fluconazolum · INN
fluconazolum (fluconazolum) ხელმისაწვდომია საქართველოში 3 ბრენდის სახით. ქვემოთ მოცემული პროდუქტების ანოტაციები გადამოწმებულია ავტორიტეტული საერთაშორისო წყაროებიდან (BNF, EMA SmPC, NICE, DrugBank, WHO ATC) და ლოკალიზებულია ქართული ფარმაცევტული ბაზრისთვის.
ფლუკონაზოლი (Fluconazolum) არის ტრიაზოლური რიგის სისტემური ანტიმიკოზური პრეპარატი, რომელიც ფართოდ გამოიყენება სოკოვანი ინფექციების სამკურნალოდ. იგი აინჰიბირებს სოკოვანი უჯრედის მემბრანის სინთეზისთვის აუცილებელ ფერმენტ ლანოსტეროლ-14α-დემეთილაზას (CYP51), რაც ერგოსტეროლის დეფიციტს და სოკოს სიკვდილს იწვევს. პრეპარატი ეფექტურია Candida სახეობების, Cryptococcus neoformans-ის და სხვა სოკოვანი პათოგენების წინააღმდეგ. ფლუკონაზოლი გამოირჩევა შესანიშნავი ბიოშეღწევადობით (>90%), ხანგრძლივი ნახევარდაშლის პერიოდით (~30 საათი) და კარგი შეღწევადობით ცენტრალურ ნერვულ სისტემაში. გამოიყენება ვაგინალური, ოროფარინგეალური და ეზოფაგეალური კანდიდოზის, კრიპტოკოკური მენინგიტის, ინვაზიური კანდიდოზის და დერმატომიკოზების სამკურნალოდ (BNF 87). ხელმისაწვდომია პერორალური და ინტრავენური ფორმით.
ფლუკონაზოლი არის სინთეზური ანტიმიკოზური პრეპარატი, რომელიც ტრიაზოლური ანტიფუნგალების ქვეჯგუფს მიეკუთვნება. პრეპარატი პირველად სინთეზირებულ იქნა 1981 წელს Pfizer-ის ლაბორატორიებში და კლინიკურ პრაქტიკაში 1988 წელს დაინერგა, თავდაპირველად საფრანგეთსა და დიდ ბრიტანეთში. 1990 წელს FDA-მ აშშ-ში დაამტკიცა სავაჭრო სახელწოდებით Diflucan®. ფლუკონაზოლი შეტანილია ჯანმრთელობის მსოფლიო ორგანიზაციის აუცილებელ წამლების ნუსხაში (WHO Model List), რაც მის კლინიკურ მნიშვნელობას ადასტურებს.
ქიმიურად ფლუკონაზოლი წარმოადგენს ბის-ტრიაზოლურ ნაერთს მოლეკულური ფორმულით C₁₃H₁₂F₂N₆O. სხვა აზოლური ანტიმიკოტიკებისგან (კეტოკონაზოლი, იტრაკონაზოლი) განსხვავებით, ფლუკონაზოლი ხასიათდება წყალში მაღალი ხსნადობით და დაბალი ლიპოფილურობით, რაც მის ფარმაკოკინეტიკურ თავისებურებებს განაპირობებს — მაღალ ბიოშეღწევადობას, პროგნოზირებად შეწოვას და ცენტრალურ ნერვულ სისტემაში კარგ შეღწევადობას.
ფარმაკოლოგიურად ფლუკონაზოლი ფუნგისტატიკური მოქმედების პრეპარატია, თუმცა მაღალ კონცენტრაციებში Cryptococcus-ის მიმართ ფუნგიციდული ეფექტიც შეიძლება გამოვლინდეს. პრეპარატის სპექტრი მოიცავს Candida albicans-ს, C. parapsilosis-ს, C. tropicalis-ს, Cryptococcus neoformans-ს, Coccidioides immitis-ს, Histoplasma capsulatum-ს და ზოგიერთ დერმატოფიტს. აღსანიშნავია, რომ Candida krusei თანდაყოლილად რეზისტენტულია ფლუკონაზოლის მიმართ, ხოლო C. glabrata-ს შემთხვევაში მგრძნობელობა ვარირებს (EMA SmPC).
