ketoconazolum · INN
ketoconazolum (ketoconazolum) ხელმისაწვდომია საქართველოში 2 ბრენდის სახით. ქვემოთ მოცემული პროდუქტების ანოტაციები გადამოწმებულია ავტორიტეტული საერთაშორისო წყაროებიდან (BNF, EMA SmPC, NICE, DrugBank, WHO ATC) და ლოკალიზებულია ქართული ფარმაცევტული ბაზრისთვის.
კეტოკონაზოლი (Ketoconazolum) არის იმიდაზოლის ჯგუფის სინთეზური ანტიმიკოზური (სოკოს საწინააღმდეგო) პრეპარატი, რომელიც გამოიყენება სხვადასხვა სოკოვანი ინფექციების სამკურნალოდ. იგი მოქმედებს ერგოსტეროლის სინთეზის ინჰიბირებით, რაც სოკოვანი უჯრედის მემბრანის მთლიანობას არღვევს. პრეპარატი ხელმისაწვდომია პერორალურ (ტაბლეტები), ტოპიკურ (კრემი, შამპუნი, გელი) და ვაგინალურ ფორმებში. სისტემური გამოყენება მნიშვნელოვნად შეიზღუდა ჰეპატოტოქსიკურობის რისკის გამო, და დღეს ძირითადად გამოიყენება ტოპიკური ფორმები დერმატოფიტოზების, კანდიდოზისა და სებორეული დერმატიტის სამკურნალოდ. ტოპიკური კეტოკონაზოლი კარგად ტოლერანტული და ეფექტიანი პრეპარატია, რომელსაც ფართო ანტიმიკოზური სპექტრი გააჩნია (BNF 87, WHO Model List).
კეტოკონაზოლი წარმოადგენს სინთეზურ იმიდაზოლის წარმოებულ ანტიმიკოზურ აგენტს, რომელიც პირველად სინთეზირებულ იქნა Janssen Pharmaceutica-ს მიერ 1976 წელს. იგი გახდა პირველი პერორალურად აქტიური აზოლური ანტიმიკოზური პრეპარატი და ფარმაცევტიკულ ბაზარზე 1981 წელს გამოჩნდა სავაჭრო სახელწოდებით Nizoral®.
კეტოკონაზოლი მიეკუთვნება აზოლების ქვეჯგუფს — იმიდაზოლებს. აზოლური ანტიმიკოზური პრეპარატების კლასში ასევე შედიან ტრიაზოლები (ფლუკონაზოლი, იტრაკონაზოლი, ვორიკონაზოლი), რომლებიც უფრო სელექციურ მოქმედებას ავლენენ სოკოვან ფერმენტებზე.
ქიმიურად კეტოკონაზოლი არის cis-1-აცეტილ-4-[4-[[2-(2,4-დიქლორფენილ)-2-(1H-იმიდაზოლ-1-ილმეთილ)-1,3-დიოქსოლან-4-ილ]მეთოქსი]ფენილ]პიპერაზინი. მისი მოლეკულური ფორმულაა C₂₆H₂₈Cl₂N₄O₄, ხოლო მოლეკულური მასა — 531.43 გ/მოლი. პრეპარატი ცუდად იხსნება წყალში, მაგრამ კარგად — მჟავე გარემოში.
ფარმაკოლოგიურად კეტოკონაზოლი ფართო სპექტრის ანტიმიკოზურია, რომელიც აქტიურობას ავლენს დერმატოფიტების (Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton), საფუარა სოკოების (Candida spp., Malassezia spp., Cryptococcus), დიმორფული სოკოების (Histoplasma, Blastomyces, Coccidioides) და ზოგიერთი სხვა პათოგენის წინააღმდეგ. გარდა ანტიმიკოზური ეფექტისა, კეტოკონაზოლს აქვს ანტიანდროგენული თვისებები, რაც განაპირობებს მის ეპიზოდურ გამოყენებას ენდოკრინოლოგიაში, განსაკუთრებით კუშინგის სინდრომის მართვაში (EMA SmPC).
კეტოკონაზოლის ანტიმიკოზური მოქმედების ძირითადი მექანიზმი დაკავშირებულია სოკოვანი უჯრედის მემბრანის ძირითადი კომპონენტის — ერგოსტეროლის — ბიოსინთეზის დათრგუნვასთან.
