dienogest · INN
dienogest (dienogest) ხელმისაწვდომია საქართველოში 1 ბრენდის სახით. ქვემოთ მოცემული პროდუქტების ანოტაციები გადამოწმებულია ავტორიტეტული საერთაშორისო წყაროებიდან (BNF, EMA SmPC, NICE, DrugBank, WHO ATC) და ლოკალიზებულია ქართული ფარმაცევტული ბაზრისთვის.
დიენოგესტი (Dienogest) არის მეოთხე თაობის სინთეზური პროგესტოგენი, რომელიც გამოიყენება ძირითადად ენდომეტრიოზის სამკურნალოდ. იგი აერთიანებს 19-ნორტესტოსტერონისა და პროგესტერონის წარმოებულთა თვისებებს, რაც უზრუნველყოფს ძლიერ პროგესტოგენულ მოქმედებას ანტიანდროგენული ეფექტით. დიენოგესტი ეფექტურად თრგუნავს ენდომეტრიოზულ კერებს, ამცირებს მენჯის ტკივილს და დისმენორეას. პრეპარატი ხელმისაწვდომია როგორც მონოთერაპიის სახით (2 მგ ტაბლეტები), ასევე კომბინირებული ორალური კონტრაცეპტივების შემადგენლობაში ეთინილესტრადიოლთან ერთად. თერაპიული დოზით მიღებისას დიენოგესტი ნაწილობრივ თრგუნავს ოვულაციას, ამცირებს ესტრადიოლის ენდოგენურ წარმოებას, მაგრამ არ იწვევს ჰიპოესტროგენულ მდგომარეობას. კარგი პერორალური ბიოშეღწევადობა (~91%) და შედარებით მოკლე ნახევარდაშლის პერიოდი (9-10 საათი) უზრუნველყოფს მოხერხებულ დოზირების რეჟიმს (BNF 87, EMA SmPC).
დიენოგესტი (INN: dienogest) არის სინთეზური პროგესტაგენი, რომელიც სტრუქტურულად მიეკუთვნება 19-ნორტესტოსტერონის წარმოებულთა ჯგუფს, მაგრამ განსხვავებით სხვა 19-ნორ პროგესტინებისგან, შეიცავს ციანომეთილ ჯგუფს C17 პოზიციაში, რაც მას უნიკალურ ფარმაკოლოგიურ პროფილს ანიჭებს. იგი პირველად სინთეზირებულ იქნა გერმანიის დემოკრატიულ რესპუბლიკაში იენის ფარმაცევტულ კომპანია Jenapharm-ში 1970-80-იან წლებში.
ფარმაკოლოგიური კლასიფიკაციით დიენოგესტი მიეკუთვნება პროგესტოგენების ჯგუფს (ATC კოდი: G03DB08). იგი ჰიბრიდული პროგესტინია — აერთიანებს 19-ნორტესტოსტერონის ტიპური წარმოებულების (ნორეთისტერონი, ლევონორგესტრელი) და პროგესტერონის წარმოებულების (მედროქსიპროგესტერონი, ქლორმადინონი) უპირატესობებს: ძლიერი პროგესტოგენული აქტივობა შერწყმულია ანტიანდროგენულ მოქმედებასთან, მაშინ როცა ანდროგენული, ესტროგენული, გლუკოკორტიკოიდული და მინერალოკორტიკოიდული ეფექტები პრაქტიკულად არ არის გამოხატული (EMA SmPC).
დიენოგესტი ევროპის სამედიცინო სააგენტოს (EMA) მიერ ენდომეტრიოზის სამკურნალოდ დარეგისტრირებულია 2009 წლიდან (Visanne® — ბაიერი). საქართველოში იგი ფართოდ გამოიყენება როგორც ენდომეტრიოზის მკურნალობისთვის, ასევე კომბინირებული ორალური კონტრაცეპტივების შემადგენლობაში. WHO-ს მოდელურ სიაში (WHO Model List) დიენოგესტი შეტანილია რეპროდუქციული ჯანმრთელების პრეპარატებს შორის.
უნიკალური ფარმაკოლოგიური პროფილის გამო — კერძოდ, შერჩევითი მოქმედება ენდომეტრიუმზე, ანტიანდროგენული თვისებები და ჰიპოესტროგენიზმის გარეშე მოქმედება — დიენოგესტი ითვლება ერთ-ერთ ყველაზე ხელსაყრელ პროგესტინად ენდომეტრიოზის ხანგრძლივი მკურნალობისთვის (NICE NG136).
