Estradiol · INN
ესტრადიოლი (Estradiol) ხელმისაწვდომია საქართველოში 4 ბრენდის სახით. ქვემოთ მოცემული პროდუქტების ანოტაციები გადამოწმებულია ავტორიტეტული საერთაშორისო წყაროებიდან (BNF, EMA SmPC, NICE, DrugBank, WHO ATC) და ლოკალიზებულია ქართული ფარმაცევტული ბაზრისთვის.
ესტრადიოლი (Estradiol, E2) წარმოადგენს ენდოგენურ ესტროგენულ ჰორმონს, რომელიც ერთ-ერთი ყველაზე აქტიური ბუნებრივი ესტროგენია. ფარმაცევტულ პრაქტიკაში გამოიყენება ჰორმონჩანაცვლებითი თერაპიის (ჰჩთ) სახით მენოპაუზის სიმპტომების მკურნალობისთვის — ცხელ ტალღებზე, ვაგინალურ ატროფიაზე, ოსტეოპოროზის პროფილაქტიკაზე, ასევე ჰიპოგონადიზმისა და გენდერის დამადასტურებელი თერაპიის ფარგლებში. ხელმისაწვდომია მრავალ დოზირების ფორმაში: ტაბლეტები, ტრანსდერმული პლასტირები, გელები, ვაგინალური რგოლები, კრემები და საინექციო ხსნარები. ესტრადიოლი მოქმედებს ბირთვულ ესტროგენულ რეცეპტორებზე (ERα და ERβ), არეგულირებს გენთა ტრანსკრიპციას და უზრუნველყოფს ესტროგენდამოკიდებული ქსოვილების ნორმალურ ფუნქციონირებას. პრეპარატი ჩართულია ჯანდაცვის მსოფლიო ორგანიზაციის აუცილებელ მედიკამენტთა ნუსხაში (WHO Model List).
ესტრადიოლი (17β-ესტრადიოლი) წარმოადგენს ბუნებრივ სტეროიდულ ჰორმონს, რომელიც ფიზიოლოგიურად სინთეზდება ძირითადად საკვერცხეებში, ასევე თირკმელზედა ჯირკვლის ქერქში, ცხიმოვან ქსოვილსა და პლაცენტაში. ეს არის ყველაზე ძლიერი ენდოგენური ესტროგენი, რომელიც სამკურნალო საშუალებების კლასიფიკაციის მიხედვით მიეკუთვნება ესტროგენების ჯგუფს (ATC კოდი: G03CA03).
ესტრადიოლის სამედიცინო გამოყენების ისტორია იწყება XX საუკუნის 30-იანი წლებიდან, როდესაც ედვარდ ადოლფ დოიზიმ (Edward Doisy) მოახდინა მისი იზოლირება და კრისტალიზაცია. თავდაპირველად ფართოდ გამოიყენებოდა კონიუგირებული ესტროგენები (მაგ., პრემარინი), თუმცა 1990-იანი წლებიდან მოყოლებული, მიკრონიზებულმა 17β-ესტრადიოლმა პოპულარობა მოიპოვა, რადგან ის ბიოიდენტურია — სტრუქტურულად იდენტურია ორგანიზმში წარმოქმნილი ჰორმონისა (BNF 87).
ფარმაკოლოგიურად, ესტრადიოლი ახდენს მრავალმხრივ ზემოქმედებას ორგანიზმზე: აწესრიგებს მენსტრუალურ ციკლს, ხელს უწყობს ძვლის მინერალური სიმჭიდროვის შენარჩუნებას, მოქმედებს კარდიოვასკულურ სისტემაზე, ცენტრალურ ნერვულ სისტემაზე და კანის მდგომარეობაზე. მენოპაუზის პერიოდში ესტრადიოლის დონის მკვეთრი ვარდნა იწვევს ვაზომოტორულ სიმპტომებს, ურთიერთდამოკიდებულ ატროფიულ ცვლილებებსა და ოსტეოპოროზის რისკის ზრდას, რაც ჰორმონჩანაცვლებითი თერაპიის საფუძველს ქმნის (NICE NG23).
ესტრადიოლის მოქმედების მექანიზმი ემყარება რამდენიმე ურთიერთდაკავშირებულ სიგნალურ გზას, რომელთა შორის უმთავრესია გენომური (ბირთვული) მექანიზმი.
