GEMCITABIN · INN
gemcitabin (GEMCITABIN) ხელმისაწვდომია საქართველოში 3 ბრენდის სახით. ქვემოთ მოცემული პროდუქტების ანოტაციები გადამოწმებულია ავტორიტეტული საერთაშორისო წყაროებიდან (BNF, EMA SmPC, NICE, DrugBank, WHO ATC) და ლოკალიზებულია ქართული ფარმაცევტული ბაზრისთვის.
გემციტაბინი (Gemcitabine) არის პირიმიდინის ანტიმეტაბოლიტი — ციტოტოქსიკური ნუკლეოზიდური ანალოგი, რომელიც გამოიყენება სხვადასხვა სოლიდური სიმსივნის სამკურნალოდ. პრეპარატი ინტრავენურად შეჰყავთ და ფართოდ გამოიყენება პანკრეასის კიბოს, არაწვრილუჯრედოვანი ფილტვის კიბოს (NSCLC), შარდის ბუშტის კიბოს, ძუძუს კიბოს და საკვერცხის კიბოს მკურნალობაში — როგორც მონოთერაპიის, ისე კომბინირებული ქიმიოთერაპიის სახით. მოქმედების მექანიზმი ეფუძნება დნმ-სინთეზის ინჰიბიციას: უჯრედში შეღწევის შემდეგ გემციტაბინი ფოსფორილდება აქტიურ მეტაბოლიტებად, რომლებიც ჩანაცვლებენ ციტიდინს დნმ-ჯაჭვში და იწვევენ რეპლიკაციის შეწყვეტას. ძირითადი გვერდითი ეფექტებია მიელოსუპრესია (ნეიტროპენია, თრომბოციტოპენია), გულისრევა, ღვიძლის ტრანსამინაზების მომატება და გრიპისმაგვარი სიმპტომები. პრეპარატი შეტანილია ჯანდაცვის მსოფლიო ორგანიზაციის ძირითადი წამლების ნუსხაში (WHO Model List).
გემციტაბინი (INN: Gemcitabine) წარმოადგენს დეზოქსიციტიდინის სინთეზურ ანალოგს — 2',2'-დიფლუორდეზოქსიციტიდინს (dFdC). იგი მიეკუთვნება ანტინეოპლასტიკურ საშუალებათა ჯგუფს, კერძოდ — ანტიმეტაბოლიტების ქვეჯგუფს (ATC კოდი: L01BC05). პრეპარატი სტრუქტურულად ახლოა ციტარაბინთან (Ara-C), თუმცა მისგან განსხვავდება ფარმაკოკინეტიკური და ფარმაკოდინამიკური თვისებებით.
გემციტაბინი პირველად სინთეზირებულ იქნა Eli Lilly and Company-ს მიერ 1980-იან წლებში, თავდაპირველად — ანტივირუსული აგენტის სახით. მოგვიანებით, პრეკლინიკურმა კვლევებმა აჩვენა მისი მნიშვნელოვანი ანტიტუმორული აქტივობა. 1996 წელს აშშ-ს სურსათისა და წამლის ადმინისტრაციამ (FDA) დაამტკიცა გემციტაბინი პანკრეასის ადენოკარცინომის მკურნალობისთვის, სადაც მან სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი უპირატესობა აჩვენა 5-ფტორურაცილთან შედარებით გადარჩენადობისა და კლინიკური სარგებლის თვალსაზრისით (BNF 87).
თანამედროვე ონკოლოგიაში გემციტაბინი ერთ-ერთი ყველაზე ფართოდ გამოყენებადი ციტოტოქსიკური პრეპარატია. იგი შეტანილია ჯანდაცვის მსოფლიო ორგანიზაციის ძირითადი წამლების მოდელურ ნუსხაში (WHO Model List) და წარმოადგენს მრავალი სტანდარტული ქიმიოთერაპიული პროტოკოლის ძირითად კომპონენტს. პრეპარატის პატენტის ვადის ამოწურვის შემდეგ, ბაზარზე გამოჩნდა მრავალი გენერიკული ვარიანტი, რამაც გემციტაბინზე ხელმისაწვდომობა მნიშვნელოვნად გაზარდა (EMA SmPC).