დიენოგესტის თერაპიული ეფექტი განპირობებულია რამდენიმე ურთიერთდაკავშირებული მექანიზმით, რომლებიც ერთობლივად უზრუნველყოფენ ენდომეტრიოზული კერების რეგრესიას და კლინიკური სიმპტომების შემსუბუქებას.
პროგესტერონის რეცეპტორებზე მოქმედება: დიენოგესტი წარმოადგენს პროგესტერონის რეცეპტორის (PR) ძლიერ აგონისტს. იგი უკავშირდება ბირთვულ პროგესტერონულ რეცეპტორებს (PR-A და PR-B) ენდომეტრიუმში, რაც იწვევს ენდომეტრიუმის სეკრეტორულ ტრანსფორმაციას, დეციდუალიზაციას და საბოლოო ჯამში — ენდომეტრიალური ქსოვილის ატროფიას. პროგესტერონის რეცეპტორთან დაკავშირების შედარებითი აფინობა შეადგენს დაახლოებით 10%-ს პროგესტერონთან მიმართებაში, თუმცა in vivo აქტივობა მნიშვნელოვნად აღემატება ამ მაჩვენებელს მაღალი ბიოშეღწევადობის გამო (EMA SmPC).
ჰიპოთალამო-ჰიპოფიზარული ღერძის მოდულაცია: თერაპიულ დოზებში (2 მგ/დღეში) დიენოგესტი ნაწილობრივ თრგუნავს გონადოტროპინების (FSH და LH) სეკრეციას ჰიპოთალამო-ჰიპოფიზარული ღერძის (ჰჰღ) დონეზე. ეს იწვევს ოვულაციის სუპრესიას პაციენტთა უმრავლესობაში, თუმცა სრული საკვერცხეების სუპრესია არ ხდება. შედეგად, ესტრადიოლის დონე სისხლის პლაზმაში შენარჩუნებულია ფიზიოლოგიურ დიაპაზონში (30-50 pg/mL), რაც თავიდან იცილებს ჰიპოესტროგენიზმთან ასოცირებულ გვერდით ეფექტებს — ძვლოვანი მასის დაკარგვას, ვაზომოტორულ სიმპტომებს (BNF 87).
ადგილობრივი ანტიპროლიფერაციული ეფექტი: დიენოგესტი პირდაპირ მოქმედებს ენდომეტრიოზულ კერებზე, აინჰიბირებს უჯრედთა პროლიფერაციას და სტიმულირებს აპოპტოზს. ექსპერიმენტულ კვლევებში ნაჩვენებია, რომ იგი ამცირებს ანგიოგენეზს ენდომეტრიოზულ იმპლანტებში VEGF-ის (სისხლძარღვოვანი ენდოთელიუმის ზრდის ფაქტორი) ექსპრესიის დათრგუნვით.
ანთებისსაწინააღმდეგო მოქმედება: დიენოგესტი ამცირებს პროინფლამატორულ ციტოკინების (IL-6, IL-8, TNF-α) და პროსტაგლანდინების წარმოქმნას ენდომეტრიოზულ ქსოვილში. ეს მექანიზმი ხსნის პრეპარატის ანალგეზიურ ეფექტს ენდომეტრიოზთან ასოცირებული მენჯის ტკივილის დროს.
ანტიანდროგენული აქტივობა: განსხვავებით სხვა 19-ნორტესტოსტერონის წარმოებულებისგან, დიენოგესტს გააჩნია ანტიანდროგენული თვისებები — იგი კონკურენტულად უკავშირდება ანდროგენულ რეცეპტორებს, რაც ხელსაყრელია აკნეს, ჰირსუტიზმისა და ანდროგენდამოკიდებული სხვა მდგომარეობების შემთხვევაში.
არომატაზას ინჰიბიცია: in vitro კვლევებში ნაჩვენებია, რომ დიენოგესტი აინჰიბირებს არომატაზას ენზიმს ენდომეტრიოზულ ქსოვილში, ამცირებს ესტროგენის ლოკალურ სინთეზს, რაც კიდევ ერთი მნიშვნელოვანი მექანიზმია ენდომეტრიოზული კერების რეგრესიისთვის.