ესტრადიოლი, როგორც ლიპოფილური სტეროიდული ჰორმონი, თავისუფლად გადის უჯრედულ მემბრანაში და ციტოპლაზმაში უკავშირდება ბირთვულ ესტროგენულ რეცეპტორებს — ERα (ESR1) და ERβ (ESR2). ეს რეცეპტორები მიეკუთვნებიან ბირთვული რეცეპტორების სუპეროჯახს. ესტრადიოლის შეკავშირების შემდეგ ხდება რეცეპტორის კონფორმაციული ცვლილება, ჩაპერონული ცილების (HSP90, HSP70) დისოცირება და რეცეპტორის ჰომოდიმერიზაცია.
დიმერიზებული ესტროგენულ-რეცეპტორული კომპლექსი ტრანსლოცირდება ბირთვში, სადაც იკავშირებს დნმ-ის სპეციფიკურ მიდამოებს — ესტროგენ-მგრძნობიარე ელემენტებს (Estrogen Response Elements, ERE). ეს იწვევს კო-აქტივატორებისა და კო-რეპრესორების რეკრუტირებას, რაც საბოლოოდ არეგულირებს სამიზნე გენების ტრანსკრიპციას (EMA SmPC).
ERα რეცეპტორი დომინირებს საშვილოსნოში, ძუძუს ჯირკვლებში, ჰიპოთალამუსსა და ძვლოვან ქსოვილში, ხოლო ERβ — საკვერცხეებში, ფილტვებში, პროსტატასა და ცენტრალურ ნერვულ სისტემაში. ეს რეცეპტორული სპეციფიკურობა განაპირობებს ესტრადიოლის ქსოვილისპეციფიკურ ეფექტებს.
ესტრადიოლი ასევე იწვევს სწრაფ, წუთებში განვითარებად ეფექტებს მემბრანასთან ასოცირებული ესტროგენული რეცეპტორების (მათ შორის GPER/GPR30) გავლით. ეს მექანიზმი მოიცავს:
ესტრადიოლის მოქმედებით ხდება ენდომეტრიუმის პროლიფერაცია, ძვლის რეზორბციის ინჰიბირება ოსტეოკლასტების აპოპტოზის ხელშეწყობით, ჰეპატოციტებში ლიპოპროტეინული მეტაბოლიზმის რეგულაცია (HDL-ის გაზრდა, LDL-ის შემცირება), ასევე ნეიროპროტექტორული მოქმედება ცენტრალურ ნერვულ სისტემაში (BNF 87).
ესტრადიოლი გამოიყენება შემდეგ კლინიკურ სიტუაციებში:
ესტრადიოლი პირველი რიგის თერაპიაა საშუალო და მძიმე ვაზომოტორული სიმპტომების (ცხელი ტალღები, ღამის ოფლიანობა) სამკურნალოდ, რომლებიც თან ახლავს მენოპაუზას. NICE-ის გაიდლაინების მიხედვით, ჰჩთ უნდა შევთავაზოთ ქალებს, რომელთა ცხოვრების ხარისხზე მნიშვნელოვნად მოქმედებს მენოპაუზის სიმპტომები (NICE NG23).
ადგილობრივი (ვაგინალური) ესტრადიოლი გამოიყენება მენოპაუზური ურთიერთდაკავშირებული ვაგინალური ატროფიის მკურნალობისთვის — სიმშრალე, ქავილი, დისპარეუნია, მორეციდივე საშარდე გზების ინფექციები. ადგილობრივი ესტროგენი პრეფერენციულია მსუბუქი-საშუალო სიმპტომებისას (EMA SmPC).
პოსტმენოპაუზურ ქალებში ოსტეოპოროზის პროფილაქტიკისთვის, განსაკუთრებით როდესაც სხვა პრეპარატები კონტრაინდიცირებული ან არატოლერანტულია. ესტრადიოლი ამცირებს ძვლის რეზორბციას და თავიდან აცილებს ძვლის მინერალური სიმჭიდროვის დაქვეითებას (NICE NG23).
ქალებში ჰიპოგონადიზმის დროს ესტრადიოლი გამოიყენება სქესობრივი მომწიფების უზრუნველსაყოფად და ესტროგენის დეფიციტის მკურნალობისთვის.
ტრანსგენდერ ქალებში (მამაკაცი-ქალისკენ) ესტრადიოლი გამოიყენება ფემინიზაციის მისაღწევად — ძუძუების განვითარება, ცხიმის გადანაწილება, სახის თმიანობის შემცირება.
