domperidone · INN
domperidone (domperidone) ხელმისაწვდომია საქართველოში 3 ბრენდის სახით. ქვემოთ მოცემული პროდუქტების ანოტაციები გადამოწმებულია ავტორიტეტული საერთაშორისო წყაროებიდან (BNF, EMA SmPC, NICE, DrugBank, WHO ATC) და ლოკალიზებულია ქართული ფარმაცევტული ბაზრისთვის.
დომპერიდონი არის პერიფერიული დოფამინის D2 რეცეპტორების ანტაგონისტი, რომელიც გამოიყენება გულისრევისა და ღებინების სამკურნალოდ, ასევე კუჭის მოტორიკის გასაუმჯობესებლად. პრეპარატი აჩქარებს კუჭის დაცლას და ზრდის საყლაპავის ქვედა სფინქტერის ტონუსს. დომპერიდონი არ გადის ჰემატოენცეფალურ ბარიერს მნიშვნელოვანი რაოდენობით, რის გამოც ექსტრაპირამიდული გვერდითი ეფექტები იშვიათია მეტოკლოპრამიდთან შედარებით. გამოიყენება დისპეფსიის, გასტროეზოფაგური რეფლუქსის სიმპტომების, გულისრევისა და ღებინების (მათ შორის პარკინსონიზმის საწინააღმდეგო თერაპიით გამოწვეულის) სამკურნალოდ. EMA-ს 2014 წლის გადახედვის შემდეგ, რეკომენდებულია მაქსიმალური დოზა 30 მგ/დღეში, ხოლო მკურნალობის ხანგრძლივობა — არაუმეტეს 1 კვირისა კარდიოვასკულური რისკის გამო (EMA SmPC).
დომპერიდონი (INN: Domperidone) არის ბენზიმიდაზოლის წარმოებული, რომელიც მიეკუთვნება პროკინეტიკური და ანტიემეტიკური პრეპარატების ჯგუფს. იგი სინთეზირებულ იქნა Janssen Pharmaceutica-ს მიერ 1974 წელს და კლინიკურ პრაქტიკაში დაინერგა 1978 წლიდან. პრეპარატი შეიქმნა როგორც მეტოკლოპრამიდის ალტერნატივა, ნაკლები ცენტრალური ნერვული სისტემის გვერდითი ეფექტებით.
ფარმაკოლოგიურად დომპერიდონი წარმოადგენს სელექციურ დოფამინის D2 და D3 რეცეპტორების ანტაგონისტს. განსხვავებით მეტოკლოპრამიდისგან, დომპერიდონი პრაქტიკულად არ აღწევს ცენტრალურ ნერვულ სისტემაში ნორმალურ პირობებში, რადგან ცუდად გადის ჰემატოენცეფალურ ბარიერს. ეს თვისება განაპირობებს მის უსაფრთხოების პროფილს ექსტრაპირამიდული სიმპტომების თვალსაზრისით.
პრეპარატი ჩართულია ჯანმრთელობის მსოფლიო ორგანიზაციის აუცილებელ წამლებში როგორც ანტიემეტიკური საშუალება (WHO Model List). საქართველოში დომპერიდონი ფართოდ გამოიყენება გასტროენტეროლოგიურ პრაქტიკაში და ხელმისაწვდომია სხვადასხვა ბრენდული სახელწოდებით. ATC კლასიფიკაციის მიხედვით, პრეპარატი მიეკუთვნება A03FA03 ჯგუფს — პროპულსიური საშუალებები.
2014 წელს EMA-მ ჩაატარა დომპერიდონის უსაფრთხოების ხელახალი შეფასება და დაადგინა, რომ პრეპარატი ასოცირდება QT ინტერვალის გახანგრძლივებისა და მძიმე კარდიალური არითმიების მცირე, მაგრამ სტატისტიკურად მნიშვნელოვან რისკთან, განსაკუთრებით მაღალ დოზებში და ხანდაზმულ პაციენტებში (EMA SmPC).
დომპერიდონის ანტიემეტიკური და პროკინეტიკური მოქმედება რეალიზდება დოფამინის D2 რეცეპტორების ბლოკადის გზით ორ ძირითად ლოკაციაზე:
1. ქემორეცეპტორული ტრიგერული ზონა (CTZ): ქემორეცეპტორული ტრიგერული ზონა მდებარეობს area postrema-ში, მეოთხე პარკუჭის ფსკერთან, ჰემატოენცეფალური ბარიერის გარეთ. დომპერიდონი ბლოკავს D2 რეცეპტორებს ამ ზონაში, რითაც ხელს უშლის ემეტოგენური სტიმულების გატარებას ღებინების ცენტრამდე. ეს მექანიზმი განაპირობებს პრეპარატის ანტიემეტიკურ ეფექტს.