დიენოგესტის ძირითადი და EMA/FDA-ს მიერ დამტკიცებული ჩვენებაა ენდომეტრიოზის მკურნალობა. იგი ეფექტურია ენდომეტრიოზის ყველა სტადიაზე (I-IV) და ნაჩვენებია როგორც პირველი რიგის მედიკამენტური თერაპია. რანდომიზებულ კონტროლირებულ კვლევებში დამტკიცებულია, რომ დიენოგესტი 2 მგ/დღეში მნიშვნელოვნად ამცირებს ენდომეტრიოზთან ასოცირებულ მენჯის ტკივილს ვიზუალური ანალოგური შკალის (VAS) მიხედვით. ეფექტურობით GnRH აგონისტებს (ლეუპრორელინი, ბუსერელინი) არ ჩამოუვარდება, მაგრამ უკეთესი ტოლერანტობით გამოირჩევა ჰიპოესტროგენული გვერდითი ეფექტების ნაკლებობის გამო (NICE NG136, EMA SmPC).
კლინიკურ კვლევებში 15 თვიანი უწყვეტი მკურნალობის შემდეგ ტკივილის ინტენსივობა მცირდება საშუალოდ 70-80%-ით. პრეპარატი ეფექტურია დისმენორეის, დისპარეუნიის და არამენსტრუალური მენჯის ტკივილის შემთხვევაში (EMA SmPC).
ქირურგიული ჩარევის შემდეგ ენდომეტრიოზის რეციდივის პროფილაქტიკისთვის დიენოგესტი რეკომენდებულია ხანგრძლივი გამოყენებისთვის. კვლევებმა აჩვენა, რომ პოსტოპერაციულად დიენოგესტის მიღება მნიშვნელოვნად ამცირებს ენდომეტრიომების რეციდივის სიხშირეს — 2 წლის განმავლობაში რეციდივი აღინიშნება მხოლოდ 4%-ში, პლაცებოთი — 24%-ში.
დიენოგესტი შედის ზოგიერთი კომბინირებული ორალური კონტრაცეპტივის (KOK) შემადგენლობაში ეთინილესტრადიოლთან ან ესტრადიოლის ვალერატთან ერთად. ეს კომბინაციები უზრუნველყოფს სანდო კონტრაცეფციას ანტიანდროგენული სარგებლით — აკნეს და სებორეის გაუმჯობესება (BNF 87).
ზოგიერთ კლინიკურ სიტუაციაში დიენოგესტი გამოიყენება ადენომიოზის სამკურნალოდ, თუმცა ეს ჩვენება ოფიციალურად დამტკიცებული არ არის ყველა ქვეყანაში. ასევე შესწავლილია მისი ეფექტურობა მძიმე მენსტრუალური სისხლდენის და პრემენსტრუალური სინდრომის დროს.
მოზრდილები (18 წლიდან): რეკომენდებული დოზაა 2 მგ პერორალურად, დღეში ერთხელ, უწყვეტად, საჭმლის მიღებისგან დამოუკიდებლად. მკურნალობა შეიძლება დაიწყოს მენსტრუალური ციკლის ნებისმიერ დღეს. ტაბლეტი მიიღება ყოველდღე, დაახლოებით ერთსა და იმავე დროს, წყლის მცირე რაოდენობით. მკურნალობის ხანგრძლივობის შეზღუდვა არ არსებობს — თერაპია შესაძლებელია 15 თვეზე მეტი ხნის განმავლობაშიც, რისკ-სარგებლიანობის თანაფარდობის ინდივიდუალური შეფასების საფუძველზე (EMA SmPC).
მოზარდები (<18 წელი): დიენოგესტის გამოყენება 18 წლამდე ასაკში სათანადოდ შესწავლილი არ არის. მონაცემები შეზღუდულია და პრეპარატის დანიშვნა ამ ასაკობრივ ჯგუფში რეკომენდებული არ არის პირველი რიგის თერაპიად (BNF 87).
ხანდაზმული პაციენტები: ენდომეტრიოზის მკურნალობა ხანდაზმულ ასაკში ჩვეულებრივ არ არის აქტუალური, შესაბამისად, ამ პოპულაციისთვის მონაცემები არ არსებობს.
კომბინაციაში ეთინილესტრადიოლთან (30 მკგ EE + 2 მგ დიენოგესტი) ან ესტრადიოლის ვალერატთან — დოზირება განისაზღვრება კონკრეტული პრეპარატის ინსტრუქციით, ჩვეულებრივ 21/7 ან 26/2 სქემით.
