isoniazidum · INN
isoniazidum (isoniazidum) ხელმისაწვდომია საქართველოში 2 ბრენდის სახით. ქვემოთ მოცემული პროდუქტების ანოტაციები გადამოწმებულია ავტორიტეტული საერთაშორისო წყაროებიდან (BNF, EMA SmPC, NICE, DrugBank, WHO ATC) და ლოკალიზებულია ქართული ფარმაცევტული ბაზრისთვის.
იზონიაზიდი (INH, H) არის პირველი რიგის ანტიტუბერკულოზური პრეპარატი, რომელიც წარმოადგენს ტუბერკულოზის (/conditions/tuberkulozi) მკურნალობისა და პროფილაქტიკის ქვაკუთხედს. პრეპარატი მიეკუთვნება ჰიდრაზიდების ჯგუფს და მოქმედებს Mycobacterium tuberculosis-ის უჯრედის კედლის მიკოლის მჟავების სინთეზის ინჰიბირებით. იზონიაზიდი გამოირჩევა მაღალი ბაქტერიციდული აქტივობით აქტიურად მრავლდებადი ტუბერკულოზის ბაცილების მიმართ. იგი შედის ჯანმრთელობის მსოფლიო ორგანიზაციის აუცილებელი წამლების მოდელურ ნუსხაში (WHO Model List) და გამოიყენება როგორც მონოთერაპიის სახით (ლატენტური ტუბერკულოზის პროფილაქტიკა), ისე კომბინირებულ რეჟიმებში (აქტიური ტუბერკულოზის მკურნალობა). ძირითადი გვერდითი ეფექტებია ჰეპატოტოქსიკურობა და პერიფერიული ნეიროპათია; უკანასკნელის პრევენციისთვის თანდართულად ინიშნება პირიდოქსინი (ვიტამინი B₆).
იზონიაზიდი (იზონიკოტინის მჟავის ჰიდრაზიდი, INH) არის სინთეზური ანტიმიკობაქტერიული პრეპარატი, რომელიც 1952 წლიდან გამოიყენება ტუბერკულოზის მკურნალობაში. პრეპარატი პირველად სინთეზირებულ იქნა ჯერ კიდევ 1912 წელს, მაგრამ მისი ანტიტუბერკულოზური თვისებები აღმოჩენილ იქნა მხოლოდ 1951–1952 წლებში სამი დამოუკიდებელი კვლევითი ჯგუფის მიერ (Roche, Squibb და Bayer). ეს აღმოჩენა რევოლუციური იყო — იზონიაზიდი გახდა პირველი ეფექტური პერორალური ანტიტუბერკულოზური პრეპარატი.
ფარმაკოლოგიური კლასიფიკაციით, იზონიაზიდი მიეკუთვნება პირველი რიგის ანტიტუბერკულოზურ პრეპარატებს (ATC კოდი: J04AC01). იგი შედის ჯანმრთელობის მსოფლიო ორგანიზაციის აუცილებელი წამლების მოდელურ ნუსხაში (WHO Model List) და წარმოადგენს ტუბერკულოზის სტანდარტული მკურნალობის აუცილებელ კომპონენტს.
ქიმიურად იზონიაზიდი არის პირიდინ-4-კარბოჰიდრაზიდი — მარტივი, დაბალმოლეკულური ნაერთი მოლეკულური ფორმულით C₆H₇N₃O. იგი კარგად იხსნება წყალში, რაც უზრუნველყოფს მის მაღალ ბიოხელმისაწვდომობას პერორალური მიღებისას. პრეპარატი გამოირჩევა შესანიშნავი ბაქტერიციდული აქტივობით Mycobacterium tuberculosis-ის მიმართ, ხოლო სხვა მიკობაქტერიების (M. bovis, M. kansasii) მიმართ ნაკლებად აქტიურია. მინიმალური ინჰიბიტორული კონცენტრაცია (MIC) M. tuberculosis-ისთვის 0,01–0,2 მკგ/მლ ფარგლებშია, რაც მიუთითებს უაღრესად მაღალ სპეციფიკურობაზე (BNF 87).
