galantamine · INN
galantamine (galantamine) ხელმისაწვდომია საქართველოში 4 ბრენდის სახით. ქვემოთ მოცემული პროდუქტების ანოტაციები გადამოწმებულია ავტორიტეტული საერთაშორისო წყაროებიდან (BNF, EMA SmPC, NICE, DrugBank, WHO ATC) და ლოკალიზებულია ქართული ფარმაცევტული ბაზრისთვის.
გალანტამინი არის ქოლინესთერაზას რევერსიბელური ინჰიბიტორი, რომელიც გამოიყენება ალცჰეიმერის დაავადების მსუბუქი და საშუალო სიმძიმის ფორმების სამკურნალოდ. პრეპარატი ზრდის აცეტილქოლინის კონცენტრაციას ტვინში ქოლინესთერაზას ფერმენტის დათრგუნვით და ასევე ალოსტერიულად მოდულირებს ნიკოტინურ აცეტილქოლინის რეცეპტორებს. გალანტამინი თავდაპირველად გამოყოფილ იქნა თოვლისყვავილას (Galanthus) ბოლქვებიდან. პერორალური მიღების შემდეგ აბსოლუტური ბიოშეღწევადობა შეადგენს ~90%-ს, ნახევარგამოყოფის პერიოდი — 7-8 საათი. ძირითადი გვერდითი ეფექტებია გულისრევა, ღებინება, დიარეა და მადის დაქვეითება. დოზის თანდათანობითი ტიტრაცია ამცირებს გასტროინტესტინალურ გვერდითი მოვლენების სიხშირეს (BNF 87).
გალანტამინი (INN: galantamine) მიეკუთვნება ცენტრალური მოქმედების რევერსიბელული ქოლინესთერაზას ინჰიბიტორების ჯგუფს. ეს არის მესამეული ალკალოიდი, რომელიც ბუნებრივად გვხვდება ამარილისოვანთა ოჯახის მცენარეებში, განსაკუთრებით თოვლისყვავილასა (Galanthus woronowii, G. nivalis) და ნარცისში.
გალანტამინი პირველად გამოყოფილ იქნა 1950-იან წლებში ბულგარელი მეცნიერის დ. პასკოვის მიერ Galanthus woronowii-დან. თავდაპირველად იგი გამოიყენებოდა ნერვ-კუნთოვანი ბლოკის რევერსიისთვის და პოლიომიელიტის მკურნალობისთვის. 2001 წელს FDA-მ მოახდინა გალანტამინის რეგისტრაცია ალცჰეიმერის დაავადების სამკურნალოდ ბრენდის სახელწოდებით Reminyl® (შემდგომში Razadyne®).
გალანტამინი განსხვავდება ამ კლასის სხვა წარმომადგენლებისგან (დონეპეზილი, რივასტიგმინი) ორმაგი მოქმედების მექანიზმით — ქოლინესთერაზას ინჰიბიციასთან ერთად იგი ალოსტერიულად მოდულირებს ნიკოტინურ აცეტილქოლინის რეცეპტორებს, რაც თეორიულად ზრდის ქოლინერგული ნეიროტრანსმისიის ეფექტურობას (EMA SmPC).
გალანტამინის ფარმაკოლოგიური მოქმედება ეფუძნება ორ ძირითად მექანიზმს:
გალანტამინი კონკურენტულად და რევერსიბელურად უკავშირდება აცეტილქოლინესთერაზას აქტიურ ცენტრს. ეს ფერმენტი პასუხისმგებელია ნეიროტრანსმიტერ აცეტილქოლინის (ACh) ჰიდროლიზურ დაშლაზე სინაფსურ ნაპრალში. ფერმენტის დათრგუნვით გალანტამინი ზრდის აცეტილქოლინის კონცენტრაციას და ხანგრძლივობას ქოლინერგულ სინაფსებში.
ალცჰეიმერის დაავადების პათოფიზიოლოგიაში ცენტრალური ადგილი უკავია ბაზალური წინატვინის (nucleus basalis of Meynert) ქოლინერგული ნეირონების დეგენერაციას, რაც იწვევს აცეტილქოლინის დეფიციტს ცერებრალურ ქერქსა და ჰიპოკამპში. გალანტამინი კომპენსირებს ამ დეფიციტს შემორჩენილი ქოლინერგული ფუნქციის გაძლიერებით.
გალანტამინი უკავშირდება ნიკოტინური აცეტილქოლინის რეცეპტორების (nAChR) ალოსტერიულ ადგილს, განსაკუთრებით α4β2 და α7 ქვეტიპებს. ეს ურთიერთქმედება არ ააქტივებს რეცეპტორს უშუალოდ, არამედ ზრდის რეცეპტორის მგრძნობელობას აცეტილქოლინისა და სხვა აგონისტების მიმართ (EMA SmPC).
