Gemcitabin Ebewe · INN
gemcitabin (Gemcitabin Ebewe) ხელმისაწვდომია საქართველოში 3 ბრენდის სახით. ქვემოთ მოცემული პროდუქტების ანოტაციები გადამოწმებულია ავტორიტეტული საერთაშორისო წყაროებიდან (BNF, EMA SmPC, NICE, DrugBank, WHO ATC) და ლოკალიზებულია ქართული ფარმაცევტული ბაზრისთვის.
გემციტაბინი (Gemcitabine) არის ანტინეოპლასტიკური პრეპარატი პირიმიდინის ანტიმეტაბოლიტების ჯგუფიდან, რომელიც ფართოდ გამოიყენება სხვადასხვა მყარი სიმსივნეების სამკურნალოდ. იგი ციტიდინის დეზოქსიანალოგია და მოქმედებს დნმ-ის სინთეზის ინჰიბირების გზით, რაც იწვევს სიმსივნური უჯრედების აპოპტოზს. გემციტაბინი ჩვენებულია პანკრეასის კიბოს, არაწვრილუჯრედოვანი ფილტვის კიბოს (NSCLC), შარდის ბუშტის კიბოს, ძუძუს კიბოს და საკვერცხის კიბოს სამკურნალოდ — როგორც მონოთერაპიის, ისე კომბინირებული ქიმიოთერაპიის სახით. პრეპარატი შეჰყავთ ინტრავენურად და მისი დოზირება გამოითვლება სხეულის ზედაპირის ფართობის მიხედვით (მგ/მ²). Ebewe-ს წარმოების გემციტაბინი ხელმისაწვდომია საქართველოში და წარმოადგენს ბიოექვივალენტურ ალტერნატივას ორიგინალური პრეპარატისა (BNF 87, WHO Model List).
გემციტაბინი (INN: Gemcitabine) არის სინთეზური ნუკლეოზიდური ანტიმეტაბოლიტი, რომელიც მიეკუთვნება პირიმიდინის ანალოგების ქვეჯგუფს ანტინეოპლასტიკურ საშუალებათა კლასიფიკაციაში. ქიმიურად იგი წარმოადგენს 2',2'-დიფლუორო-2'-დეზოქსიციტიდინს (dFdC) — ციტიდინის ფტორირებულ ანალოგს, სადაც რიბოზის რგოლში ორი ფტორის ატომია ჩასმული.
პრეპარატი პირველად სინთეზირებულ იქნა 1980-იან წლებში Eli Lilly and Company-ს მიერ, თავდაპირველად ანტივირუსული აქტივობის შესწავლის მიზნით. თუმცა მალევე აღმოჩნდა მისი გამოხატული ანტიტუმორული მოქმედება და 1996 წელს FDA-მ დაამტკიცა გემციტაბინი პანკრეასის ადენოკარცინომის სამკურნალოდ ბრენდის სახელით Gemzar®. შემდგომში ჩვენებათა სპექტრი მნიშვნელოვნად გაფართოვდა (EMA SmPC).
Ebewe Pharma (ახლანდელი EVER Pharma) ავსტრიული ფარმაცევტული კომპანიაა, რომელიც აწარმოებს გემციტაბინის გენერიკულ ფორმას — Gemcitabin Ebewe. ეს პრეპარატი ხელმისაწვდომია კონცენტრატის სახით საინფუზიო ხსნარის მოსამზადებლად, რაც უზრუნველყოფს ბიოექვივალენტობას ორიგინალურ პრეპარატთან.
ჯანდაცვის მსოფლიო ორგანიზაციის აუცილებელ წამლების მოდელურ ნუსხაში (WHO Model List of Essential Medicines) გემციტაბინი შეტანილია როგორც ძირითადი ანტინეოპლასტიკური პრეპარატი, რაც მიუთითებს მის კრიტიკულ მნიშვნელობაზე ონკოლოგიურ პრაქტიკაში. ATC კოდი: L01BC05 — ანტინეოპლასტიკური და იმუნომოდულატორული საშუალებები, ანტიმეტაბოლიტები, პირიმიდინის ანალოგები.