იზონიაზიდი წარმოადგენს პროწამალს (prodrug), რომელიც აქტივაციას საჭიროებს მიკობაქტერიული ფერმენტის — კატალაზა-პეროქსიდაზის (KatG) — მეშვეობით. ეს ფერმენტი, რომელიც კოდირებულია katG გენით, იზონიაზიდს გარდაქმნის აქტიურ მეტაბოლიტებად — რეაქტიულ ჟანგბადისა და აზოტის შუალედურ ნაერთებად, მათ შორის იზონიკოტინის მჟავის რადიკალს, NO-ს და სხვა რეაქტიულ სახეობებს.
აქტივირებული იზონიაზიდის ძირითადი სამიზნეა InhA (enoyl-acyl carrier protein reductase) — NADH-დამოკიდებული ფერმენტი, რომელიც მონაწილეობს მიკოლის მჟავების ბიოსინთეზში. აქტიური მეტაბოლიტი ქმნის კოვალენტურ ადუქტს NAD⁺-თან (იზონიკოტინილ-NAD ადუქტი), რომელიც მჭიდროდ უკავშირდება InhA ფერმენტის აქტიურ ცენტრს და ბლოკავს მას. ამის შედეგად ირღვევა ცხიმოვანი მჟავების სინთაზას II (FAS-II) სისტემის ფუნქციონირება (EMA SmPC).
მიკოლის მჟავები წარმოადგენს მიკობაქტერიული უჯრედის კედლის უნიკალურ კომპონენტს — გრძელჯაჭვიან (C₆₀–C₉₀) ცხიმოვან მჟავებს, რომლებიც პასუხისმგებელია მიკობაქტერიების მჟავამტანობაზე, ჰიდროფობურ ბარიერზე და ანტიბიოტიკებისადმი ბუნებრივ რეზისტენტობაზე. მიკოლის მჟავების სინთეზის დათრგუნვა იწვევს:
იზონიაზიდი ყველაზე ეფექტურია ლოგარითმული ზრდის ფაზაში მყოფ ბაქტერიებზე და ძირითადად ბაქტერიოსტატიკურ მოქმედებას ავლენს სტაციონარულ ფაზაში მყოფ ორგანიზმებზე. მისი ადრეული ბაქტერიციდული აქტივობა (early bactericidal activity, EBA) ყველაზე მაღალია ანტიტუბერკულოზურ პრეპარატებს შორის, რაც განპირობებულია ნახევარდაყოფის პერიოდში მყოფ ბაქტერიების სწრაფი მოკვდინებით.
რეზისტენტობის მექანიზმები მოიცავს: katG გენის მუტაციებს (ყველაზე ხშირი — S315T, რომელიც ამცირებს KatG-ის აქტივაციის უნარს); inhA პრომოტერის მუტაციებს (იწვევს InhA-ს ჰიპერექსპრესიას); და ahpC გენის მუტაციებს (კომპენსატორული მექანიზმი) (WHO Model List).
იზონიაზიდი გამოიყენება შემდეგი მდგომარეობების დროს:
ფილტვის და ექსტრაფილტვისმიერი ტუბერკულოზის (/conditions/tuberkulozi) მკურნალობის სტანდარტული რეჟიმის ნაწილი. WHO-ს რეკომენდაციით, ახალ შემთხვევებში გამოიყენება 2HRZE/4HR რეჟიმი: 2 თვე ინტენსიური ფაზა (იზონიაზიდი + რიფამპიცინი + პირაზინამიდი + ეთამბუტოლი), რასაც მოსდევს 4 თვე გამაგრების ფაზა (იზონიაზიდი + რიფამპიცინი) (WHO Model List).
ტუბერკულოზური მენინგიტის (/conditions/tuberkulozuri-meningiti) მკურნალობაში იზონიაზიდი განსაკუთრებით ღირებულია, რადგან კარგად აღწევს ჰემატოენცეფალურ ბარიერში. მკურნალობის ხანგრძლივობა ჩვეულებრივ 12 თვემდე იზრდება.