კეტოკონაზოლი სელექციურად აინჰიბირებს ციტოქრომ P450-დამოკიდებულ ფერმენტ ლანოსტეროლ-14α-დემეთილაზას (CYP51A1), რომელიც კატალიზებს ლანოსტეროლის კონვერსიას ერგოსტეროლად. კეტოკონაზოლის იმიდაზოლური რგოლის თავისუფალი აზოტი კოორდინაციულ ბმას ქმნის ფერმენტის აქტიურ ცენტრში არსებულ რკინის (Fe) ატომთან ჰემის ჯგუფში, რაც ბლოკავს სუბსტრატის — ლანოსტეროლის — დემეთილირებას.
ერგოსტეროლის სინთეზის დათრგუნვის შედეგად, სოკოვან უჯრედის მემბრანაში გროვდება ტოქსიკური 14α-მეთილსტეროლები, რომლებიც:
დაბალ კონცენტრაციებში კეტოკონაზოლი ფუნგისტატიკურ (სოკოს ზრდის შემაჩერებელ) ეფექტს ავლენს, ხოლო მაღალ კონცენტრაციებში — ფუნგიციდურ (სოკოს მკვლელ) ეფექტს.
გარდა CYP51A1-ისა, კეტოკონაზოლი აინჰიბირებს ადამიანის ციტოქრომ P450 ფერმენტებსაც, კერძოდ:
ეს ფერმენტული ინჰიბიცია ამცირებს ტესტოსტერონისა და კორტიზოლის სინთეზს, რაც საფუძვლად უდევს კეტოკონაზოლის ანტიანდროგენულ და ანტიგლუკოკორტიკოიდულ ეფექტებს (EMA SmPC).
ტოპიკური კეტოკონაზოლი ამცირებს 5-ლიპოქსიგენაზის და ციკლოოქსიგენაზის აქტივობას, რითაც ამცირებს ლეიკოტრიენებისა და თრომბოქსანების სინთეზს, რაც განაპირობებს მის ანთებითსაწინააღმდეგო თვისებებს სებორეული დერმატიტის დროს.
კეტოკონაზოლის ტოპიკური ფორმები (კრემი 2%, შამპუნი 1-2%, გელი) ნაჩვენებია შემდეგ მდგომარეობებში:
2013 წლიდან ევროპის წამლის სააგენტომ (EMA) მნიშვნელოვნად შეზღუდა კეტოკონაზოლის პერორალური ფორმების გამოყენება ჰეპატოტოქსიკურობის რისკის გამო. ამჟამად პერორალური კეტოკონაზოლი ნაჩვენებია მხოლოდ:
ადრე სისტემური კეტოკონაზოლი ფართოდ გამოიყენებოდა სისტემური მიკოზების (კანდიდემია, ჰისტოპლაზმოზი, კოქციდიოიდომიკოზი, ბლასტომიკოზი) სამკურნალოდ, თუმცა ამჟამად ამ ჩვენებებისთვის უპირატესობა ენიჭება ტრიაზოლებს (ფლუკონაზოლი, იტრაკონაზოლი) და ეხინოკანდინებს, რომლებსაც უკეთესი უსაფრთხოების პროფილი აქვთ.
კეტოკონაზოლის ვაგინალური სანთლები ნაჩვენებია ვულვოვაგინალური კანდიდოზის სამკურნალოდ.
კეტოკონაზოლის 2% კრემი:
კეტოკონაზოლის 2% შამპუნი:
ღვიძლის ფუნქციის დარღვევა: პერორალური კეტოკონაზოლი უკუნაჩვენებია ღვიძლის დაავადებების დროს.
თირკმლის ფუნქციის დარღვევა: დოზის კორექცია არ არის საჭირო ტოპიკური ფორმებისთვის. პერორალური ფორმისთვის — მნიშვნელოვანი კორექცია არ არის საჭირო, რადგან თირკმლებით ელიმინაცია მინიმალურია.
ბავშვები: ტოპიკური ფორმები შეიძლება გამოყენებულ იქნას ბავშვებში (შამპუნი — ჩვეულებრივ 12 წლიდან). პერორალური ფორმა ბავშვებში არ არის რეკომენდებული (BNF 87).