ფლუკონაზოლის ანტიფუნგალური მოქმედება ეფუძნება სოკოვანი უჯრედის მემბრანის ბიოსინთეზის სელექციურ ინჰიბირებას. პრეპარატის მიზნობრივი ფერმენტია ლანოსტეროლ-14α-დემეთილაზა (CYP51A1), რომელიც ციტოქრომ P450 სუპერფამილიას მიეკუთვნება. ეს ფერმენტი კატალიზებს ლანოსტეროლის 14α-მეთილ ჯგუფის ოქსიდაციურ მოცილებას, რაც ერგოსტეროლის ბიოსინთეზის კრიტიკული ეტაპია.
ერგოსტეროლი არის სოკოვანი უჯრედის მემბრანის ძირითადი სტეროლური კომპონენტი, რომელიც ანალოგიურ ფუნქციას ასრულებს, რასაც ქოლესტეროლი ძუძუმწოვართა უჯრედის მემბრანაში. ფლუკონაზოლის ტრიაზოლური რგოლი კოორდინაციულად უკავშირდება CYP51-ის ჰემის რკინის ატომს, ხოლო მოლეკულის სხვა ნაწილი ურთიერთქმედებს ფერმენტის აპოპროტეინთან, რაც სუბსტრატის — ლანოსტეროლის — ფერმენტთან შეკავშირებას ხელს უშლის.
CYP51-ის ინჰიბირების შედეგად ვითარდება ორმაგი ეფექტი:
ფლუკონაზოლის კლინიკური უსაფრთხოება განპირობებულია სოკოვანი CYP51-ის მიმართ შერჩევითი აფინობით. ადამიანის ანალოგიური ფერმენტის (CYP51A1) ინჰიბირება მნიშვნელოვნად სუსტია, რაც თერაპიულ დოზებში ქოლესტეროლის სინთეზის კლინიკურად მნიშვნელოვან დარღვევას არ იწვევს. თუმცა ფლუკონაზოლი აინჰიბირებს ადამიანის სხვა CYP ფერმენტებს (CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4), რაც წამლის ურთიერთქმედებების საფუძველს ქმნის (BNF 87).
სოკოების რეზისტენტობა ფლუკონაზოლის მიმართ ვითარდება რამდენიმე მექანიზმით: ERG11 გენის მუტაციები (სამიზნე ფერმენტის ცვლილება), ეფლუქსური ტუმბოების (CDR1, CDR2, MDR1) ჰიპერექსპრესია და ერგოსტეროლის ბიოსინთეზის ალტერნატიული გზების გააქტიურება.
ფლუკონაზოლი ნაჩვენებია სოკოვანი ინფექციების ფართო სპექტრის სამკურნალოდ, როგორც ზედაპირული, ისე ინვაზიური ფორმების შემთხვევაში (BNF 87; EMA SmPC).
ენდემურ რეგიონებში Coccidioides immitis-ით გამოწვეული ინფექციების მკურნალობა, მათ შორის მენინგეალური ფორმის (EMA SmPC).
ფლუკონაზოლის დოზა დამოკიდებულია ჩვენებაზე, ინფექციის სიმძიმეზე და პაციენტის მახასიათებლებზე. ხელმისაწვდომია 50 მგ, 100 მგ, 150 მგ და 200 მგ კაფსულები/ტაბლეტები, პერორალური სუსპენზია და ინტრავენური ხსნარი (BNF 87).