გემციტაბინი წარმოადგენს პროწამალს (prodrug), რომელიც თავისი ფარმაკოლოგიური აქტივობის გამოსავლენად მოითხოვს უჯრედშიდა მეტაბოლურ აქტივაციას. უჯრედში შეღწევის შემდეგ პრეპარატი განიცდის თანმიმდევრულ ფოსფორილირებას ნუკლეოზიდ კინაზების მეშვეობით და გარდაიქმნება ორ აქტიურ მეტაბოლიტად:
გემციტაბინ დიფოსფატი (dFdCDP) — ინჰიბირებს რიბონუკლეოტიდ რედუქტაზას (RNR), ფერმენტს, რომელიც კატალიზებს რიბონუკლეოტიდების დეზოქსირიბონუკლეოტიდებად გარდაქმნას. ეს პროცესი აუცილებელია დნმ-ის სინთეზისთვის საჭირო დეზოქსინუკლეოტიდ ტრიფოსფატების (dNTP) ფონდის შესავსებად. RNR-ის ინჰიბიცია იწვევს dNTP-ების კონცენტრაციის შემცირებას, რაც არაპირდაპირად აფერხებს დნმ-ის რეპლიკაციას.
გემციტაბინ ტრიფოსფატი (dFdCTP) — კონკურენციას უწევს დეზოქსიციტიდინ ტრიფოსფატს (dCTP) დნმ-პოლიმერაზის აქტიურ ცენტრში ჩასმისთვის. dFdCTP ჩაშენებულია მზარდ დნმ-ის ჯაჭვში, რის შემდეგაც ხდება კიდევ ერთი ნუკლეოტიდის მიერთება („ნიღბიანი ჯაჭვის ტერმინაცია" — masked chain termination), რაც ხელს უშლის დნმ-ის სარემონტო ფერმენტებს (ეგზონუკლეაზებს) ამ ანალოგის ამოცნობასა და მოცილებაში (BNF 87).
გემციტაბინის უნიკალური თვისებაა მისი თვითპოტენცირების მექანიზმი:
გემციტაბინი უპირატესად მოქმედებს S-ფაზაში მყოფ უჯრედებზე (დნმ-ის სინთეზის ფაზა), თუმცა ასევე იწვევს G1/S ფაზის საზღვარზე ბლოკირებას. ეს ციტოტოქსიური ეფექტები საბოლოოდ იწვევს აპოპტოზის ინდუქციას სიმსივნურ უჯრედებში (EMA SmPC).
გემციტაბინი ჩვენებულია შემდეგი ონკოლოგიური დაავადებების სამკურნალოდ:
ლოკალურად გავრცელებული ან მეტასტაზური პანკრეასის ადენოკარცინომის სამკურნალოდ გემციტაბინი წარმოადგენს პირველი რიგის სტანდარტულ თერაპიას. კვლევებმა აჩვენა მისი უპირატესობა 5-ფტორურაცილთან შედარებით გადარჩენადობისა და ცხოვრების ხარისხის თვალსაზრისით. შესაძლებელია მისი კომბინაცია ნაბ-პაკლიტაქსელთან (NICE NG85).
ლოკალურად გავრცელებული ან მეტასტაზური ფილტვის კიბოს პირველი რიგის თერაპიაში ცისპლატინთან კომბინაციაში. ასევე გამოიყენება მონოთერაპიის სახით ხანდაზმულ პაციენტებში ან ცუდი ზოგადი მდგომარეობის მქონე ავადმყოფებში.
ლოკალურად გავრცელებული ან მეტასტაზური შარდის ბუშტის გარდამავალუჯრედიანი კარცინომის სამკურნალოდ ცისპლატინთან კომბინაციაში (GC რეჟიმი). ეს კომბინაცია გვიჩვენებს MVAC რეჟიმის ეფექტურობის ექვივალენტობას, მაგრამ უკეთესი ტოქსიკურობის პროფილით.
ლოკალურად რეციდივული ან მეტასტაზური ძუძუს კიბოს სამკურნალოდ პაკლიტაქსელთან კომბინაციაში, ანთრაციკლინების შემცველი ადიუვანტური/ნეოადიუვანტური ქიმიოთერაპიის შემდეგ რეციდივის შემთხვევაში (EMA SmPC).
