ (BNF 87).
ატორვასტატინი ზოგადად თავსებადია ვიტამინებთან. თუმცა, ნიაცინის (ვიტამინი B3) მაღალ დოზებთან (≥1 გ/დღეში) კომბინაცია მიოპათიის რისკს ზრდის. CoQ10-ის დამატების შესახებ კლინიკური მტკიცებულება შეზღუდულია, თუმცა ზოგიერთი ექიმი მას კუნთოვანი სიმპტომების შემსუბუქებისთვის ურჩევს პაციენტებს.