ნიკოტინური რეცეპტორების პოტენცირებამ შეიძლება ხელი შეუწყოს:
ორმაგი მოქმედების მექანიზმის წყალობით გალანტამინი აუმჯობესებს კოგნიტური ფუნქციის მაჩვენებლებს (ADAS-cog სკალით), ყოველდღიური აქტივობების შესრულების უნარს და ქცევით სიმპტომებს ალცჰეიმერის დაავადების მსუბუქი და საშუალო სიმძიმის სტადიებში. ეფექტი სიმპტომატურია და არ აჩერებს ნეიროდეგენერაციულ პროცესს (NICE TA217).
გალანტამინი ჩვენებულია შემდეგ მდგომარეობებში:
ძირითადი ჩვენებაა ალცჰეიმერის დაავადების სიმპტომატური მკურნალობა მსუბუქი და საშუალო სიმძიმის სტადიებზე (MMSE 10-26 ქულა). NICE-ის რეკომენდაციით (TA217), გალანტამინი წარმოადგენს ერთ-ერთ პირველი რიგის საშუალებას ამ მდგომარებისთვის.
კლინიკური კვლევების (GAL-INT-1, GAL-INT-2) მონაცემებით, გალანტამინი 16-24 მგ/დღეში სტატისტიკურად მნიშვნელოვნად აუმჯობესებს კოგნიტურ ფუნქციას (ADAS-cog) და გლობალურ შეფასებას (CIBIC-plus) პლაცებოსთან შედარებით 6 თვის განმავლობაში.
გალანტამინი ასევე ეფექტურია შერეული დემენციის დროს — ალცჰეიმერის დაავადების და ცერებროვასკულური პათოლოგიის კომბინაციის შემთხვევაში.
მიუხედავად იმისა, რომ არ არის ოფიციალურად რეგისტრირებული, გალანტამინი შესწავლილია შემდეგ მდგომარეობებში:
მნიშვნელოვანი: გალანტამინი არ არის ჩვენებული მსუბუქი კოგნიტური დარღვევისთვის (EMA SmPC). მკურნალობა უნდა დაიწყოს ექიმის მიერ, რომელსაც აქვს დემენციის დიაგნოსტიკისა და მართვის გამოცდილება.
#### სტანდარტული ტაბლეტები (ორჯერ დღეში)
#### გახანგრძლივებული მოქმედების კაფსულები (ერთხელ დღეში)
პრეპარატი უნდა მიიღოთ საკვებთან ერთად, საკმარისი რაოდენობით სითხის თანხლებით (BNF 87).
გალანტამინი არ არის ჩვენებული 18 წლამდე ასაკის პაციენტებში; უსაფრთხოება და ეფექტურობა არ არის დადგენილი.
თუ მკურნალობა შეწყდა 3 დღეზე მეტი ხნით, ხელახლა დაწყება უნდა მოხდეს საწყისი დოზიდან ტიტრაციით (EMA SmPC).
გალანტამინი სწრაფად და სრულად შეიწოვება კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან. აბსოლუტური ბიოშეღწევადობა შეადგენს 88-100%-ს. პლაზმაში მაქსიმალური კონცენტრაცია (Tmax) მიიღწევა 1-2 საათში (სტანდარტული ფორმა) ან 4,5-5 საათში (გახანგრძლივებული მოქმედების კაფსულები). საკვების მიღება არ მოქმედებს მნიშვნელოვნად ბიოშეღწევადობაზე, თუმცა ანელებს აბსორბციის სიჩქარეს.
განაწილების მოცულობა შეადგენს 175 ლ. პლაზმის ცილებთან შეკავშირება დაბალია — დაახლოებით 18%. გალანტამინი კარგად გადალახავს ჰემატოენცეფალურ ბარიერს.
გალანტამინი მეტაბოლიზდება ღვიძლში ციტოქრომ P450 სისტემის ფერმენტების — CYP2D6 და CYP3A4 — მეშვეობით. ძირითადი მეტაბოლიტებია O-დესმეთილგალანტამინი და გალანტამინ-N-ოქსიდი. O-დესმეთილგალანტამინს გააჩნია ქოლინესთერაზას საწინააღმდეგო აქტივობა, თუმცა მისი წვლილი ნაკლებია.
ნახევარგამოყოფის პერიოდი (t½) შეადგენს 7-8 საათს. ექსკრეცია ხდება ძირითადად თირკმელებით — 24 საათში გამოიყოფა დოზის 20-25% უცვლელი სახით. მდგრადი მდგომარეობა მიიღწევა 2-3 დღეში (BNF 87).
მნიშვნელოვანი: ქოლინერგული ეფექტის გამო გალანტამინმა შეიძლება გააუარესოს ასთმა/ფილტვის ობსტრუქციული დაავადებები, გაზარდოს კუჭის წყლულის განვითარების რისკი და გამოიწვიოს შარდის რეტენცია (EMA SmPC).
პაციენტების წონა უნდა მონიტორინგდეს რეგულარულად (NICE TA217).