პლატინის შემცველი თერაპიის შემდეგ რეციდივული ეპითელური საკვერცხის კიბოს სამკურნალოდ კარბოპლატინთან კომბინაციაში. ეს კომბინაცია რეკომენდებულია პლატინა-სენსიტიური რეციდივის დროს, როდესაც უპლატინო ინტერვალი 6 თვეზე მეტია.
კლინიკურ პრაქტიკაში გემციტაბინი ასევე გამოიყენება ნაღვლის გზების კიბოს (ქოლანგიოკარცინომა), თირკმლის უჯრედოვანი კარცინომის, კუნთოვანი სარკომების და ზოგიერთი ლიმფომის სამკურნალოდ (BNF 87, WHO Model List).
გემციტაბინი შეჰყავთ მხოლოდ ინტრავენურად, 30-წუთიანი ინფუზიის სახით. დოზა გამოითვლება სხეულის ზედაპირის ფართობის (BSA) მიხედვით.
ჰემატოლოგიური ტოქსიკურობა: თუ სისხლის საკლინიკო ანალიზში ნეიტროფილების აბსოლუტური რაოდენობა (ANC) < 500/მკლ ან თრომბოციტები < 50,000/მკლ, საჭიროა შემდგომი დოზის გადადება სრულ აღდგენამდე. დოზის 75%-მდე შემცირება რეკომენდებულია მე-3–4 ხარისხის ჰემატოლოგიური ტოქსიკურობის განმეორების შემთხვევაში.
თირკმლის ფუნქციის დარღვევა: მსუბუქი და ზომიერი თირკმლის უკმარისობის დროს დოზის კორექცია ჩვეულებრივ არ არის საჭირო, თუმცა რეკომენდებულია ფრთხილი მონიტორინგი. მძიმე თირკმლის უკმარისობის დროს (კრეატინინის კლირენსი < 30 მლ/წთ) პრეპარატი გამოიყენება სიფრთხილით.
ღვიძლის ფუნქციის დარღვევა: ღვიძლის მეტასტაზების ან ჰეპატიტის ფონზე გემციტაბინი შეიძლება გამოიწვიოს ჰეპატოტოქსიკურობის გაძლიერება; საჭიროა ღვიძლის ფუნქციური ტესტების მონიტორინგი (BNF 87).
ინფუზიის ხანგრძლივობა: 30-წუთიანი ინფუზიის გახანგრძლივება 60 წუთზე მეტ დრომდე ზრდის ტოქსიკურობის სიხშირეს, განსაკუთრებით მიელოსუპრესიას.
აბსორბცია: გემციტაბინი შეჰყავთ მხოლოდ ინტრავენურად, ამიტომ ბიოშეღწევადობა 100%-ია. სტანდარტული 30-წუთიანი ინფუზიის შემდეგ პლაზმაში მაქსიმალური კონცენტრაცია (Cmax) მიიღწევა ინფუზიის დასრულებისთანავე.
განაწილება: გემციტაბინის განაწილების მოცულობა მნიშვნელოვნად მერყეობს და დამოკიდებულია ინფუზიის ხანგრძლივობაზე. მოკლე ინფუზიის (< 70 წთ) დროს Vd ≈ 50 ლ/მ², ხოლო ხანგრძლივი ინფუზიის დროს — 370 ლ/მ². პლაზმის ცილებთან შეკავშირება უმნიშვნელოა (< 10%) (EMA SmPC).
მეტაბოლიზმი: გემციტაბინი სწრაფად მეტაბოლიზდება ციტიდინ დეამინაზის მეშვეობით ღვიძლში, თირკმელებში, სისხლსა და სხვა ქსოვილებში. ძირითადი მეტაბოლიტია 2',2'-დიფლუოროდეზოქსიურიდინი (dFdU), რომელიც ფარმაკოლოგიურად არააქტიურია. უჯრედშიდა აქტიური მეტაბოლიტების (dFdCDP, dFdCTP) ნახევარდაშლის პერიოდი გაცილებით ხანგრძლივია პლაზმურ ნახევარდაშლაზე.
