Lamotrin · INN
Lamotrin (Lamotrin) ხელმისაწვდომია საქართველოში 3 ბრენდის სახით. ქვემოთ მოცემული პროდუქტების ანოტაციები გადამოწმებულია ავტორიტეტული საერთაშორისო წყაროებიდან (BNF, EMA SmPC, NICE, DrugBank, WHO ATC) და ლოკალიზებულია ქართული ფარმაცევტული ბაზრისთვის.
ლამოტრიგინი (Lamotrigine) არის ფენილტრიაზინის კლასის ანტიეპილეფსიური პრეპარატი, რომელიც ასევე გამოიყენება ბიპოლარული აშლილობის სამკურნალოდ. პრეპარატი მოქმედებს ძაბვა-დამოკიდებული ნატრიუმის არხების ბლოკირებით, რაც ამცირებს გლუტამატის გამოყოფას და აინჰიბირებს ნეირონული მემბრანის პათოლოგიურ აგზნებადობას. ლამოტრიგინი ეფექტურია ფოკალური და გენერალიზებული კრუნჩხვების, მათ შორის ლენოქს-გასტოს სინდრომის სამკურნალოდ. ბიპოლარული აშლილობის დროს იგი განსაკუთრებით ეფექტურია დეპრესიული ეპიზოდების პროფილაქტიკაში. პრეპარატის თავისებურებაა დოზის ნელი ტიტრაციის აუცილებლობა სტივენს-ჯონსონის სინდრომის რისკის შესამცირებლად. ხელმისაწვდომია ტაბლეტების, საღეჭი/დისპერგირებადი ტაბლეტების სახით. (BNF 87), (WHO Model List).
ლამოტრიგინი (INN: Lamotrigine) არის მეორე თაობის ანტიეპილეფსიური პრეპარატი, რომელიც მიეკუთვნება ფენილტრიაზინის ქიმიურ კლასს. პრეპარატი სინთეზირებულ იქნა 1980-იან წლებში Wellcome Research Laboratories-ის მიერ (დღევანდელი GlaxoSmithKline), თავდაპირველად ანტიფოლატური აქტივობის კვლევის ფარგლებში. თუმცა შემდგომ აღმოჩნდა, რომ მისი ანტიეპილეფსიური ეფექტი ფოლატის ანტაგონიზმთან დაკავშირებული არ იყო.
ლამოტრიგინი პირველად დამტკიცდა ირლანდიაში 1990 წელს, ხოლო FDA-მ იგი დაამტკიცა 1994 წელს ეპილეფსიის სამკურნალოდ. 2003 წელს დაემატა ბიპოლარული აშლილობის ჩვენება — კონკრეტულად, სამკურნალო ნიშნულოვანი დეპრესიული ეპიზოდების პროფილაქტიკისთვის (EMA SmPC).
ფარმაკოლოგიური თვალსაზრისით, ლამოტრიგინი განსხვავდება კლასიკური ანტიეპილეფსიური საშუალებებისგან (ფენიტოინი, კარბამაზეპინი, ვალპროატი) მოქმედების უფრო ფართო სპექტრით და შედარებით ხელსაყრელი გვერდითი ეფექტების პროფილით. იგი არ იწვევს მნიშვნელოვან სედაციას და კოგნიტური ფუნქციის დათრგუნვას, რაც განსაკუთრებით ღირებულია ხანგრძლივი თერაპიის დროს.
პრეპარატი შეტანილია ჯანდაცვის მსოფლიო ორგანიზაციის ძირითადი წამლების მოდელურ სიაში (WHO Model List) და წარმოადგენს ეპილეფსიის და ბიპოლარული აშლილობის მკურნალობის ერთ-ერთ ფუნდამენტურ საშუალებას თანამედროვე ნევროლოგიასა და ფსიქიატრიაში.
ლამოტრიგინის ანტიეპილეფსიური და მუდ-სტაბილიზატორული მოქმედება განპირობებულია რამდენიმე ურთიერთდაკავშირებული ფარმაკოლოგიური მექანიზმით:
ლამოტრიგინის პირველადი სამიზნეა ძაბვა-დამოკიდებული ნატრიუმის არხები (voltage-gated sodium channels, Nav). პრეპარატი სელექციურად უკავშირდება ამ არხების ინაქტივირებულ მდგომარეობას და ახანგრძლივებს ინაქტივაციის პერიოდს. ეს მექანიზმი ცნობილია როგორც გამოყენება-დამოკიდებული ბლოკადა (use-dependent block) — რაც უფრო ხშირად იხსნება არხი, მით უფრო ეფექტურია ბლოკირება. შედეგად, პათოლოგიურად მაღალი სიხშირის ნეირონული განმუხტვები (რაც კრუნჩხვების საფუძველია) ინჰიბირდება, ხოლო ნორმალური ნეირონული აქტივობა შედარებით ხელუხლებელი რჩება (BNF 87).