CYP2D6 ინჰიბიტორები (პაროქსეტინი, ფლუოქსეტინი, ქინიდინი):
CYP3A4 ინჰიბიტორები (კეტოკონაზოლი, ერითრომიცინი, რიტონავირი):
CYP2D6 + CYP3A4 ინჰიბიტორების კომბინაცია: დოზის შემცირება შეიძლება იყოს საჭირო.
გალანტამინის უსაფრთხოება ორსულობის პერიოდში არ არის დადგენილი. ცხოველებზე ჩატარებულ კვლევებში არ გამოვლენილა ტერატოგენული ეფექტი, თუმცა აღინიშნა ნაყოფის წონის შემცირება მაღალი დოზებით. ადამიანებში მონაცემები არასაკმარისია.
FDA კატეგორია: B (ძველი კლასიფიკაცია) — ცხოველებზე რისკი არ დადასტურებულა, ადამიანებში ადეკვატური კვლევები არ არსებობს.
გალანტამინი არ უნდა გამოიყენოს ორსულობის პერიოდში, გარდა იმ შემთხვევებისა, როდესაც სარგებელი აჭარბებს პოტენციურ რისკს (EMA SmPC).
უცნობია, გამოიყოფა თუ არა გალანტამინი დედის რძეში. ცხოველებზე კვლევები ადასტურებს, რომ პრეპარატი გადადის რძეში. ძუძუთი კვების პერიოდში გამოყენება არ არის რეკომენდებული. საჭიროების შემთხვევაში უნდა მოხდეს ძუძუთი კვების შეწყვეტა.
საქართველოს ფარმაცევტულ ბაზარზე გალანტამინის შემცველი პრეპარატები ხელმისაწვდომია სხვადასხვა მწარმოებლის მიერ. ყველაზე ცნობილი ბრენდებია:
პრეპარატის შეძენა საქართველოში შესაძლებელია მხოლოდ ექიმის რეცეპტით. პაციენტებმა უნდა მიმართონ ნევროლოგს ან ფსიქიატრს დემენციის მართვის გამოცდილებით.
კლინიკურად შესამჩნევი ეფექტი ჩვეულებრივ ვლინდება მკურნალობის დაწყებიდან 4-8 კვირის შემდეგ, თუმცა ზოგიერთ პაციენტში ეფექტი შეიძლება უფრო გვიან გამოვლინდეს. მნიშვნელოვანია მკურნალობის მინიმუმ 3-6 თვის განმავლობაში გაგრძელება ეფექტურობის სრული შეფასებისთვის (NICE TA217).
მოულოდნელი შეწყვეტა არ იწვევს „მოხსნის სინდრომს" კლასიკური გაგებით, თუმცა შეიძლება მოხდეს კოგნიტური ფუნქციის სწრაფი გაუარესება. თუ მკურნალობა შეწყდა 3 დღეზე მეტი ხნით, ხელახლა დაწყება უნდა მოხდეს ყველაზე დაბალი დოზიდან თანდათანობითი ტიტრაციით (EMA SmPC).
ორივე ქოლინესთერაზას ინჰიბიტორია, თუმცა გალანტამინს აქვს დამატებითი ნიკოტინური რეცეპტორების ალოსტერიული მოდულაციის მექანიზმი. დონეპეზილი მიიღება ერთხელ დღეში, ხოლო გალანტამინის სტანდარტული ფორმა — ორჯერ. NICE-ის მიხედვით, სამივე ქოლინესთერაზას ინჰიბიტორი (დონეპეზილი, რივასტიგმინი, გალანტამინი) თანაბრად ეფექტურია და არჩევანი დამოკიდებულია ინდივიდუალურ ტოლერანტობაზე.
სპეციალური საკვები შეზღუდვები არ არსებობს. პრეპარატი უნდა მიიღოთ საკვებთან ერთად გასტროინტესტინალური გვერდითი ეფექტების შესამცირებლად. ალკოჰოლის მოხმარება უნდა შეიზღუდოს, რადგან იგი აძლიერებს ცენტრალურ ნერვულ სისტემაზე მოქმედ ეფექტებს.
გალანტამინის სიმპტომატური ეფექტი შეინიშნება მანამ, სანამ ტვინში არსებობს საკმარისი რაოდენობის ფუნქციონალური ქოლინერგული ნეირონები. საშუალოდ, კლინიკურად მნიშვნელოვანი სარგებელი ნარჩუნდება 12-36 თვის განმავლობაში, შემდეგ კი დაავადების პროგრესირებამ შეიძლება გადაფაროს პრეპარატის ეფექტი. მკურნალობის გაგრძელების საკითხი უნდა გადაიხედოს ყოველ 6 თვეში (BNF 87).
კლინიკური კვლევები და პოსტმარკეტინგული გამოცდილება ადასტურებს გალანტამინის შედარებით კარგ უსაფრთხოების პროფილს ხანგრძლივი გამოყენებისას (5+ წელი). თუმცა, რეგულარული მონიტორინგი აუცილებელია — წონის, გულის რიტმის და კოგნიტური სტატუსის შეფასება მინიმუმ ყოველ 6 თვეში (NICE TA217).