ექსკრეცია: პრეპარატი ძირითადად გამოიყოფა თირკმელებით (92–98%) არააქტიური მეტაბოლიტის (dFdU) სახით. ნახევარდაშლის პერიოდი (t₁/₂) დამოკიდებულია ინფუზიის ხანგრძლივობაზე:
dFdU მეტაბოლიტის t₁/₂ ≈ 14 საათი. პლაზმური კლირენსი მოკლე ინფუზიის დროს — 29–92 ლ/სთ/მ² (BNF 87).
გემციტაბინის გვერდითი ეფექტები მნიშვნელოვნად არის დამოკიდებული დოზაზე, ინფუზიის ხანგრძლივობასა და კომბინირებულ თერაპიაზე.
გემციტაბინის მნიშვნელოვანი წამლისმიერი ურთიერთქმედებები მოიცავს:
გემციტაბინით გამოწვეული იმუნოსუპრესიის ფონზე ცოცხალი ვაქცინების (BCG, წითელას-წითურას-ყბაყურას, ჩუტყვავილას) გამოყენებამ შეიძლება გამოიწვიოს გენერალიზებული ინფექცია. უკუნაჩვენებია ერთდროული გამოყენება (BNF 87).
ერთდროულმა ან თანმიმდევრულმა (7 დღის განმავლობაში) რადიოთერაპიამ შეიძლება გამოიწვიოს სიცოცხლისთვის საშიში ტოქსიკურობა — მუკოზიტი, ეზოფაგიტი, კოლიტი, პნევმონიტი. საჭიროა მინიმუმ 7-დღიანი ინტერვალი.
ცისპლატინთან, კარბოპლატინთან, პაკლიტაქსელთან ან სხვა ციტოტოქსიკურ პრეპარატებთან კომბინაცია აძლიერებს მიელოსუპრესიას. საჭიროა სისხლის საკლინიკო ანალიზის რეგულარული მონიტორინგი.
გემციტაბინის ფონზე ვარფარინის ეფექტი შეიძლება გაძლიერდეს; აუცილებელია INR-ის მჭიდრო მონიტორინგი.
ცისპლატინთან ან სხვა ნეფროტოქსიკურ პრეპარატებთან კომბინაცია ზრდის თირკმლის დაზიანების რისკს, მათ შორის HUS-ის განვითარებისას. რეკომენდებულია ადეკვატური ჰიდრატაცია.
გემციტაბინი ძირითადად მეტაბოლიზდება ციტიდინ დეამინაზით და არა ციტოქრომ P450 სისტემით, ამიტომ CYP-ით განპირობებული ურთიერთქმედებები მინიმალურია (EMA SmPC).
გემციტაბინი აბსოლუტურად უკუნაჩვენებია ორსულობის დროს. ცხოველებზე ჩატარებულმა კვლევებმა აჩვენა ტერატოგენული და ემბრიოტოქსიკური ეფექტები (კატეგორია D FDA-ს ძველი კლასიფიკაციით). პრეპარატმა შეიძლება გამოიწვიოს ნაყოფის სიკვდილი, თანდაყოლილი მანკები და ზრდის შეფერხება.
რეპროდუქციული ასაკის ქალებმა უნდა გამოიყენონ ეფექტური კონტრაცეპცია თერაპიის მიმდინარეობისას და მისი დასრულებიდან მინიმუმ 6 თვის განმავლობაში. მამაკაცებმა ასევე უნდა გამოიყენონ კონტრაცეპცია თერაპიის დროს და მისი დასრულებიდან 3 თვის განმავლობაში.
უცნობია, გამოიყოფა თუ არა გემციტაბინი დედის რძეში, თუმცა, მოქმედების მექანიზმის გათვალისწინებით, ძუძუთი კვება აბსოლუტურად უკუნაჩვენებია თერაპიის მთელი პერიოდის და მისი დასრულებიდან მინიმუმ 1 კვირის განმავლობაში.
გემციტაბინი შეიძლება გავლენას ახდენდეს ფერტილობაზე ორივე სქესში. მამაკაცებს ეძლევათ რეკომენდაცია სპერმის კრიოკონსერვაციის შესახებ თერაპიის დაწყებამდე (EMA SmPC, BNF 87).