პერორალურად მიღებისას კეტოკონაზოლი კარგად შეიწოვება კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან, განსაკუთრებით მჟავე გარემოში. ბიოშეღწევადობა მერყეობს 75-90%-ის ფარგლებში, თუმცა ინდივიდუალურად მნიშვნელოვნად განსხვავდება. საკვებთან ერთად მიღება ზრდის აბსორბციას. კუჭის მჟავიანობის შემამცირებელი პრეპარატები (ანტაციდები, პროტონული ტუმბოს ინჰიბიტორები, H₂-ბლოკატორები) მნიშვნელოვნად ამცირებენ შეწოვას. პიკური კონცენტრაცია (Cmax) პლაზმაში მიიღწევა მიღებიდან 1-2 საათში.
ტოპიკური გამოყენებისას სისტემური აბსორბცია უმნიშვნელოა (<1%), რაც განაპირობებს ტოპიკური ფორმების უსაფრთხოების მაღალ პროფილს.
პლაზმის ცილებთან შეკავშირება მაღალია — 99% (ძირითადად ალბუმინთან). კეტოკონაზოლი კარგად აღწევს კანში, რბილ ქსოვილებში, ღვიძლში და ფილტვებში, თუმცა ცუდად აღწევს ჰემატოენცეფალურ ბარიერში და თავზურგტვინის სითხეში. განაწილების მოცულობა (Vd) შეადგენს დაახლოებით 2.4 ლ/კგ.
კეტოკონაზოლი ინტენსიურად მეტაბოლიზდება ღვიძლში, ძირითადად CYP3A4 ფერმენტის მეშვეობით. ძირითადი მეტაბოლური გზებია ოქსიდაცია და დეგრადაცია იმიდაზოლური რგოლის. მეტაბოლიტები ფარმაკოლოგიურად არააქტიურია.
პრეპარატის ელიმინაცია ხდება ძირითადად ნაღვლით ფეკალური გზით (57%) და ნაწილობრივ შარდით (13%). ნახევარდაშლის პერიოდი (t½) შეადგენს 6-10 საათს, რაც იზრდება ღვიძლის ფუნქციის დარღვევისას (EMA SmPC).
ხშირი (>10%):
ნაკლებად ხშირი (1-10%):
იშვიათი (<1%):
პერორალური კეტოკონაზოლის გვერდითი ეფექტების პროფილი მნიშვნელოვნად განსხვავდება ტოპიკური ფორმისგან.
ხშირი (>10%):
ნაკლებად ხშირი (1-10%):
იშვიათი, მაგრამ სერიოზული:
კეტოკონაზოლი წარმოადგენს CYP3A4-ის ძლიერ ინჰიბიტორს, რაც განაპირობებს მრავალრიცხოვან და კლინიკურად მნიშვნელოვან წამლის ურთიერთქმედებებს. ტოპიკური ფორმების გამოყენებისას ეს ურთიერთქმედებები უმნიშვნელოა სისტემური აბსორბციის მინიმალურობის გამო.
კეტოკონაზოლის პერორალური ფორმა უკუნაჩვენებია ორსულობისას (FDA კატეგორია C). ცხოველებზე ჩატარებულმა კვლევებმა აჩვენა ტერატოგენული ეფექტები მაღალ დოზებში (სინდაქტილია, ოლიგოდაქტილია ვირთხებში). ანტიანდროგენული მოქმედების გამო შეიძლება გამოიწვიოს მამრობითი ნაყოფის ფემინიზაცია.
ტოპიკური ფორმები — მინიმალური სისტემური აბსორბციის გამო ნაკლებ სავარაუდოა ტერატოგენული რისკი, თუმცა გამოყენება დაშვებულია მხოლოდ მაშინ, როცა მოსალოდნელი სარგებელი აღემატება პოტენციურ რისკს. ფართო არეზე ხანგრძლივი გამოყენება არ არის რეკომენდებული (EMA SmPC).
კეტოკონაზოლი გამოიყოფა დედის რძეში. პერორალური ფორმის გამოყენება ძუძუთი კვების პერიოდში არ არის რეკომენდებული. ტოპიკური ფორმები, განსაკუთრებით შამპუნი, მისაღებია ლაქტაციის პერიოდში, რადგან სისტემური ექსპოზიცია უმნიშვნელოა. ძუძუს არეზე კრემის წასმის შემთხვევაში, ძუძუთი კვებამდე არეალი საგულდაგულოდ უნდა გაიწმინდოს (BNF 87).