2. კუჭ-ნაწლავის ტრაქტი: კუჭ-ნაწლავის ტრაქტში დოფამინი ფიზიოლოგიურად ახდენს კუჭის მოტორიკის ინჰიბირებას D2 რეცეპტორების მეშვეობით. დომპერიდონი, როგორც ამ რეცეპტორების ანტაგონისტი, აცილებს დოფამინის ინჰიბიტორულ ეფექტს და შედეგად:
3. პროლაქტინის სეკრეცია: ჰიპოფიზის წინა წილი ასევე მდებარეობს ჰემატოენცეფალური ბარიერის გარეთ. დომპერიდონი ბლოკავს D2 რეცეპტორებს ტუბეროინფუნდიბულურ გზაზე, რაც იწვევს პროლაქტინის სეკრეციის მატებას. ეს ეფექტი, მიუხედავად იმისა, რომ გვერდითია ძირითადი ჩვენებების მიხედვით, ზოგჯერ გამოიყენება ლაქტაციის სტიმულაციისთვის (off-label).
4. კარდიალური ეფექტი: დომპერიდონი ასევე ბლოკავს hERG კალიუმის არხებს გულში (IKr), რაც შეიძლება გამოიწვიოს QT ინტერვალის გახანგრძლივება. ეს ეფექტი დოზადამოკიდებულია და წარმოადგენს პრეპარატის მთავარ უსაფრთხოების პრობლემას (BNF 87).
რაც შეეხება ცენტრალურ ნერვულ სისტემას, დომპერიდონი პრაქტიკულად არ აღწევს ბაზალურ განგლიებს და ჰიპოთალამუსს, რის გამოც ექსტრაპირამიდული გვერდითი ეფექტები (დისტონია, აკათიზია, ტარდიული დისკინეზია) ძალზე იშვიათია.
დომპერიდონი ნაჩვენებია შემდეგი მდგომარეობების სამკურნალოდ:
გულისრევა და ღებინება: პრეპარატი ეფექტურია სხვადასხვა ეტიოლოგიის გულისრევისა და ღებინების სიმპტომატურ მკურნალობაში. განსაკუთრებით ეფექტურია:
ფუნქციური დისპეფსია: გამოიყენება დისპეფსიის სიმპტომების — ეპიგასტრიუმის სავსეობის შეგრძნება, ადრეული გაძღომა, შებერილობა, გულძმარვა — შესამსუბუქებლად. EMA-ს რეკომენდაციით, მკურნალობის ხანგრძლივობა არ უნდა აღემატებოდეს 1 კვირას (EMA SmPC).
გასტროეზოფაგური რეფლუქსი: დომპერიდონი შეიძლება გამოყენებულ იქნას გასტროეზოფაგური რეფლუქსის სიმპტომატურ მკურნალობაში, როგორც დამხმარე საშუალება პროტონის ტუმბოს ინჰიბიტორებთან ერთად.
პარკინსონიზმის თერაპიასთან დაკავშირებული გულისრევა: პარკინსონის დაავადების მკურნალობისას ლევოდოფასა და დოფამინის აგონისტების მიღებით გამოწვეული გულისრევის სამკურნალოდ დომპერიდონი ოპტიმალური არჩევანია, რადგან არ აღწევს ცენტრალურ ნერვულ სისტემაში და არ აუარესებს პარკინსონიზმის სიმპტომებს.
გასტროპარეზი (off-label): დიაბეტური გასტროპარეზის სამკურნალოდ დომპერიდონი გამოიყენება off-label რეჟიმში, განსაკუთრებით იმ ქვეყნებში, სადაც მეტოკლოპრამიდის ხანგრძლივი გამოყენება შეზღუდულია (NICE NG136).
ლაქტაციის სტიმულაცია (off-label): ზოგიერთ კლინიკურ სიტუაციაში დომპერიდონი ინიშნება ლაქტაციის გასაძლიერებლად პროლაქტინის მასტიმულირებელი ეფექტის გამო, თუმცა ეს არ არის ლიცენზირებული ჩვენება.
გულისრევა, ღებინება და დისპეფსია:
შენიშვნა: EMA-ს რეკომენდაციით, ბავშვებში დომპერიდონი ნაჩვენებია მხოლოდ გულისრევისა და ღებინების სამკურნალოდ, დისპეფსიისთვის — არა.
თირკმლის მძიმე უკმარისობის (GFR <30 მლ/წთ) დროს რეკომენდებულია დოზის შემცირება და მიღების სიხშირის გაიშვიათება დღეში 1-2 ჯერამდე. ნახევარგამოყოფის პერიოდი ასეთ პაციენტებში იზრდება 20.8 საათამდე (BNF 87).