ესტრადიოლი გამოიყენება რეპროდუქციული მედიცინის პროტოკოლებში ენდომეტრიუმის მომზადებისთვის ემბრიონის გადატანამდე.
ესტრადიოლის დოზირება მნიშვნელოვნად განსხვავდება ჩვენების, მიწოდების გზისა და პაციენტის ინდივიდუალური მახასიათებლების მიხედვით.
ინტაქტური საშვილოსნოს მქონე ქალებში აუცილებელია პროგესტოგენის დამატება (უწყვეტი ან ციკლური რეჟიმით) ენდომეტრიუმის ჰიპერპლაზიისა და კიბოს პრევენციისთვის (NICE NG23).
ჰჩთ დაწყება 60 წელს ზემოთ ან მენოპაუზიდან >10 წლის შემდეგ არ არის რეკომენდებული კარდიოვასკულური რისკის გამო (EMA SmPC).
პერორალური ესტრადიოლი კარგად შეიწოვება კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან, თუმცა განიცდის მნიშვნელოვან პირველადი გავლის მეტაბოლიზმს ღვიძლში, რის გამოც ბიოშეღწევადობა მხოლოდ ~5%-ს შეადგენს. ტრანსდერმული გზით ბიოშეღწევადობა მნიშვნელოვნად უფრო მაღალია, რადგან თავიდან აცილებულია ჰეპატოციტური მეტაბოლიზმი.
ესტრადიოლი სისხლის პლაზმაში ~97-98% უკავშირდება ცილებს: ძირითადად სქესობრივი ჰორმონის შემაკავშირებელ გლობულინს (SHBG, ~37%) და ალბუმინს (~61%). მხოლოდ 2-3% თავისუფალი ფრაქციაა ბიოლოგიურად აქტიური. განაწილების მოცულობა შეადგენს დაახლოებით 1–2 ლ/კგ.
ესტრადიოლი მეტაბოლიზდება ძირითადად ღვიძლში CYP3A4, CYP1A2 და CYP2C9 ფერმენტებით. ძირითადი მეტაბოლიზმის გზებია:
მეტაბოლიტები ძირითადად გამოიყოფა თირკმლებით შარდთან ერთად გლუკურონიდებისა და სულფატების სახით. მცირე ნაწილი გამოიყოფა ნაღვლით ფეკალურად.
ანაფილაქსია ძალზე იშვიათია, თუმცა შესაძლებელია კონტაქტური დერმატიტი ტრანსდერმული ფორმების გამოყენებისას.
ესტრადიოლი აქტიურად მეტაბოლიზდება ციტოქრომ P450 სისტემით, რაც მრავალრიცხოვანი წამლისმიერი ურთიერთქმედების საფუძველია.
ესტრადიოლი კონტრაინდიცირებულია ორსულობის პერიოდში (FDA კატეგორია X). მიუხედავად იმისა, რომ ესტრადიოლი ფიზიოლოგიურად მაღალ დონეზეა ორსულობისას, ეგზოგენური ესტროგენის მიღება ასოცირებულია ნაყოფის რეპროდუქციული სისტემის განვითარების დარღვევებთან. ორსულობის დადგენის შემთხვევაში ესტრადიოლის თერაპია დაუყოვნებლივ უნდა შეწყდეს (EMA SmPC).
ექსტრაკორპორალური განაყოფიერების (IVF) პროტოკოლებში ესტრადიოლი გამოიყენება ენდომეტრიუმის მომზადებისთვის ემბრიონის ტრანსფერამდე, რაც განსხვავებულ კლინიკურ კონტექსტს წარმოადგენს.
ესტრადიოლი გადადის დედის რძეში და შეიძლება შეამციროს რძის პროდუქცია. ლაქტაციის პერიოდში სისტემური ესტრადიოლი არ არის რეკომენდებული. ძუძუთი კვების დასრულებამდე სასურველია თერაპიის გადადება. დაბალდოზიანი ვაგინალური ფორმები (10 მკგ ტაბლეტი) შეიძლება განხილულ იქნეს ინდივიდუალური რისკ-სარგებლის შეფასების საფუძველზე (BNF 87).
