Diroton · INN
დიროტონი (Diroton) ხელმისაწვდომია საქართველოში 4 ბრენდის სახით. ქვემოთ მოცემული პროდუქტების ანოტაციები გადამოწმებულია ავტორიტეტული საერთაშორისო წყაროებიდან (BNF, EMA SmPC, NICE, DrugBank, WHO ATC) და ლოკალიზებულია ქართული ფარმაცევტული ბაზრისთვის.
დიროტონი (ლიზინოპრილი) არის ანგიოტენზინგარდამქმნელი ფერმენტის (აგფ) ინჰიბიტორი, რომელიც ფართოდ გამოიყენება არტერიული ჰიპერტენზიის, გულის უკმარისობის და დიაბეტური ნეფროპათიის სამკურნალოდ. პრეპარატი ამცირებს არტერიულ წნევას ანგიოტენზინ II-ის წარმოქმნის ბლოკირებით, რაც იწვევს სისხლძარღვების რელაქსაციას და პერიფერიული წინაღობის შემცირებას. დიროტონი მიიღება პერორალურად, დღეში ერთხელ, დოზით 2,5-40 მგ, ინდივიდუალური მორგებით. ნახევარგამოყოფის პერიოდი შეადგენს დაახლოებით 12 საათს. ხშირი გვერდითი ეფექტებია მშრალი ხველა, თავბრუსხვევა და ჰიპერკალიემია. პრეპარატი აბსოლუტურად უკუნაჩვენებია ორსულობის დროს ფეტოტოქსიკურობის გამო. დიროტონი საქართველოში ხელმისაწვდომია Gedeon Richter-ის წარმოებით, სხვადასხვა დოზირებით (BNF 87).
ლიზინოპრილი (საერთაშორისო არაპატენტირებული სახელწოდება — INN: Lisinopril) წარმოადგენს ანგიოტენზინგარდამქმნელი ფერმენტის (აგფ) ინჰიბიტორთა ჯგუფის წარმომადგენელს. დიროტონი (Diroton®) არის ლიზინოპრილის ყველაზე ცნობილი ბრენდი, რომელსაც აწარმოებს უნგრული ფარმაცევტული კომპანია Gedeon Richter.
ლიზინოპრილი სინთეზირებული იქნა 1970-იანი წლების ბოლოს, როგორც ენალაპრილატის ლიზინის ანალოგი. კაპტოპრილის — პირველი აგფ ინჰიბიტორის — აღმოჩენის შემდეგ (1975 წ.), მკვლევარებმა დაიწყეს მეტად ხანგრძლივი მოქმედების და უკეთესი ბიოშეღწევადობის მქონე პრეპარატების შექმნა. ლიზინოპრილი უნიკალურია იმით, რომ ის არ არის „პროდრაგი" — იგი უშუალოდ აქტიურ ფორმაში შეიწოვება და არ საჭიროებს ღვიძლისმიერ გარდაქმნას, რაც მას განასხვავებს ენალაპრილისა და რამიპრილისგან (EMA SmPC).
ლიზინოპრილი შეტანილია ჯანმრთელობის მსოფლიო ორგანიზაციის ძირითად წამლების ნუსხაში (WHO Model List), როგორც კარდიოვასკულარული დაავადებების მკურნალობის ერთ-ერთი ფუნდამენტური პრეპარატი. იგი ხელმისაწვდომია ტაბლეტების ფორმით, სხვადასხვა დოზირებით (2,5 მგ, 5 მგ, 10 მგ, 20 მგ, 40 მგ), რაც უზრუნველყოფს დოზის მოქნილ ტიტრირებას კლინიკური საჭიროების მიხედვით.
ქიმიურად ლიზინოპრილი წარმოადგენს დიკარბოქსილატის შემცველ ამინომჟავის წარმოებულს, რომელიც სპეციფიკურად უკავშირდება აგფ-ის აქტიურ ცენტრში არსებულ თუთიის იონს. ეს სტრუქტურული თავისებურება განაპირობებს პრეპარატის მაღალ სელექტიურობას და ხანგრძლივ მოქმედებას (BNF 87).