ნატრიუმის არხების ბლოკირების შედეგად, ლამოტრიგინი ამცირებს პრესინაფსური ნეირონებიდან აგზნებადი ნეიროტრანსმიტერის — გლუტამატის — გამოყოფას. გლუტამატი წარმოადგენს ცენტრალური ნერვული სისტემის მთავარ აგზნებად მედიატორს, და მისი ჭარბი გამოყოფა ეპილეფტოგენეზისა და ექსციტოტოქსიურობის ძირითადი მექანიზმია. გლუტამატის გამოყოფის შემცირება ხელს უწყობს როგორც კრუნჩხვების პრევენციას, ასევე ნეიროპროტექციას.
ბოლოდროინდელი კვლევები ცხადყოფს, რომ ლამოტრიგინი ასევე ზემოქმედებს მაღალი ძაბვით აქტივირებად კალციუმის არხებზე (high-voltage-activated calcium channels, N-type და P/Q-type), რაც დამატებით ამცირებს ნეიროტრანსმიტერების გამოყოფას და ხელს უწყობს ნეირონული აგზნებადობის სტაბილიზაციას.
ლამოტრიგინის მუდ-სტაბილიზატორული ეფექტი ნაწილობრივ დაკავშირებულია HCN არხებზე (hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channels) მოქმედებასთან და 5-HT₃ რეცეპტორების მოდულაციასთან. ეს მექანიზმები ხსნის პრეპარატის ანტიდეპრესიულ ეფექტს ბიპოლარული აშლილობის კონტექსტში, რაც განასხვავებს მას სხვა ანტიეპილეფსიური საშუალებებისგან.
საერთო ჯამში, ლამოტრიგინის მულტიმოდალური მოქმედების მექანიზმი უზრუნველყოფს მის ეფექტურობას როგორც ეპილეფსიის, ასევე ბიპოლარული აშლილობის სამკურნალოდ (EMA SmPC).
ლამოტრიგინი გამოიყენება შემდეგი მდგომარეობებისთვის:
მონოთერაპია და დამატებითი თერაპია მოზრდილებსა და 2 წელზე უფროს ბავშვებში:
ლამოტრიგინი ეფექტურია მიოკლონური კრუნჩხვების ზოგიერთი ფორმის დროსაც, თუმცა ცნობილია, რომ იუვენილური მიოკლონური ეპილეფსიის ზოგიერთ შემთხვევაში შეიძლება გააუარესოს მიოკლონია.
ლამოტრიგინი დამტკიცებულია 18 წელზე უფროსი ასაკის პაციენტებში ბიპოლარული აშლილობის სამკურნალოდ, კონკრეტულად:
მნიშვნელოვანია აღინიშნოს, რომ ლამოტრიგინი არ არის ეფექტური მწვავე მანიური ეპიზოდების სამკურნალოდ და არ გამოიყენება მწვავე დეპრესიის მონოთერაპიად ბიპოლარული აშლილობის დროს.
კლინიკურ პრაქტიკაში ლამოტრიგინი ზოგჯერ გამოიყენება ნეიროპათიული ტკივილის, ტრიგემინალური ნევრალგიის და ზოგიერთი სხვა ნევროლოგიური მდგომარეობის სამკურნალოდ, თუმცა ეს ჩვენებები ოფიციალურად დამტკიცებული არ არის.
ლამოტრიგინის დოზირება მოითხოვს ნელი ტიტრაციის პრინციპის დაცვას კანის სერიოზული რეაქციების რისკის მინიმიზაციისთვის. დოზა მნიშვნელოვნად განსხვავდება თანმხლები თერაპიის მიხედვით.