იზონიაზიდის მონოთერაპია 6–9 თვის განმავლობაში რეკომენდებულია ლატენტური ტუბერკულოზის მკურნალობისთვის შემდეგ პოპულაციებში (NICE NG33):
აივ-ინფიცირებულ პირებში, მიუხედავად ტუბერკულინის ტესტის შედეგისა, WHO რეკომენდაციით მიზანშეწონილია იზონიაზიდის პრევენციული თერაპია (IPT) 6–36 თვის განმავლობაში (WHO Model List).
იზონიაზიდი ასევე ხელმისაწვდომია ფიქსირებული დოზის კომბინაციებში (FDC): H+R, H+R+Z, H+R+Z+E, რაც ხელს უწყობს კომპლაენტურობის გაუმჯობესებას და რეზისტენტობის პრევენციას.
ნეიროპათიის პრევენციისთვის:
ხელმისაწვდომია პერორალური (ტაბლეტები, სიროფი) და პარენტერალური (ი/მ, ი/ვ) ფორმებით.
აბსორბცია: იზონიაზიდი სწრაფად და სრულად აბსორბირებადია კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან. პერორალური ბიოხელმისაწვდომობა >90%. პიკური პლაზმური კონცენტრაცია (Cmax) მიიღწევა 1–2 საათში. საკვები ამცირებს აბსორბციის სიჩქარეს და ხარისხს, ამიტომ რეკომენდებულია უზმოზე მიღება.
განაწილება: მოცულობა (Vd) ≈ 0,6 ლ/კგ. იზონიაზიდი კარგად ნაწილდება ყველა სხეულის სითხესა და ქსოვილში, მათ შორის:
ცილებთან შეკავშირება დაბალია — 10–15% (EMA SmPC).
მეტაბოლიზმი: ძირითადად ღვიძლში მეტაბოლიზდება N-აცეტილტრანსფერაზა 2 (NAT2) ფერმენტით აცეტილიზონიაზიდად. NAT2 გენეტიკურად პოლიმორფულია, რაც განაპირობებს პოპულაციის დაყოფას:
ნელი აცეტილატორებში მეტია ჰეპატოტოქსიკურობისა და ნეიროპათიის რისკი.
ექსკრეცია: 75–95% გამოიყოფა თირკმლებით 24 საათში (მეტაბოლიტებისა და უცვლელი პრეპარატის სახით). ჰემოდიალიზით ეფექტურად გამოიყოფა.
ყველა პაციენტში: საბაზისო და ყოველთვიური ღვიძლის ფუნქციური სინჯები (ALT, AST, ბილირუბინი) მინიმუმ პირველი 3 თვის განმავლობაში (NICE NG33).
იზონიაზიდი გადის პლაცენტარულ ბარიერში. მიუხედავად ამისა, WHO და NICE რეკომენდაციებით, აქტიური ტუბერკულოზის მკურნალობა ორსულობის დროს აუცილებელია და არ უნდა გადაიდოს — ტუბერკულოზის რისკი დედისა და ნაყოფისთვის აღემატება პრეპარატის პოტენციურ რისკს (NICE NG33).
იზონიაზიდი გამოიყოფა დედის რძეში (რძეში კონცენტრაცია პლაზმურის ტოლია). ძუძუთი კვება არ არის უკუნაჩვენები, მაგრამ:
საქართველოში იზონიაზიდი ხელმისაწვდომია როგორც მონოპრეპარატის, ისე კომბინირებული პრეპარატების სახით. ქვეყანაში ტუბერკულოზის ეროვნული პროგრამის ფარგლებში პრეპარატი ხშირად მიეწოდება პაციენტებს უფასოდ.