ლიზინოპრილის ფარმაკოლოგიური ეფექტი ეფუძნება რენინ-ანგიოტენზინ-ალდოსტერონის სისტემის (რაას) კომპეტიტურ ინჰიბიციას. მოქმედების ძირითადი სამიზნე არის ანგიოტენზინგარდამქმნელი ფერმენტი (აგფ, იგივე კინინაზა II) — თუთიის შემცველი მეტალოპეპტიდაზა, რომელიც კატალიზებს ორ ძირითად ბიოქიმიურ რეაქციას:
1. ანგიოტენზინ I-ის გარდაქმნა ანგიოტენზინ II-ად: ანგიოტენზინ II არის ძლიერი ვაზოკონსტრიქტორი, რომელიც იწვევს არტერიოლების შევიწროვებას, ალდოსტერონის სეკრეციის სტიმულაციას თირკმელზედა ჯირკვლის ქერქოვანი ფენიდან, ანტიდიურეზული ჰორმონის (ადჰ) გამოყოფის ზრდას და სიმპათიკური ნერვული სისტემის ტონუსის ამაღლებას. ლიზინოპრილი ბლოკავს ამ გარდაქმნას, რაც იწვევს ანგიოტენზინ II-ის კონცენტრაციის მნიშვნელოვან შემცირებას პლაზმაში (EMA SmPC).
2. ბრადიკინინის დეგრადაციის ინჰიბიცია: აგფ ასევე პასუხისმგებელია ბრადიკინინის — ენდოგენური ვაზოდილატატორის — ინაქტივაციაზე. ლიზინოპრილით აგფ-ის ბლოკადა იწვევს ბრადიკინინის დაგროვებას, რაც სტიმულირებს აზოტის ოქსიდისა (NO) და პროსტაციკლინის (PGI₂) წარმოქმნას ენდოთელიუმში. ეს მექანიზმი ხელს უწყობს დამატებით ვაზოდილატაციას, თუმცა ამავდროულად განაპირობებს მშრალი ხველის — აგფ ინჰიბიტორების ყველაზე ხშირი გვერდითი ეფექტის — განვითარებას.
ჰემოდინამიკური ეფექტები:
ნეიროჰუმორალური ეფექტები: ლიზინოპრილი ამცირებს ალდოსტერონის სეკრეციას, რაც ხელს უწყობს ნატრიუმისა და წყლის ექსკრეციას და კალიუმის რეტენციას. ამასთან, პრეპარატი თრგუნავს მიოკარდიუმის და სისხლძარღვოვანი კედლის რემოდელირებას, რაც დამატებით კარდიოპროტექტორულ ეფექტს უზრუნველყოფს (NICE NG136).
ლიზინოპრილი (დიროტონი) გამოიყენება შემდეგი მდგომარეობების სამკურნალოდ:
ლიზინოპრილი ნაჩვენებია არტერიული ჰიპერტენზიის სამკურნალოდ, როგორც მონოთერაპიის, ისე კომბინირებული თერაპიის სახით. NICE-ის გაიდლაინის (NG136) თანახმად, აგფ ინჰიბიტორები პირველი რიგის პრეპარატებია 55 წლამდე ასაკის პაციენტებში (ასევე ნებისმიერ ასაკში 2 ტიპის შაქრიანი დიაბეტის თანაარსებობისას). პრეპარატი ეფექტიანად ამცირებს სისტოლურ და დიასტოლურ წნევას და ამცირებს კარდიოვასკულარულ რისკს.
გულის უკმარისობის მკურნალობაში ლიზინოპრილი გამოიყენება შემცირებული გამონატყორცნის ფრაქციით (HFrEF) მიმდინარე გულის უკმარისობის დროს. ATLAS კვლევამ აჩვენა, რომ მაღალი დოზით ლიზინოპრილი (32,5-35 მგ) აუმჯობესებს გადარჩენადობას დაბალ დოზებთან (2,5-5 მგ) შედარებით. პრეპარატი ამცირებს გულის წინა და უკანა დატვირთვას, აუმჯობესებს სიმპტომებს და ამცირებს ჰოსპიტალიზაციის სიხშირეს (BNF 87).