ვალპროატის გარეშე (მონოთერაპია ან ლამოტრიგინის მეტაბოლიზმის ინდუქტორებთან ერთად):
ვალპროატთან ერთად:
ფენიტოინთან, კარბამაზეპინთან ან სხვა ინდუქტორებთან ერთად (ვალპროატის გარეშე):
ტიტრაციის სქემა ეპილეფსიის ანალოგიურია. სამიზნე შემანარჩუნებელი დოზა:
დოზა გამოითვლება სხეულის წონის მიხედვით (მგ/კგ/დღეში) და დამოკიდებულია თანმხლებ ანტიეპილეფსიურ თერაპიაზე. ვალპროატთან კომბინაციისას საწყისი დოზა: 0,15 მგ/კგ/დღეში; ინდუქტორებთან: 0,6 მგ/კგ/დღეში (EMA SmPC).
მძიმე თირკმლის უკმარისობის (GFR <30 მლ/წთ) დროს შემანარჩუნებელი დოზის შემცირება შეიძლება საჭირო გახდეს. ჰემოდიალიზის შემთხვევაში დამატებითი დოზა შეიძლება აუცილებელი იყოს პროცედურის შემდეგ.
ზომიერი ღვიძლის უკმარისობის დროს — დოზის 50%-ით შემცირება; მძიმე უკმარისობისას — 75%-ით შემცირება (EMA SmPC).
ლამოტრიგინი სრულად და სწრაფად აბსორბირდება კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან პერორალური მიღების შემდეგ. ბიოხელმისაწვდომობა შეადგენს დაახლოებით 98%-ს. პლაზმაში პიკური კონცენტრაცია (Tmax) მიიღწევა 1-3 საათის განმავლობაში. საკვების მიღება არ ახდენს კლინიკურად მნიშვნელოვან გავლენას აბსორბციაზე (EMA SmPC).
მოცულობითი განაწილების მოცულობა (Vd) შეადგენს 0,9-1,3 ლ/კგ-ს. პლაზმის ცილებთან შეკავშირება დაახლოებით 55%-ია, რაც შედარებით დაბალია სხვა ანტიეპილეფსიურ პრეპარატებთან შედარებით. ლამოტრიგინი თავისუფლად გადალახავს ჰემატო-ენცეფალურ ბარიერს.
ლამოტრიგინი მეტაბოლიზდება ძირითადად ღვიძლში გლუკურონიზაციის გზით — UDP-გლუკურონოზილტრანსფერაზის (UGT1A4 და UGT2B7) მეშვეობით. ძირითადი მეტაბოლიტია ლამოტრიგინ-2-N-გლუკურონიდი, რომელიც ფარმაკოლოგიურად არააქტიურია. მნიშვნელოვანია, რომ ლამოტრიგინი არ მეტაბოლიზდება ციტოქრომ P450 სისტემით მნიშვნელოვანი ხარისხით.
ელიმინაცია ხდება ძირითადად თირკმლებით — დოზის დაახლოებით 94% გამოიყოფა შარდით (მეტაბოლიტების სახით) და 2% — ფეკალიებით.
ნახევარგამოყოფის პერიოდი (T½):
ფარმაკოკინეტიკა ხაზოვანია თერაპიული დოზების დიაპაზონში (BNF 87).
მნიშვნელოვანი: ნებისმიერი გამონაყარის გამოჩენისას, განსაკუთრებით თერაპიის პირველ 8 კვირაში, აუცილებელია სასწრაფო სამედიცინო კონსულტაცია.
ლამოტრიგინის ფარმაკოკინეტიკური ურთიერთქმედებები ძირითადად დაკავშირებულია მისი გლუკურონიზაციის მოდულაციასთან:
ლამოტრიგინი შედარებით ნაკლებად ზემოქმედებს სხვა პრეპარატების მეტაბოლიზმზე, რადგან არ წარმოადგენს CYP450 ფერმენტების მნიშვნელოვან ინდუქტორს ან ინჰიბიტორს. თუმცა, მას შეუძლია ოდნავ შეამციროს კარბამაზეპინ-10,11-ეპოქსიდის კლირენსი, რაც ტოქსიურობის რისკს ზრდის (EMA SmPC).
ლამოტრიგინი მიეკუთვნება FDA-ის ყოფილ კატეგორია C-ს. თუმცა, ანტიეპილეფსიურ პრეპარატებს შორის ლამოტრიგინს ერთ-ერთი ყველაზე ხელსაყრელი უსაფრთხოების პროფილი აქვს ორსულობის დროს:
ლამოტრიგინი აღწევს დედის რძეში და ჩვილის პლაზმაში კონცენტრაცია შეიძლება მიაღწიოს დედის კონცენტრაციის 30-50%-ს. მიუხედავად ამისა, ძუძუთი კვება, როგორც წესი, არ არის უკუნაჩვენები, თუმცა საჭიროა ჩვილის მონიტორინგი სედაციის, კვების დარღვევების და გამონაყარის მხრივ (BNF 87).