ღვიძლის საშუალო და მძიმე უკმარისობის დროს (Child-Pugh B და C) დომპერიდონი უკუნაჩვენებია, რადგან პრეპარატი ექსტენსიურად მეტაბოლიზდება ღვიძლში და პლაზმური კონცენტრაციები შეიძლება მნიშვნელოვნად მოიმატოს.
ხანდაზმულებში დომპერიდონის გამოყენება უნდა მოხდეს განსაკუთრებული სიფრთხილით QT გახანგრძლივების რისკის გამო. სასურველია მინიმალური ეფექტური დოზის გამოყენება (EMA SmPC).
აბსორბცია: დომპერიდონი სწრაფად აბსორბირდება პერორალური მიღების შემდეგ. პიკური პლაზმური კონცენტრაცია (Cmax) მიიღწევა 30-60 წუთში. აბსოლუტური ბიოშეღწევადობა დაბალია — 13-17%, რაც განპირობებულია ინტენსიური პირველი გავლის ეფექტით ღვიძლში და ნაწლავის კედელში. საკვების მიღება ოდნავ ამცირებს აბსორბციის სიჩქარეს, მაგრამ არ ცვლის საერთო ბიოშეღწევადობას.
განაწილება: პლაზმის ცილებთან შეკავშირება — 91-93%. განაწილების მოცულობა: 5.7 ლ/კგ. პრეპარატი ფართოდ ნაწილდება ქსოვილებში, მაგრამ ცუდად აღწევს ჰემატოენცეფალურ ბარიერში. თავის ტვინში კონცენტრაცია ძალზე დაბალია, რაც განაპირობებს ექსტრაპირამიდული ეფექტების სიმცირეს.
მეტაბოლიზმი: დომპერიდონი ექსტენსიურად მეტაბოლიზდება ღვიძლში CYP3A4 ფერმენტის მეშვეობით (ძირითადი გზა), ასევე CYP1A2 და CYP2E1. ძირითადი მეტაბოლიტებია ჰიდროქსილირებული და N-დეალკილირებული ნაერთები, რომლებსაც არ გააჩნიათ მნიშვნელოვანი ფარმაკოლოგიური აქტივობა.
ექსკრეცია: გამოიყოფა შარდით (31%) და განავლით (66%). ნახევარგამოყოფის პერიოდი ჯანმრთელ მოხალისეებში — 7-9 საათი. თირკმლის უკმარისობის დროს ნახევარგამოყოფის პერიოდი შეიძლება გაიზარდოს 20 საათამდე.
გალაქტორეა, გინეკომასტია, ამენორეა და სექსუალური დისფუნქცია პროლაქტინის მომატებულ დონესთან არის დაკავშირებული. ეს ეფექტები ჩვეულებრივ რევერსიბელია პრეპარატის მოხსნის შემდეგ (BNF 87).
ძლიერი CYP3A4 ინჰიბიტორები:
ამ პრეპარატებთან კომბინაცია უკუნაჩვენებია, რადგან ისინი მნიშვნელოვნად ზრდიან დომპერიდონის პლაზმურ კონცენტრაციას და QT გახანგრძლივების რისკს (EMA SmPC).
QT ინტერვალის გამხანგრძლივებელი პრეპარატები:
საშუალო CYP3A4 ინჰიბიტორები:
ამ პრეპარატებთან ერთად მიღება მოითხოვს სიფრთხილეს და შესაძლოა დოზის კორექცია.
ანტაციდები და ანტისეკრეტორული პრეპარატები:
ანტიქოლინერგული პრეპარატები:
ოპიოიდური ანალგეტიკები:
ცხოველებზე ჩატარებულმა კვლევებმა არ აჩვენა ტერატოგენული ეფექტი, თუმცა ადამიანებში მონაცემები შეზღუდულია. ორსულობის დროს დომპერიდონის გამოყენება რეკომენდებული არ არის, გარდა იმ შემთხვევებისა, როცა მოსალოდნელი სარგებელი აღემატება პოტენციურ რისკს.
FDA კატეგორია: C (აშშ-ში ოფიციალურად არ არის დამტკიცებული).
EMA: ორსულობის დროს არ არის რეკომენდებული; გამოყენება მხოლოდ მკაცრი ჩვენებით (EMA SmPC).
დომპერიდონი გამოიყოფა დედის რძეში მცირე რაოდენობით (ნაკლები 10 ნგ/მლ). ჩვილზე მოქმედება არ არის გამორიცხული, თუმცა კლინიკურად მნიშვნელოვანი ეფექტი ნაკლებსავარაუდოა.