საქართველოს ფარმაცევტულ ბაზარზე ესტრადიოლი ხელმისაწვდომია სხვადასხვა ბრენდული სახელწოდებით და დოზირების ფორმით:
კომბინირებული პრეპარატებიც ფართოდ ხელმისაწვდომია: ესტრადიოლი/დიდროგესტერონი, ესტრადიოლი/დროსპირენონი და სხვა. კონკრეტული ბრენდის არჩევანი დამოკიდებულია ჩვენებაზე, პაციენტის პრეფერენციასა და თანმხლებ მდგომარეობებზე. დაწვრილებითი ინფორმაცია ცალკეული პრეპარატების შესახებ იხილეთ შესაბამის გვერდებზე.
პერორალური ესტრადიოლი განიცდის ღვიძლის პირველადი გავლის ეფექტს, რაც ზრდის კოაგულაციის ფაქტორებისა და SHBG-ის წარმოქმნას, ხოლო ტრანსდერმული ფორმა (პლასტირი, გელი) უშუალოდ სისხლში შეიწოვება და ასოცირებულია ვენური თრომბოემბოლიის უფრო დაბალ რისკთან. NICE-ის რეკომენდაციების მიხედვით, VTE-ის რისკფაქტორების მქონე ქალებში ტრანსდერმული ფორმა პრეფერენციულია (NICE NG23).
ინტაქტური საშვილოსნოს მქონე ქალებში ესტრადიოლის მონოთერაპია იწვევს ენდომეტრიუმის უკონტროლო პროლიფერაციას, რაც მნიშვნელოვნად ზრდის ენდომეტრიუმის ჰიპერპლაზიისა და კიბოს რისკს. პროგესტოგენის დამატება (მაგ., დიდროგესტერონი, მიკრონიზებული პროგესტერონი) უზრუნველყოფს ენდომეტრიუმის დაცვას. ჰისტერექტომიის შემდეგ პროგესტოგენი არ არის საჭირო (BNF 87).
თერაპიის ხანგრძლივობა ინდივიდუალურია. NICE-ის გაიდლაინის მიხედვით, არ არსებობს ჰჩთ-ის ხანგრძლივობის ხელოვნური ლიმიტი, თუმცა საჭიროა ყოველწლიური რისკ-სარგებლის გადაფასება. ძუძუს კიბოს მცირედ გაზრდილი რისკი გრძელვადიან (>5 წელი) კომბინირებულ ჰჩთ-ს ახლავს, ამიტომ მკურნალობის გაგრძელების გადაწყვეტილება ინდივიდუალურად უნდა მიიღოს პაციენტმა ექიმთან ერთად (NICE NG23).
დიახ, დაბალდოზიანი ვაგინალური ესტრადიოლი (10 მკგ ტაბლეტები, ვაგინალური რგოლი) განკუთვნილია ხანგრძლივი გამოყენებისთვის. სისტემური აბსორბცია მინიმალურია, ამიტომ არ საჭიროებს პროგესტოგენის დამატებას და არ ზრდს ძუძუს კიბოს ან თრომბოემბოლიის რისკს. მკურნალობის შეწყვეტისას სიმპტომები ხშირად ბრუნდება (EMA SmPC).
მიკრონიზებული 17β-ესტრადიოლი არის ბიოიდენტური, ანუ მისი ქიმიური სტრუქტურა იდენტურია ორგანიზმში წარმოქმნილი ჰორმონისა. ზოგიერთი კვლევა მიუთითებს, რომ ბიოიდენტური ესტრადიოლი (განსაკუთრებით ტრანსდერმული ფორმით) ასოცირებულია VTE-ის და, შესაძლოა, ძუძუს კიბოს უფრო დაბალ რისკთან, კონიუგირებულ ცხენის ესტროგენებთან შედარებით. თუმცა, ე.წ. „კომპაუნდირებული" ბიოიდენტური ჰორმონები (არასტანდარტიზებული აფთიაქის პრეპარატები) არ არის რეკომენდებული უსაფრთხოებისა და ეფექტურობის დადასტურების ნაკლებობის გამო (NICE NG23).
ძუძუს კიბოს ოჯახური ანამნეზი თავისთავად არ არის აბსოლუტური უკუჩვენება, თუმცა საჭიროებს ინდივიდუალურ რისკის შეფასებას. პაციენტმა უნდა მიმართოს სპეციალისტს (გინეკოლოგ-ენდოკრინოლოგი ან ონკოლოგი) რისკისა და სარგებლის განხილვისთვის. BRCA მუტაციის მატარებლებში ჰჩთ-ის უსაფრთხოების მონაცემები შეზღუდულია და ინდივიდუალური მიდგომაა საჭირო (BNF 87).