გემციტაბინი წარმოადგენს პროწამალს (prodrug), რომელიც ციტოტოქსიკურ ეფექტს ახორციელებს უჯრედშიდა ფოსფორილაციის შემდეგ. მისი მოქმედების მექანიზმი მოიცავს რამდენიმე ურთიერთდაკავშირებულ მოლეკულურ გზას:
უჯრედშიდა აქტივაცია: გემციტაბინი უჯრედში შეღწევას ახორციელებს ნუკლეოზიდური ტრანსპორტერების (hENT1, hENT2, hCNT1, hCNT3) მეშვეობით. უჯრედში მოხვედრის შემდეგ იგი თანმიმდევრულად ფოსფორილდება სამ აქტიურ მეტაბოლიტად:
ციტოტოქსიკურობის მექანიზმები:
გემციტაბინი ყველაზე აქტიურია S-ფაზაში (დნმ-სინთეზის ფაზა), თუმცა გავლენას ახდენს G1/S-ფაზათა საზღვარზეც. პრეპარატი ფაზა-სპეციფიკური ციტოტოქსიკური აგენტია (EMA SmPC).
გემციტაბინი ნაჩვენებია შემდეგი ავთვისებიანი ნეოპლაზიების მკურნალობისთვის:
ლოკალურად გავრცელებული ან მეტასტაზური პანკრეასის ადენოკარცინომის პირველი რიგის მკურნალობა. გემციტაბინი შეიძლება გამოყენებულ იქნას მონოთერაპიის სახით ან კომბინაციაში ნაბ-პაკლიტაქსელთან. FOLFIRINOX-თან შედარებით, გემციტაბინ-ნაბ-პაკლიტაქსელის რეჟიმი უპირატესია უფროსი ასაკის და დაქვეითებული ფუნქციური სტატუსის მქონე პაციენტებისთვის (NICE NG85).
ლოკალურად გავრცელებული ან მეტასტაზური არაწვრილუჯრედოვანი ფილტვის კიბოს პირველი რიგის მკურნალობა ცისპლატინთან კომბინაციაში. ასევე შესაძლებელია კარბოპლატინთან კომბინაციაც, განსაკუთრებით ცისპლატინის აუტანლობის შემთხვევაში (BNF 87).
ლოკალურად გავრცელებული ან მეტასტაზური შარდის ბუშტის გარდამავალუჯრედოვანი კარცინომის მკურნალობა ცისპლატინთან კომბინაციაში (GC რეჟიმი). GC რეჟიმი აჩვენა ანალოგიური ეფექტურობა MVAC-თან შედარებით, უკეთესი ტოქსიკურობის პროფილით (EMA SmPC).
მეტასტაზური ძუძუს კიბოს მკურნალობა პაკლიტაქსელთან კომბინაციაში, ადიუვანტური ანტრაციკლინის შემცველი ქიმიოთერაპიის შემდეგ რეციდივის შემთხვევაში, თუ ტაქსანით მონოთერაპია კლინიკურად არ არის ნაჩვენები (NICE NG136).
რეციდიული საკვერცხის ეპითელური კიბოს მკურნალობა კარბოპლატინთან კომბინაციაში, პლატინაზე მგრძნობიარე რეციდივის დროს, როცა პლატინის შემცველი თერაპიის შემდეგ მინიმუმ 6 თვიანი რემისია იყო დაფიქსირებული (EMA SmPC).
ლოკალურად გავრცელებული ან მეტასტაზური სანაღვლე გზების კიბოს (ქოლანგიოკარცინომა) მკურნალობა, ჩვეულებრივ ცისპლატინთან კომბინაციაში (ABC-02 კვლევის საფუძველზე).