| ჩვენება | დოზა | ხანგრძლივობა | |---------|------|-------------| | ვაგინალური კანდიდოზი (მწვავე) | 150 მგ ერთჯერადად | ერთი დოზა | | რეციდივირებადი ვაგინალური კანდიდოზი | 150 მგ ყოველ 72 საათში ×3, შემდეგ 150 მგ კვირაში ერთხელ | 6 თვე | | ოროფარინგეალური კანდიდოზი | 200 მგ პირველ დღეს, შემდეგ 100 მგ/დღეში | 7–14 დღე | | ეზოფაგეალური კანდიდოზი | 200 მგ პირველ დღეს, შემდეგ 100–200 მგ/დღეში | 14–30 დღე | | ინვაზიური კანდიდოზი | 400 მგ პირველ დღეს, შემდეგ 200–400 მგ/დღეში | ≥4 კვირა | | კრიპტოკოკური მენინგიტი (კონსოლიდაცია) | 400–800 მგ/დღეში | 8 კვირა | | კრიპტოკოკური მენინგიტი (შემანარჩუნებელი) | 200 მგ/დღეში | ≥12 თვე | | დერმატომიკოზი | 150 მგ კვირაში ერთხელ ან 50 მგ/დღეში | 2–6 კვირა | | ონიქომიკოზი | 150 მგ კვირაში ერთხელ | 3–12 თვე | | პროფილაქტიკა (ნეიტროპენია) | 200–400 მგ/დღეში | ნეიტროპენიის პერიოდში |
ბავშვთა დოზა გამოითვლება სხეულის მასის მიხედვით და არ უნდა აღემატებოდეს მოზრდილთა მაქსიმალურ დოზას:
ფლუკონაზოლი ძირითადად თირკმლებით გამოიყოფა, ამიტომ დოზის კორექცია აუცილებელია:
სპეციფიკური დოზირების რეკომენდაციები არ არსებობს, თუმცა ღვიძლის ფუნქციის მონიტორინგი აუცილებელია. ღვიძლის მძიმე დაზიანების შემთხვევაში გამოყენება სიფრთხილით (EMA SmPC).
ფლუკონაზოლი პერორალური მიღების შემდეგ სწრაფად და თითქმის სრულად შეიწოვება კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან. აბსოლუტური ბიოშეღწევადობა აღემატება 90%-ს, რაც საშუალებას იძლევა ინტრავენური თერაპიიდან პერორალურ მიღებაზე გადასვლისას დოზა არ შეიცვალოს. პლაზმაში მაქსიმალური კონცენტრაცია (Cmax) მიიღწევა 1–2 საათში. საკვებთან ერთად მიღება შეწოვაზე კლინიკურად მნიშვნელოვან გავლენას არ ახდენს (EMA SmPC).
განაწილების მოცულობა მიუახლოვდება მთლიანი სხეულის წყლის მოცულობას (~0.7 ლ/კგ). პლაზმის ცილებთან შეკავშირება დაბალია — მხოლოდ 11–12%. ფლუკონაზოლი კარგად შეაღწევს ქსოვილებსა და სხეულის სითხეებში, მათ შორის:
ფლუკონაზოლი პრაქტიკულად არ მეტაბოლიზდება. მიღებული დოზის მხოლოდ ~11% გამოიყოფა მეტაბოლიტების სახით შარდში.
პრეპარატი ძირითადად თირკმლებით გამოიყოფა: დოზის ~80% გამოიყოფა შარდში უცვლელი სახით. ნახევარდაშლის პერიოდი ნორმალური თირკმლის ფუნქციის დროს შეადგენს დაახლოებით 30 საათს (20–50 საათის ინტერვალი), რაც დღეში ერთხელ მიღების საშუალებას იძლევა. მუდმივი კონცენტრაცია (steady state) მიიღწევა 4–5 დღეში, ხოლო სატვირთო დოზის (ორმაგი დოზა პირველ დღეს) გამოყენებით — მე-2 დღისთვის (BNF 87).
ფლუკონაზოლი ზოგადად კარგად ატანინებადი პრეპარატია. გვერდითი ეფექტების სიხშირე და სიმძიმე, როგორც წესი, დოზადამოკიდებულია (EMA SmPC; BNF 87).
400 მგ/დღეში და მეტი დოზების გამოყენებისას ეკგ-ის მონიტორინგი მიზანშეწონილია. ღვიძლის ფერმენტების მომატების შემთხვევაში რისკ-სარგებლის შეფასება აუცილებელია (BNF 87).