საქართველოს ფარმაცევტულ ბაზარზე გემციტაბინი ხელმისაწვდომია Ebewe Pharma-ს წარმოების პრეპარატის სახით:
პრეპარატი განკუთვნილია მხოლოდ საავადმყოფო პირობებში გამოსაყენებლად, კვალიფიციური ონკოლოგის მეთვალყურეობით. გემციტაბინის სხვა ბრენდებიც შეიძლება იყოს ხელმისაწვდომი სხვადასხვა მიმწოდებლისგან. პაციენტებს ეძლევათ რეკომენდაცია მიმართონ მკურნალ ონკოლოგს კონკრეტული ბრენდის შერჩევისთვის (WHO Model List).
სტანდარტული ინფუზიის ხანგრძლივობა შეადგენს 30 წუთს. ინფუზიის გახანგრძლივება 60 წუთზე მეტ ხანს მნიშვნელოვნად ზრდის ჰემატოლოგიური ტოქსიკურობის (მიელოსუპრესია) სიხშირესა და სიმძიმეს. ამიტომ ძალიან მნიშვნელოვანია ინფუზიის სიჩქარის ზუსტი დაცვა საინფუზიო ტუმბოს მეშვეობით (EMA SmPC).
ყოველი დოზის მიღებამდე საჭიროა სისხლის სრული საკლინიკო ანალიზი (ნეიტროფილები, თრომბოციტები, ჰემოგლობინი), ღვიძლის ფუნქციური ტესტები (ALT, AST, ბილირუბინი), თირკმლის ფუნქცია (კრეატინინი) და შარდის ანალიზი. HUS-ის ნიშნების გამოსავლენად — პერიფერიული სისხლის ნაცხი და რეტიკულოციტები (BNF 87).
დიახ, გემციტაბინი ხშირად გამოიყენება კომბინირებულ ქიმიოთერაპიულ რეჟიმებში — ცისპლატინთან (NSCLC, შარდის ბუშტის კიბო), კარბოპლატინთან (საკვერცხის კიბო), პაკლიტაქსელთან (ძუძუს კიბო) და ნაბ-პაკლიტაქსელთან (პანკრეასის კიბო). კომბინაციის შერჩევა ხდება ჩვენების, პაციენტის ზოგადი მდგომარეობისა და თანმხლები დაავადებების გათვალისწინებით.
ალოპეცია (თმის ცვენა) გვხვდება პაციენტების 15–20%-ში და ჩვეულებრივ არის ნაწილობრივი ხასიათის. სხვა ციტოტოქსიკურ პრეპარატებთან შედარებით (მაგ., დოქსორუბიცინი, პაკლიტაქსელი), გემციტაბინით გამოწვეული ალოპეცია, როგორც წესი, ნაკლებად გამოხატულია. თმა ჩვეულებრივ აღდგება თერაპიის დასრულებიდან რამდენიმე თვეში.
ციკლების რაოდენობა დამოკიდებულია ჩვენებაზე, თერაპიულ პასუხსა და ტოქსიკურობაზე. მეტასტაზური დაავადების დროს, როგორც წესი, ტარდება 6–8 ციკლი ან სანამ დადასტურდება დაავადების პროგრესია ან მიუღებელი ტოქსიკურობა. მკურნალი ონკოლოგი ინდივიდუალურად განსაზღვრავს თერაპიის ხანგრძლივობას რადიოლოგიური შეფასების (CT/MRI) საფუძველზე.
ნებისმიერი ანაფილაქსიური ან მძიმე ალერგიული რეაქციის (ქინქეს შეშუპება, ბრონქოსპაზმი, ჰიპოტენზია, გენერალიზებული ურტიკარია) განვითარების შემთხვევაში ინფუზია დაუყოვნებლივ უნდა შეწყდეს. სამედიცინო პერსონალმა უნდა დაიწყოს სტანდარტული ანტიანაფილაქსიური თერაპია. მსგავსი რეაქციის შემთხვევაში გემციტაბინით თერაპიის განახლება უკუნაჩვენებია (EMA SmPC).