ძირითადი ხელმისაწვდომი ფორმები:
კონკრეტული ბრენდის ხელმისაწვდომობა შეიძლება განსხვავდებოდეს, ამიტომ რეკომენდებულია ფარმაცევტთან ან ტუბერკულოზის ცენტრთან კონსულტაცია. პრეპარატის განაწილება ხდება საქართველოს ტუბერკულოზისა და ფილტვის დაავადებათა ეროვნული ცენტრის მეშვეობით.
მკურნალობის ხანგრძლივობა დამოკიდებულია ჩვენებაზე. აქტიური ტუბერკულოზის სტანდარტული რეჟიმის პირობებში იზონიაზიდი მიიღება 6 თვე (2 თვე ინტენსიური + 4 თვე გამაგრების ფაზა). ლატენტური ტუბერკულოზის პროფილაქტიკის დროს — 6–9 თვე. ტუბერკულოზური მენინგიტის შემთხვევაში მკურნალობა შეიძლება 12 თვემდე გაგრძელდეს. მკურნალობის ვადის შემცირება ან შეწყვეტა კატეგორიულად დაუშვებელია ექიმის თანხმობის გარეშე — ეს ზრდის წამალრეზისტენტული ტუბერკულოზის განვითარების რისკს (WHO Model List).
იზონიაზიდი ხელს უშლის პირიდოქსინის (ვიტამინი B₆) მეტაბოლიზმს, რადგან ქმნის კომპლექსს პირიდოქსალ-5-ფოსფატთან და ზრდის მის რენალურ ექსკრეციას. B₆-ის დეფიციტი იწვევს პერიფერიულ ნეიროპათიას (ხელ-ფეხების დაბუჟება, ჩხვლეტა, ტკივილი). პირიდოქსინი 10–50 მგ/დღეში ეფექტურად ასრულებს ამ გვერდითი ეფექტის პრევენციას. განსაკუთრებით მნიშვნელოვანია პირიდოქსინის მიღება ორსულებში, აივ-ინფიცირებულებში, დიაბეტიანებში და ალკოჰოლიზმის მქონე პაციენტებში (BNF 87).
არა, ალკოჰოლი კატეგორიულად არ არის რეკომენდებული. იზონიაზიდი ჰეპატოტოქსიკურია, ხოლო ალკოჰოლი მკვეთრად ზრდის ღვიძლის დაზიანების რისკს. ალკოჰოლი ასევე ინდუცირებს CYP2E1-ს, რაც ზრდის ტოქსიკური მეტაბოლიტების წარმოქმნას. გარდა ამისა, ალკოჰოლის მომხმარებლებში შემცირებულია მკურნალობის კომპლაენტურობა.
დაუყოვნებლივ მიმართეთ ექიმს შემდეგი სიმპტომების გაჩენისას:
იზონიაზიდი საუკეთესოდ აბსორბირებადია უზმოზე — საკვების მიღებამდე 1 საათით ადრე ან მიღებიდან 2 საათის შემდეგ. საკვებმა, განსაკუთრებით ნახშირწყლებით მდიდარმა, შეიძლება შეამციროს აბსორბციის სიჩქარე და ხარისხი. თუ კუჭ-ნაწლავის გაღიზიანება გამოხატულია, დასაშვებია მცირე რაოდენობის საკვებთან ერთად მიღება, მაგრამ ეს საკითხი ექიმთან უნდა შეთანხმდეს (EMA SmPC).
იზონიაზიდის ჭარბი დოზირება სამედიცინო გადაუდებელი მდგომარეობაა. ტრიადა მოიცავს: კრუნჩხვებს, მეტაბოლურ აციდოზს და კომას. სპეციფიკური ანტიდოტია პირიდოქსინი (ვიტამინი B₆) — მიღებული იზონიაზიდის ტოლი დოზით ინტრავენურად (თუ დოზა უცნობია — 5 გ ი/ვ). მკურნალობა ასევე მოიცავს კრუნჩხვების კონტროლს ბენზოდიაზეპინებით და მეტაბოლური აციდოზის კორექციას ნატრიუმის ბიკარბონატით (BNF 87).