გემციტაბინი შეჰყავთ მხოლოდ ინტრავენურად, 30-წუთიანი ინფუზიის სახით. ინფუზიის ხანგრძლივობის გახანგრძლივება 60 წუთზე მეტით ზრდის ტოქსიკურობას.
აბსორბცია: გემციტაბინი შეჰყავთ მხოლოდ ინტრავენურად, ამიტომ ბიოშეღწევადობა 100%-ს შეადგენს. პიკური პლაზმური კონცენტრაცია მიიღწევა ინფუზიის დასრულებისთანავე.
განაწილება: განაწილების მოცულობა დამოკიდებულია სქესზე და ინფუზიის ხანგრძლივობაზე. მოკლე ინფუზიისას (< 70 წთ) მოცულობა შეადგენს დაახლოებით 50 ლ/მ², რაც მიუთითებს ქსოვილებში ფართო განაწილებაზე. ცილებთან შეკავშირება უმნიშვნელოა (EMA SmPC).
მეტაბოლიზმი: გემციტაბინი სწრაფად დეამინირდება ციტიდინ-დეამინაზას მიერ ღვიძლში, თირკმელებში, სისხლში და სხვა ქსოვილებში არააქტიურ მეტაბოლიტად — 2',2'-დიფლუორდეზოქსიურიდინად (dFdU). უჯრედშიდა აქტიური მეტაბოლიტები (dFdCDP და dFdCTP) არ აღინიშნება პლაზმაში.
ელიმინაცია: პრეპარატი ძირითადად გამოიყოფა თირკმელებით — დოზის 92–98% ექსკრეტირდება შარდით dFdU-ს სახით 1 კვირის განმავლობაში. ფეკალური ელიმინაცია მინიმალურია (< 1%).
ნახევარგამოყოფის პერიოდი:
ხანდაზმულ პაციენტებში ფარმაკოკინეტიკა მნიშვნელოვნად არ განსხვავდება (EMA SmPC).
გემციტაბინის ტოქსიკურობის პროფილი ზოგადად უკეთესია სხვა ციტოტოქსიკურ აგენტებთან შედარებით, თუმცა მნიშვნელოვანი გვერდითი ეფექტები მაინც არსებობს.
გემციტაბინი კატეგორიულად უკუნაჩვენებია ორსულობის დროს (FDA კატეგორია D). ცხოველურ მოდელებში ნაჩვენებია ტერატოგენული და ემბრიოტოქსიკური ეფექტები, მათ შორის — ნაყოფის მალფორმაციები, შემცირებული წონა და გაზრდილი ფეტალური სიკვდილიანობა. ადამიანებში ორსულობის პერიოდში გამოყენების ადეკვატური მონაცემები არ არსებობს.
რეპროდუქციული ასაკის ქალებმა და მათმა მამაკაც პარტნიორებმა უნდა გამოიყენონ ეფექტური კონტრაცეფცია თერაპიის პერიოდში და მისი დასრულებიდან მინიმუმ 6 თვის განმავლობაში (EMA SmPC).
გემციტაბინის ან მისი მეტაბოლიტების დედის რძეში გადასვლის შესახებ მონაცემები არ არსებობს. ძუძუთი კვება უკუნაჩვენებია გემციტაბინით მკურნალობის პერიოდში და ბოლო დოზიდან მინიმუმ 1 კვირის განმავლობაში, ახალშობილზე პოტენციური ციტოტოქსიკური ეფექტის რისკის გამო (BNF 87).
გემციტაბინმა შეიძლება გამოიწვიოს ოვარიული სუპრესია და სპერმატოგენეზის დათრგუნვა. ფერტილობის შენარჩუნების საკითხი უნდა განიხილებოდეს თერაპიის დაწყებამდე.