თუ ტაბლეტის მიღება გამოტოვდა, იგი უნდა მიიღოს რაც შეიძლება მალე. შემდეგი ტაბლეტი მიიღება ჩვეულ დროს. ერთდროულად ორი ტაბლეტის მიღება არ არის რეკომენდებული. ღებინებისა თუ ძლიერი დიარეის შემთხვევაში (მიღებიდან 3-4 საათის განმავლობაში) ეფექტურობა შეიძლება შემცირდეს — საჭიროა დამატებითი ტაბლეტის მიღება (EMA SmPC).
მძიმე ღვიძლის უკმარისობის დროს (Child-Pugh C) დიენოგესტის გამოყენება უკუნაჩვენებია. ღვიძლის მსუბუქ-ზომიერი დარღვევისას გამოიყენება სიფრთხილით, ღვიძლის ფუნქციური მაჩვენებლების მონიტორინგით.
თირკმლის უკმარისობის დროს დოზის კორექცია სათანადოდ შესწავლილი არ არის. ვინაიდან დიენოგესტის ელიმინაცია ძირითადად ჰეპატური მეტაბოლიზმით ხორციელდება, მნიშვნელოვანი დოზის ცვლილება, სავარაუდოდ, საჭირო არ არის, თუმცა მძიმე თირკმლის უკმარისობის დროს რეკომენდებულია სიფრთხილე.
აბსორბცია: დიენოგესტი პერორალური მიღებისას სწრაფად და თითქმის სრულად შეიწოვება კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან. აბსოლუტური ბიოშეღწევადობა შეადგენს დაახლოებით 91%-ს, რაც მიუთითებს „პირველი გავლის" ეფექტის მინიმალურობაზე. მაქსიმალური კონცენტრაცია პლაზმაში (Cmax ≈ 47 ნგ/მლ 2 მგ დოზის მიღების შემდეგ) მიიღწევა 1,5 საათში (tmax). საკვები არ ახდენს კლინიკურად მნიშვნელოვან გავლენას აბსორბციაზე (EMA SmPC).
განაწილება: განაწილების მოცულობა (Vd/F) შეადგენს 40 ლ. დიენოგესტი არ უკავშირდება სქესობრივი ჰორმონების შემაკავშირებელ გლობულინს (SHBG) ან კორტიკოსტეროიდების შემაკავშირებელ გლობულინს (CBG). 90% უკავშირდება სისხლის შრატის ალბუმინს, 10% — თავისუფალ ფრაქციას წარმოადგენს.
მეტაბოლიზმი: მეტაბოლიზმი ხორციელდება ძირითადად CYP3A4 ფერმენტული სისტემის მეშვეობით ღვიძლში. ძირითადი მეტაბოლიტები ფარმაკოლოგიურად არააქტიურია. მეტაბოლიზმი მიმდინარეობს ჰიდროქსილირებისა და კონიუგაციის გზით.
ექსკრეცია: პლაზმიდან კლირენსი (Cl/F) შეადგენს 64 მლ/წთ. ელიმინაციის ნახევარდაშლის პერიოდი (t½) შეადგენს დაახლოებით 9-10 საათს. დიენოგესტი და მისი მეტაბოლიტები გამოიყოფა ძირითადად თირკმლების მეშვეობით (86%) და მცირე ნაწილი — ნაღვლით/განავლით (14%). წონასწორული მდგომარეობა (steady state) მიიღწევა 2-3 დღეში, კუმულაციის ფაქტორი — 1,24 (EMA SmPC).
მნიშვნელოვანია აღინიშნოს, რომ GnRH აგონისტებთან შედარებით, დიენოგესტი არ იწვევს ძვლის მინერალური სიმკვრივის მნიშვნელოვან დაქვეითებას, რაც ხანგრძლივი თერაპიის უსაფრთხოების მთავარი უპირატესობაა (BNF 87, EMA SmPC).
პრეპარატი არ იცავს სქესობრივი გზით გადამდები ინფექციებისგან (BNF 87).
CYP3A4 ფერმენტის ინდუქტორები მნიშვნელოვნად ამცირებენ დიენოგესტის პლაზმურ კონცენტრაციას, რაც თერაპიული ეფექტურობის დაქვეითებას იწვევს. აუცილებელია თავიდან იქნას აცილებული ან გათვალისწინებულ იქნას ეს ურთიერთქმედება შემდეგი პრეპარატების მიღებისას:
ძლიერი CYP3A4 ინჰიბიტორები (კეტოკონაზოლი, იტრაკონაზოლი, კლარითრომიცინი, რიტონავირი, გრეიფრუტის წვენი) ზრდიან დიენოგესტის პლაზმურ კონცენტრაციას. კეტოკონაზოლთან ერთად მიღებისას Cmax იზრდება 2,9-ჯერ, AUC — 2,9-ჯერ. კლინიკური მნიშვნელობა მოზომილია, თუმცა გვერდითი ეფექტების გაძლიერება შესაძლებელია (EMA SmPC).