მიოკარდიუმის ინფარქტის შემდგომ პერიოდში, ჰემოდინამიკურად სტაბილურ პაციენტებში, ლიზინოპრილის ადრეული დანიშვნა (პირველი 24 საათის განმავლობაში) აუმჯობესებს გადარჩენადობას და ამცირებს პოსტინფარქტულ გულის რემოდელირებას. GISSI-3 კვლევამ დაამტკიცა სიკვდილიანობის სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი შემცირება (EMA SmPC).
დიაბეტური ნეფროპათიის დროს ლიზინოპრილი ამცირებს ალბუმინურიას და ანელებს თირკმლის ფუნქციის პროგრესირებად გაუარესებას, მიუხედავად არტერიული წნევის დონისა. ეს ეფექტი განპირობებულია ინტრაგლომერულარული წნევის შემცირებით.
ნორმოტენზიულ პაციენტებში 2 ტიპის შაქრიანი დიაბეტით, მიკროალბუმინურიის არსებობისას, ლიზინოპრილი ნაჩვენებია თირკმლის დაცვის მიზნით (WHO Model List).
| კრეატინინის კლირენსი | საწყისი დოზა | |---|---| | 31-80 მლ/წთ | 5-10 მგ | | 10-30 მლ/წთ | 2,5-5 მგ | | <10 მლ/წთ (ჰემოდიალიზზე) | 2,5 მგ |
ლიზინოპრილი არ მეტაბოლიზდება ღვიძლში, ამიტომ ჰეპატიკური უკმარისობის დროს დოზის სპეციალური კორექცია არ არის საჭირო, თუმცა ცირროზის დროს შესაძლოა აგფ-ის აქტივობის შემცირება, რამაც შეიძლება შეამციროს ეფექტურობა (BNF 87).
აბსორბცია: ლიზინოპრილი პერორალური მიღების შემდეგ ნაწლოვანი ტრაქტიდან შეიწოვება ნელა და არასრულად. ბიოშეღწევადობა შეადგენს დაახლოებით 25% (ინდივიდუალური ვარიაციით 6-60%). საკვების მიღება არ ცვლის აბსორბციის ხარისხს. პიკური კონცენტრაცია პლაზმაში (Cmax) მიიღწევა 6-8 საათში პერორალური მიღების შემდეგ (EMA SmPC).
განაწილება: ლიზინოპრილი პრაქტიკულად არ უკავშირდება პლაზმის ცილებს. მოცულობითი განაწილება (Vd) შეადგენს დაახლოებით 124 ლ-ს სტაბილურ მდგომარეობაში. პრეპარატი ნაკლებად აღწევს ჰემატოენცეფალურ ბარიერში.
მეტაბოლიზმი: ლიზინოპრილის ერთ-ერთი უნიკალური თვისებაა ის, რომ იგი არ მეტაბოლიზდება ორგანიზმში. სხვა აგფ ინჰიბიტორებისგან განსხვავებით (ენალაპრილი, რამიპრილი), ლიზინოპრილი არ არის „პროდრაგი" — იგი უშუალოდ აქტიურ ფორმაში შეიწოვება, რაც გამორიცხავს ფარმაკოკინეტიკურ ვარიაბელურობას ღვიძლის მეტაბოლიზმთან დაკავშირებით.
ექსკრეცია: პრეპარატი სრულად გამოიყოფა თირკმლებით, უცვლელი სახით. ნახევარგამოყოფის პერიოდი (t½) შეადგენს დაახლოებით 12 საათს (ეფექტური ნახევარგამოყოფის პერიოდი — 12,6 სთ). თირკმლის ფუნქციის დარღვევისას ნახევარგამოყოფის პერიოდი მნიშვნელოვნად იზრდება, რაც მოითხოვს დოზის კორექციას. ჰემოდიალიზი ეფექტიანად აშორებს ლიზინოპრილს სისხლიდან (BNF 87).
სტაბილური მდგომარეობა: მიიღწევა მიღებიდან 2-3 დღეში.
კალიუმშემანარჩუნებელი დიურეტიკები (სპირონოლაქტონი, ეპლერენონი, ამილორიდი, ტრიამტერენი) და კალიუმის დანამატები: ჰიპერკალიემიის მნიშვნელოვნად მომატებული რისკი. კალიუმის რეგულარული მონიტორინგი აუცილებელია. სპირონოლაქტონთან კომბინაცია დასაშვებია გულის უკმარისობის დროს მხოლოდ მკაცრი კონტროლით (BNF 87).
არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო პრეპარატები (ნაასპ): ამცირებენ ლიზინოპრილის ანტიჰიპერტენზიულ ეფექტს პროსტაგლანდინის სინთეზის ინჰიბიციით. ასევე ზრდიან თირკმლის უკმარისობისა და ჰიპერკალიემიის რისკს, განსაკუთრებით ხანდაზმულ და დეჰიდრატირებულ პაციენტებში (NICE NG136).
ლითიუმი: ლიზინოპრილი ამცირებს ლითიუმის რენალურ კლირენსს, რაც იწვევს ლითიუმის სერუმული კონცენტრაციის მომატებას და ტოქსიკურობის რისკს. კომბინაცია მოითხოვს ლითიუმის დონის ხშირ მონიტორინგს.
ალისკირენი: ორმაგი რაას ბლოკადა ზრდის ჰიპოტენზიის, ჰიპერკალიემიისა და თირკმლის უკმარისობის რისკს. უკუნაჩვენებია დიაბეტით ან GFR <60 მლ/წთ/1,73მ² პაციენტებში.
ანგიოტენზინ II რეცეპტორის ბლოკატორები (არბ): ლიზინოპრილთან ერთად ორმაგი ბლოკადის შექმნა ზრდის არასასურველი ეფექტების რისკს, კლინიკური სარგებლის გარეშე.
დიურეტიკები (ლუპის და თიაზიდური): ძლიერი ჰიპოტენზია, განსაკუთრებით ლიზინოპრილის დაწყებისას. რეკომენდებულია დიურეტიკის შეწყვეტა 2-3 დღით ადრე ან ლიზინოპრილის დაბალი საწყისი დოზა.
ტრიმეტოპრიმი/კო-ტრიმოქსაზოლი: ჰიპერკალიემიის მნიშვნელოვანი რისკი (EMA SmPC).
ანტიდიაბეტური პრეპარატები (ინსულინი, სულფონილშარდოვანას პრეპარატები): ჰიპოგლიკემიის რისკის მომატება.
ლიზინოპრილი აბსოლუტურად უკუნაჩვენებია ორსულობის II და III ტრიმესტრში. აგფ ინჰიბიტორების ფეტოტოქსიკურობა კარგად არის დოკუმენტირებული და მოიცავს:
I ტრიმესტრში გამოყენება ასევე არ არის რეკომენდებული. ორსულობის დაგეგმვისას ან ორსულობის დადასტურებისას ლიზინოპრილი დაუყოვნებლივ უნდა შეიცვალოს უფრო უსაფრთხო ანტიჰიპერტენზიული საშუალებით (მეთილდოპა, ნიფედიპინი, ლაბეტალოლი).
FDA კატეგორია: D (მტკიცებულება ფეტალური რისკისა) (BNF 87, EMA SmPC).
ლიზინოპრილის გადასვლა დედის რძეში სრულად შესწავლილი არ არის. მწირი მონაცემებით, აგფ ინჰიბიტორები მცირე რაოდენობით გადადიან რძეში. ლაქტაციის პერიოდში გამოყენება არ არის რეკომენდებული, განსაკუთრებით ნეონატალურ და ადრეულ ნეონატალურ პერიოდში. ალტერნატივად შეიძლება განიხილებოდეს ენალაპრილი ან კაპტოპრილი, რომელთა შესახებ ლაქტაციის დროს მეტი მონაცემები არსებობს (BNF 87).
საქართველოში ლიზინოპრილი ძირითადად ხელმისაწვდომია შემდეგი ბრენდების სახით:
ასევე ბაზარზე შესაძლოა ხელმისაწვდომი იყოს ლიზინოპრილის კომბინირებული პრეპარატები ჰიდროქლორთიაზიდთან (დიროტონი პლუსი) და ამლოდიპინთან, რომლებიც კომბინირებულ ანტიჰიპერტენზიულ თერაპიას უზრუნველყოფენ.