საქართველოს ფარმაცევტულ ბაზარზე ლამოტრიგინი ხელმისაწვდომია სხვადასხვა ბრენდული სახელწოდებით:
პაციენტებს ურჩევენ არ შეცვალონ ბრენდი ექიმის კონსულტაციის გარეშე, რადგან ლამოტრიგინი მიეკუთვნება ვიწრო თერაპიული ინდექსის პრეპარატებს, სადაც ბიოეკვივალენტურობის მცირე განსხვავებამაც შეიძლება კლინიკური მნიშვნელობა იქონიოს (BNF 87).
ლამოტრიგინის სამიზნე თერაპიულ დოზამდე მიღწევა, როგორც წესი, 4-8 კვირას მოითხოვს ნელი ტიტრაციის აუცილებლობის გამო. ეპილეფსიის დროს ეფექტი შეიძლება შეინიშნოს სამიზნე დოზამდე მიღწევისთანავე, ხოლო ბიპოლარული აშლილობის დროს — რამდენიმე კვირის შემდეგ. მნიშვნელოვანია, რომ არ მოხდეს დოზის უფრო სწრაფი გაზრდა, ვიდრე რეკომენდებულია, SJS-ის რისკის გამო.
ალკოჰოლი ზრდის ლამოტრიგინის სედატიურ ეფექტს და შეიძლება გაზარდოს თავბრუსხვევისა და კოორდინაციის დარღვევის რისკი. ეპილეფსიის მქონე პაციენტებში ალკოჰოლი ასევე შეიძლება კრუნჩხვების პროვოცირების მიზეზი გახდეს. რეკომენდებულია ალკოჰოლის მოხმარების თავიდან აცილება ან მნიშვნელოვანი შეზღუდვა.
თუ ერთი დოზის მიღება გამოტოვებულია, მიიღეთ რაც შეიძლება სწრაფად. თუმცა, თუ მომდევნო დოზის მიღების დრო ახლოსაა, გამოტოვებული დოზა არ მიიღოთ — გააგრძელეთ ჩვეულებრივი სქემით. მნიშვნელოვანი: თუ პრეპარატის მიღება 5 დღეზე მეტი ხნით შეწყდა, ტიტრაცია თავიდან უნდა დაიწყოს, რადგან ხელახალი სწრაფი დაწყება SJS-ის რისკს ზრდის (BNF 87).
ლამოტრიგინი, სხვა ანტიეპილეფსიურ და მუდ-სტაბილიზატორულ პრეპარატებთან (ვალპროატი, ოლანზაპინი, ლითიუმი) შედარებით, წონა-ნეიტრალური პრეპარატია. კლინიკურ კვლევებში მნიშვნელოვანი წონაში მატება არ აღწერილა, რაც მას სასურველ არჩევანად აქცევს იმ პაციენტებისთვის, რომელთათვისაც წონაში მატება პრობლემატურია.
ლამოტრიგინი შეიძლება გამოყენებულ იქნას ხანდაზმულ პაციენტებში, თუმცა გასათვალისწინებელია ღვიძლისა და თირკმლის ფუნქციის ასაკთან დაკავშირებული შემცირება. საწყისი დოზა და ტიტრაციის სიჩქარე შეიძლება იგივე იყოს, რაც ახალგაზრდა მოზრდილებში, მაგრამ შემანარჩუნებელი დოზა ხშირად უფრო დაბალია. ხანდაზმულებში განსაკუთრებულ ყურადღებას მოითხოვს თავბრუსხვევა და ატაქსია, ვერტიგოსა და ნაწოლების რისკის გამო (EMA SmPC).
არა. ლამოტრიგინის უეცარი შეწყვეტა შეიძლება გამოიწვიოს კრუნჩხვების გამწვავება ან ეპილეფსიური სტატუსი. პრეპარატის მოხსნა უნდა მოხდეს თანდათანობით, მინიმუმ 2 კვირის განმავლობაში დოზის ეტაპობრივი შემცირებით. გამონაკლისია სერიოზული კანის რეაქციის (SJS/TEN) განვითარების შემთხვევა, როდესაც პრეპარატი დაუყოვნებლივ უნდა შეწყდეს (BNF 87).