ფლუკონაზოლი არის CYP2C9, CYP2C19 და CYP3A4 ფერმენტების ინჰიბიტორი, რაც მრავალ კლინიკურად მნიშვნელოვან წამლის ურთიერთქმედებას განაპირობებს (BNF 87; EMA SmPC).
| წამალი | ურთიერთქმედება | კლინიკური მნიშვნელობა | |--------|---------------|----------------------| | ვარფარინი | CYP2C9 ინჰიბირება → ვარფარინის კონცენტრაციის ↑ | INR-ის მომატება, სისხლდენის რისკი; INR მონიტორინგი | | ფენიტოინი | CYP2C9 ინჰიბირება → ფენიტოინის ↑ | ტოქსიურობის რისკი; დონის მონიტორინგი | | ციკლოსპორინი | CYP3A4 ინჰიბირება → ციკლოსპორინის ↑ | ნეფროტოქსიურობა; დონის მონიტორინგი | | ტაკროლიმუსი | CYP3A4 ინჰიბირება → ტაკროლიმუსის ↑ | ნეფროტოქსიურობა | | სტატინები (სიმვასტატინი, ატორვასტატინი) | CYP3A4 ინჰიბირება → სტატინების ↑ | რაბდომიოლიზის რისკი | | ბენზოდიაზეპინები (მიდაზოლამი, ტრიაზოლამი) | CYP3A4 ინჰიბირება → BZD-ს ↑ | ჭარბი სედაცია | | სულფონილშარდოვანები (გლიპიზიდი, გლიბენკლამიდი) | CYP2C9 ინჰიბირება → ↑ | ჰიპოგლიკემიის რისკი | | რიფამპიცინი | CYP ინდუქტორი → ფლუკონაზოლის ↓ | ფლუკონაზოლის დოზის გაზრდა შეიძლება საჭირო გახდეს | | ჰიდროქლოროთიაზიდი | ფლუკონაზოლის კონცენტრაციის ↑ | კლინიკურად უმნიშვნელო | | მეტადონი | CYP3A4/2C9 ინჰიბირება → მეტადონის ↑ | QT გახანგრძლივება, სედაცია | | ოპიოიდები (ფენტანილი) | CYP3A4 ინჰიბირება → ფენტანილის ↑ | რესპირატორული დეპრესია |
ფლუკონაზოლი 400 მგ/დღეში ან მეტი დოზით არ უნდა გამოიყენოს ტერფენადინთან ერთად. ნებისმიერი დოზით კონტრაინდიცირებულია ცისაპრიდთან, პიმოზიდთან და ქინიდინთან ერთდროულად (EMA SmPC).
ფლუკონაზოლი FDA კატეგორიით კლასიფიცირდებოდა როგორც კატეგორია D (მაღალი დოზებით, ≥400 მგ/დღეში ხანგრძლივად) და კატეგორია C (ერთჯერადი 150 მგ დოზა). EMA-ს შეფასებით:
რეპროდუქციული ასაკის ქალებში მაღალი დოზებით მკურნალობისას ეფექტური კონტრაცეფცია რეკომენდებულია.
ფლუკონაზოლი გამოიყოფა დედის რძეში პლაზმური კონცენტრაციის ანალოგიურ დონეზე. ერთჯერადი 150 მგ დოზა ძუძუთი კვების კონტრაინდიკაციას არ წარმოადგენს, თუმცა ხანგრძლივი მკურნალობისას რისკ-სარგებლის ინდივიდუალური შეფასებაა საჭირო (BNF 87).
საქართველოს ფარმაცევტულ ბაზარზე ფლუკონაზოლი ხელმისაწვდომია როგორც ორიგინალური, ისე ჯენერიკული პრეპარატების სახით, მრავალი დოზირებითა და ფორმით. ძირითადი ბრენდები მოიცავს:
პრეპარატები ხელმისაწვდომია როგორც პერორალურ (კაფსულები, ტაბლეტები, სუსპენზია), ისე ინტრავენურ ფორმებში. ფლუკონაზოლის 150 მგ კაფსულა ვაგინალური კანდიდოზის სამკურნალოდ საქართველოში ურეცეპტოდაა ხელმისაწვდომი. დეტალურ ინფორმაციას კონკრეტული ბრენდების შესახებ იხილეთ /medications/fluconazolum გვერდზე.