საინტერესოა, რომ დომპერიდონი off-label გამოიყენება ლაქტაციის სტიმულაციისთვის (10-20 მგ, დღეში 3-ჯერ). ეს პრაქტიკა ფართოდ გავრცელებულია, თუმცა EMA და BNF ოფიციალურად არ ამტკიცებენ ამ ჩვენებას (BNF 87). მიღების შემთხვევაში, აუცილებელია კარდიოვასკულური რისკის შეფასება.
საქართველოში დომპერიდონი ხელმისაწვდომია სხვადასხვა ბრენდული სახელწოდებით:
პრეპარატი ხელმისაწვდომია აფთიაქებში რეცეპტის გარეშე (OTC სტატუსი საქართველოში). თუმცა, EMA-ს რეკომენდაციების გათვალისწინებით, სასურველია ექიმის კონსულტაცია მიღების დაწყებამდე, განსაკუთრებით ხანდაზმულ პაციენტებსა და კარდიოვასკულური დაავადებების რისკ-ფაქტორების მქონე პირებში.
EMA-ს რეკომენდაციით, დომპერიდონის მიღება არ უნდა აღემატებოდეს 1 კვირას. ეს შეზღუდვა დაკავშირებულია კარდიოვასკულური გვერდითი ეფექტების რისკთან, რომელიც იზრდება ხანგრძლივი მიღებისას. თუ სიმპტომები 1 კვირის შემდეგ არ უმჯობესდება, აუცილებელია ექიმთან კონსულტაცია დამატებითი გამოკვლევებისა და ალტერნატიული მკურნალობის განსაზღვრისთვის (EMA SmPC).
ორივე პრეპარატი D2 ანტაგონისტია და გამოიყენება გულისრევის სამკურნალოდ, თუმცა განსხვავებები მნიშვნელოვანია: მეტოკლოპრამიდი გადის ჰემატოენცეფალურ ბარიერს და ხშირად იწვევს ექსტრაპირამიდულ სიმპტომებს (დისტონია, აკათიზია), ხოლო დომპერიდონი — არა. სამაგიეროდ, დომპერიდონს აქვს QT გახანგრძლივების უფრო მაღალი რისკი. მეტოკლოპრამიდს ასევე აქვს 5-HT3 ანტაგონისტური და 5-HT4 აგონისტური ეფექტები (BNF 87).
ორსულობის დროს დომპერიდონის გამოყენება არ არის რეკომენდებული. მიუხედავად იმისა, რომ ცხოველებზე ტერატოგენული ეფექტი არ დადასტურებულა, ადამიანებში საკმარისი მონაცემები არ არსებობს. ორსულობის დროს გულისრევის სამკურნალოდ უპირატესობა ენიჭება ონდანსეტრონს, მეტოკლოპრამიდს (მოკლე კურსით) ან არაფარმაკოლოგიურ მეთოდებს.
დომპერიდონი, როგორც წესი, არ იწვევს მნიშვნელოვან წონაში მატებას. თუმცა პროლაქტინის დონის მომატებამ, რომელიც შეიძლება განვითარდეს ხანგრძლივი მიღებისას, თეორიულად შეიძლება ხელი შეუწყოს მეტაბოლურ ცვლილებებს. ეს ეფექტი პრაქტიკულად უმნიშვნელოა მოკლე კურსის შემთხვევაში.
დიახ, დომპერიდონი და ომეპრაზოლი (ან სხვა პროტონის ტუმბოს ინჰიბიტორი) შეიძლება ერთდროულად იქნას მიღებული. ეს კომბინაცია ხშირად გამოიყენება გასტროეზოფაგური რეფლუქსის სიმპტომების სამკურნალოდ. თუმცა გასათვალისწინებელია, რომ კუჭის pH-ის მატება შეიძლება ოდნავ შეამციროს დომპერიდონის აბსორბცია. ომეპრაზოლი CYP3A4-ს მნიშვნელოვნად არ აინჰიბირებს, ამიტომ ფარმაკოკინეტიკური ურთიერთქმედება მინიმალურია.
დომპერიდონი შეიძლება გამოყენებულ იქნას ბავშვებში გულისრევისა და ღებინების სამკურნალოდ, 0.25 მგ/კგ დოზით, დღეში 3-ჯერ. თუმცა EMA-ს რეკომენდაციით, ბავშვებში მისი გამოყენება მხოლოდ მეორე რიგის არჩევანია, როცა სხვა ზომები არაეფექტურია. ახალშობილებში (<1 წელი) გამოყენება უნდა მოხდეს განსაკუთრებული სიფრთხილით ჰემატოენცეფალური ბარიერის არასრული ფორმირების გამო (BNF 87).