საქართველოს ფარმაცევტიკულ ბაზარზე კეტოკონაზოლი ხელმისაწვდომია სხვადასხვა სავაჭრო სახელწოდებით:
კონკრეტული ბრენდების ხელმისაწვდომობა შეიძლება განსხვავდებოდეს აფთიაქების მიხედვით. რეკომენდებულია დეტალური ინფორმაცია მოიძიოთ ადგილობრივ აფთიაქებში ან pharma-wiki.ge-ს მედიკამენტების განყოფილებაში.
კეტოკონაზოლის 2% შამპუნი არ არის განკუთვნილი ყოველდღიური გამოყენებისთვის გრძელვადიან პერსპექტივაში. მკურნალობის ფაზაში რეკომენდებულია კვირაში 2-ჯერ გამოყენება 2-4 კვირის განმავლობაში, ხოლო პროფილაქტიკისთვის — კვირაში ერთხელ ან ორ კვირაში ერთხელ. 1% კეტოკონაზოლის შამპუნი (რეცეპტის გარეშე) შეიძლება უფრო ხშირად გამოყენებულ იქნას, მაგრამ მაინც არ არის რეკომენდებული ყოველდღიური გამოყენება (BNF 87).
დიახ, კეტოკონაზოლის 2% კრემი შეიძლება გამოყენებულ იქნას სახეზე სებორეული დერმატიტის სამკურნალოდ. კრემი წაისვება თხელი ფენით დაზიანებულ არეზე დღეში 1-2-ჯერ. მნიშვნელოვანია თვალებთან კონტაქტის თავიდან აცილება. სახის სებორეული დერმატიტისთვის მკურნალობის ხანგრძლივობა ჩვეულებრივ 2-4 კვირაა.
კეტოკონაზოლის პერორალური ტაბლეტები სრულად არ აკრძალულა, მაგრამ მათი გამოყენება მნიშვნელოვნად შეიზღუდა. 2013 წელს EMA-მ და FDA-მ გადახედა სარგებელ-რისკის თანაფარდობას და დაადგინა, რომ ჰეპატოტოქსიკურობის რისკი აღემატება სარგებელს სოკოვანი ინფექციების მკურნალობისას. ევროპაში პერორალური კეტოკონაზოლი ახლა ნაჩვენებია მხოლოდ კუშინგის სინდრომის სამკურნალოდ. სოკოვანი ინფექციებისთვის უფრო უსაფრთხო ალტერნატივებია ფლუკონაზოლი და იტრაკონაზოლი (EMA SmPC).
კეტოკონაზოლის 2% შამპუნი ზოგიერთ კვლევაში აჩვენა პოტენციური სარგებელი ანდროგენული ალოპეციის დროს, რაც შესაძლოა დაკავშირებული იყოს მის ადგილობრივ ანტიანდროგენულ და ანთებითსაწინააღმდეგო ეფექტებთან. თუმცა, კეტოკონაზოლი არ არის ოფიციალურად დამტკიცებული თმის ცვენის სამკურნალოდ და არ შეიძლება ჩაანაცვლოს მინოქსიდილი ან ფინასტერიდი, რომლებიც პირველი რიგის თერაპიებია ანდროგენული ალოპეციისთვის.
კეტოკონაზოლი (იმიდაზოლი) და ფლუკონაზოლი (ტრიაზოლი) ორივე აზოლური ანტიმიკოზურია, მაგრამ რამდენიმე მნიშვნელოვანი განსხვავება არსებობს: ფლუკონაზოლი უფრო სელექციურია სოკოვანი CYP51-ის მიმართ, ნაკლები ჰეპატოტოქსიკურობა ახასიათებს, უკეთ აღწევს ცენტრალურ ნერვულ სისტემაში და უფრო ფართო სისტემური ჩვენებები აქვს. კეტოკონაზოლი ძირითადად ტოპიკურად გამოიყენება და განსაკუთრებით ეფექტიანია Malassezia-ს წინააღმდეგ (BNF 87).
კეტოკონაზოლის 2% კრემის ეფექტი ჩვეულებრივ შესამჩნევი ხდება გამოყენების დაწყებიდან 3-5 დღეში — მცირდება ქავილი და სიწითლე. სრული კლინიკური ეფექტის მისაღწევად საჭიროა 2-4 კვირიანი კურსის დასრულება. მნიშვნელოვანია მკურნალობის კურსის სრულად გავლა, თუნდაც სიმპტომები ადრე გაქრეს, რეციდივის თავიდან ასაცილებლად.