პრეპარატის შეძენა შესაძლებელია აფთიაქებში ექიმის რეცეპტით. თვითმკურნალობა კატეგორიულად დაუშვებელია — დოზის შერჩევა და კორექცია მოითხოვს სამედიცინო მეთვალყურეობას (BNF 87).
დიროტონი (ლიზინოპრილი) შეიძლება მიღებულ იქნას დღის ნებისმიერ დროს, თუმცა რეკომენდებულია ყოველდღე ერთსა და იმავე დროს მიღება. ბევრი ექიმი ურჩევს დილით მიღებას, თუმცა ბოლო კვლევები (Hermida et al.) მიუთითებენ, რომ საღამოს მიღება შეიძლება უფრო ეფექტიანი იყოს ღამის ჰიპერტენზიის კონტროლისთვის. გადაწყვეტილება მიღების დროის შესახებ ინდივიდუალურად უნდა შეთანხმდეს მკურნალ ექიმთან.
ლიზინოპრილი სისხლში პიკურ კონცენტრაციას აღწევს 6-8 საათში, თუმცა არტერიული წნევის მნიშვნელოვანი შემცირება შეიმჩნევა 1-2 საათში მიღების შემდეგ. სრული ანტიჰიპერტენზიული ეფექტის მისაღწევად საჭიროა 2-4 კვირა მუდმივი მიღება. მნიშვნელოვანია, რომ პრეპარატის მიღება არ შეწყვიტოთ ეფექტის დაუყოვნებელი შეუმჩნევლობის გამო (EMA SmPC).
მიუხედავად იმისა, რომ ლიზინოპრილს არ ახასიათებს ტიპიური „რიბაუნდ-ეფექტი" (განსხვავებით ბეტა-ბლოკატორებისგან), პრეპარატის უეცარი შეწყვეტა არ არის რეკომენდებული, რადგან ამან შეიძლება გამოიწვიოს არტერიული წნევის მკვეთრი მომატება. დოზის შემცირება და შეწყვეტა თანდათანობით უნდა მოხდეს, ექიმის მეთვალყურეობით.
მშრალი ხველა აგფ ინჰიბიტორების ყველაზე ხშირი გვერდითი ეფექტია და გვხვდება პაციენტთა 5-35%-ში. ის გამოწვეულია ბრადიკინინისა და სუბსტანცია P-ის დაგროვებით სასუნთქ გზებში. ხველა, როგორც წესი, მშრალი და გამაღიზიანებელია. თუ ხველა შეუძლებელს ხდის პრეპარატის მიღების გაგრძელებას, ექიმმა შეიძლება ჩაანაცვლოს ლიზინოპრილი ანგიოტენზინ II რეცეპტორის ბლოკატორით (არბ — ვალსარტანი, ლოსარტანი), რომელსაც ეს გვერდითი ეფექტი არ ახასიათებს (BNF 87).
ალკოჰოლი აძლიერებს ლიზინოპრილის ჰიპოტენზიურ ეფექტს, რამაც შეიძლება გამოიწვიოს თავბრუსხვევა, სისუსტე და ორთოსტატული ჰიპოტენზია. ზომიერი ალკოჰოლის მოხმარება (მამაკაცებში ≤2 ერთეული/დღეში, ქალებში ≤1 ერთეული/დღეში) ზოგადად დასაშვებია, მაგრამ ჭარბი მოხმარება თავიდან უნდა იქნას აცილებული. ალკოჰოლის მიღების დროს რეკომენდებულია სითხის ადეკვატური მიღება და მდგომარეობის ცვლილებისას (წამოდგომისას) სიფრთხილე.
ლიზინოპრილი (დიროტონი) გამოირჩევა რამდენიმე უნიკალური თვისებით: (1) არ არის პროდრაგი — პირდაპირ მოქმედებს ღვიძლისმიერი აქტივაციის გარეშე; (2) არ უკავშირდება პლაზმის ცილებს; (3) სრულად გამოიყოფა თირკმლებით უცვლელი სახით. ეს თვისებები მას განსაკუთრებით მოსახერხებელს ხდის ღვიძლის დაავადებების მქონე პაციენტებისთვის, თუმცა თირკმლის უკმარისობის დროს დოზის ყურადღებით კორექცია აუცილებელია (EMA SmPC).