ფლუკონაზოლის 150 მგ ერთჯერადი დოზის მიღების შემდეგ სიმპტომების შემსუბუქება, როგორც წესი, 24–72 საათში იწყება. სრული გამოჯანმრთელება 3–7 დღეში მოსალოდნელია. თუ სიმპტომები 7 დღეში არ გაუმჯობესდა ან გამწვავდა, აუცილებელია ექიმთან კონსულტაცია, რადგან შესაძლოა ინფექციის გამომწვევი რეზისტენტული იყოს ფლუკონაზოლის მიმართ ან დიაგნოზი გადახედვას საჭიროებს.
თუმცა ფლუკონაზოლის ალკოჰოლთან პირდაპირი ფარმაკოკინეტიკური ურთიერთქმედება მნიშვნელოვნად არ არის შესწავლილი, ორივე ნივთიერება ღვიძლზე დატვირთვას ქმნის. ფლუკონაზოლს ჰეპატოტოქსიური პოტენციალი აქვს, ამიტომ მკურნალობის პერიოდში ალკოჰოლის მოხმარება რეკომენდებული არ არის, განსაკუთრებით ხანგრძლივი თერაპიის დროს.
მწვავე ვაგინალური კანდიდოზის ეპიზოდური მკურნალობისთვის ფლუკონაზოლი 150 მგ ერთჯერადად შეიძლება გამოყენებულ იქნას საჭიროებისამებრ. თუმცა, თუ ინფექცია წელიწადში 4-ჯერ ან მეტჯერ მეორდება, ეს რეციდივირებადი ვულვოვაგინალური კანდიდოზის დიაგნოზს შეესაბამება და ექიმის მეთვალყურეობით გრძელვადიანი პროფილაქტიკური რეჟიმი (150 მგ კვირაში ერთხელ 6 თვის განმავლობაში) შეიძლება დაინიშნოს (BNF 87).
ორივე ტრიაზოლური ანტიფუნგალია, მაგრამ მნიშვნელოვანი განსხვავებები არსებობს: ფლუკონაზოლს აქვს მაღალი ბიოშეღწევადობა (>90% vs 55%), უკეთესი შეღწევადობა ცერებროსპინალურ სითხეში, უფრო ხანგრძლივი ნახევარდაშლის პერიოდი და ნაკლები წამლის ურთიერთქმედება. იტრაკონაზოლი კი უფრო ფართო სპექტრისაა — ეფექტურია Aspergillus სახეობების წინააღმდეგ, რაც ფლუკონაზოლს არ ახასიათებს.
ფლუკონაზოლის შეწოვა საკვებისგან დამოუკიდებელია — ბიოშეღწევადობა ორივე შემთხვევაში >90% რჩება. ამიტომ პრეპარატი შეიძლება მიიღოთ როგორც საკვებთან ერთად, ისე ცარიელ კუჭზე, თქვენი მოხერხებულობის მიხედვით.
ფლუკონაზოლი ანტიფუნგალურია და არა ანტიბიოტიკი, თუმცა ზოგიერთ ანტიბიოტიკთან ურთიერთქმედება შესაძლებელია. მაგალითად, ერითრომიცინთან კომბინაცია QT ინტერვალის გახანგრძლივების რისკს ზრდის. რიფამპიცინი (ტუბერკულოზის საწინააღმდეგო) მნიშვნელოვნად ამცირებს ფლუკონაზოლის ეფექტურობას CYP ენზიმების ინდუქციით. ანტიბიოტიკთერაპიის პარალელურად ფლუკონაზოლის დანიშვნისას ექიმი გაითვალისწინებს შესაძლო ურთიერთქმედებებს.