საქართველოს ფარმაცევტულ ბაზარზე გემციტაბინი ხელმისაწვდომია სხვადასხვა ბრენდული და გენერიკული სახელწოდებით, ძირითადად ლიოფილიზატის ან კონცენტრატის ფორმით ინტრავენური ინფუზიისთვის. წარმოდგენილია 200 მგ და 1000 მგ (ასევე 1500 მგ, 2000 მგ) დოზირებით.
ბაზარზე არსებული ბრენდებიდან აღსანიშნავია:
კონკრეტული ბრენდების ხელმისაწვდომობა შეიძლება იცვლებოდეს. აქტუალური ინფორმაციისთვის გთხოვთ, იხილოთ შესაბამისი პრეპარატის გვერდი pharma-wiki.ge-ზე (WHO Model List).
გემციტაბინის სტანდარტული ინფუზია გრძელდება 30 წუთი. ინფუზიის ხანგრძლივობის გახანგრძლივება (60 წუთზე მეტი) ზრდის ტოქსიკურობას, განსაკუთრებით მიელოსუპრესიის რისკს, ამიტომ არ არის რეკომენდებული. მთლიანი ვიზიტი (პრემედიკაციის, ინფუზიისა და დაკვირვების ჩათვლით) ჩვეულებრივ 1–2 საათს მოიცავს.
ყოველი დოზის მიღებამდე აუცილებელია სრული სისხლის საერთო ანალიზი (CBC), მათ შორის ნეიტროფილებისა და თრომბოციტების რაოდენობა. ასევე რეკომენდებულია ღვიძლის ფუნქციური ტესტები (AST, ALT, ბილირუბინი) და თირკმლის ფუნქციის შეფასება (კრეატინინი). ჰემატოლოგიური პარამეტრების ნორმალიზაციამდე მომდევნო დოზა არ უნდა გაკეთდეს (EMA SmPC).
მსუბუქიდან საშუალო ხარისხის თირკმლის უკმარისობისას (GFR 30–89 მლ/წთ) გემციტაბინი შეიძლება გამოყენებულ იქნას ფრთხილი მონიტორინგით. მძიმე თირკმლის უკმარისობისას (GFR < 30 მლ/წთ) პრეპარატი რეკომენდებული არ არის საკმარისი მონაცემების არარსებობის გამო. მნიშვნელოვანია HUS-ის ადრეული ნიშნების (კრეატინინის მომატება, ანემია, თრომბოციტოპენია) მონიტორინგი (BNF 87).
გემციტაბინით გამოწვეული ალოპეცია ჩვეულებრივ მსუბუქი ან საშუალო ხარისხისაა და აღინიშნება პაციენტთა 10–15%-ში. ეს მნიშვნელოვნად ნაკლებია ანტრაციკლინებით ან ტაქსანებით გამოწვეულ ალოპეციასთან შედარებით. თმა ჩვეულებრივ აღდგება თერაპიის დასრულების შემდეგ.
გრიპისმაგვარი სიმპტომები (ცხელება, ჟრჟოლა, მიალგია) ხშირია და ჩვეულებრივ 12–24 საათში თვითშეზღუდვადია. პარაცეტამოლი ეფექტურია სიმპტომური მართვისთვის. თუმცა, თუ ცხელება 38.5°C-ზე მაღალია და არსებობს ნეიტროპენიის რისკი, აუცილებელია ფებრილური ნეიტროპენიის გამორიცხვა — დაუყოვნებლივ მიმართეთ ონკოლოგს ან გადაუდებელ სამედიცინო დახმარების სამსახურს.
ალკოჰოლი არ არის აბსოლუტურად კონტრინდიცირებული, მაგრამ მისი მოხმარება არ არის რეკომენდებული ქიმიოთერაპიის პერიოდში, რადგან ალკოჰოლი აძლიერებს ღვიძლზე დატვირთვას, ამძიმებს გულისრევას და დეჰიდრატაციას, ასევე ამცირებს იმუნურ ფუნქციას.