დიენოგესტი უკუნაჩვენებია ორსულობის დროს. ორსულობის აღმოჩენის შემთხვევაში პრეპარატის მიღება დაუყოვნებლივ უნდა შეწყდეს. ცხოველთა კვლევებმა არ გამოავლინა პირდაპირი ტერატოგენული ეფექტი, თუმცა ადამიანებში მონაცემები შეზღუდულია. FDA კატეგორია არ არის მინიჭებული (FDA კლასიფიკაცია გაუქმებულია 2015 წლიდან), თუმცა ადრეულ სისტემაში იგი კატეგორია X-ს შეესაბამებოდა (EMA SmPC).
მკურნალობის დაწყებამდე ორსულობა უნდა გამოირიცხოს. მიუხედავად იმისა, რომ დიენოგესტი უმეტეს შემთხვევაში თრგუნავს ოვულაციას, იგი არ არის რეგისტრირებული კონტრაცეპტივად (მონოთერაპიის სახით), ამიტომ ენდომეტრიოზის მკურნალობისას რეკომენდებულია არაჰორმონალური კონტრაცეპციის (ბარიერული მეთოდების) გამოყენება.
დიენოგესტი გამოიყოფა დედის რძეში. ცხოველთა კვლევებმა აჩვენა, რომ ლაქტაციის პერიოდში პრეპარატის მიღებამ შეიძლება გავლენა იქონიოს ჩვილის განვითარებაზე. ლაქტაციის პერიოდში პრეპარატის გამოყენება არ არის რეკომენდებული (BNF 87, EMA SmPC). მკურნალობის აუცილებლობის შემთხვევაში ძუძუთი კვება უნდა შეწყდეს.
საქართველოს ფარმაცევტულ ბაზარზე დიენოგესტის შემცველი პრეპარატები წარმოდგენილია როგორც მონოკომპონენტური (ენდომეტრიოზის მკურნალობისთვის), ასევე კომბინირებული ორალური კონტრაცეპტივების სახით:
კონკრეტული ბრენდების ხელმისაწვდომობა შეიძლება განსხვავდებოდეს აფთიაქების მიხედვით. დეტალური ინფორმაცია იხილეთ შესაბამის გვერდებზე.
დიენოგესტის მიღების ხანგრძლივობა შეზღუდული არ არის. კლინიკურ კვლევებში მისი უსაფრთხოება და ეფექტურობა დადასტურებულია 15 თვის და უფრო ხანგრძლივი პერიოდისთვის. რეალურ კლინიკურ პრაქტიკაში ბევრი პაციენტი მას რამდენიმე წლის განმავლობაში იღებს. თერაპიის ხანგრძლივობა ინდივიდუალურად განისაზღვრება ექიმის მიერ — რისკ-სარგებლიანობის თანაფარდობის შეფასებით. რეგულარული სამედიცინო მონიტორინგი რეკომენდებულია (EMA SmPC).
დიენოგესტი 2 მგ/დღეში ნაწილობრივ თრგუნავს ოვულაციას პაციენტთა უმრავლესობაში, თუმცა იგი არ არის დამტკიცებული კონტრაცეპტივად მონოთერაპიის სახით. სრული კონტრაცეპციული ეფექტი გარანტირებული არ არის. ამიტომ, ენდომეტრიოზის მკურნალობის პერიოდში, თუ ორსულობა არ არის სასურველი, რეკომენდებულია ბარიერული კონტრაცეპციის (პრეზერვატივის) დამატებითი გამოყენება (BNF 87).
პრეპარატის შეწყვეტის შემდეგ მენსტრუალური ციკლი ჩვეულებრივ აღდგება 2-3 თვეში. ოვულაცია შეიძლება აღდგეს პირველივე ციკლში. ნაყოფიერება ჩვეულებრივ სწრაფად ბრუნდება — კვლევების მიხედვით, ქალთა უმრავლესობაში ორსულობა შესაძლებელია 2-6 თვეში მკურნალობის შეწყვეტიდან. თუმცა, ენდომეტრიოზის სიმპტომების რეციდივი ასევე სავარაუდოა თერაპიის შეწყვეტის შემდეგ (EMA SmPC).
დიახ, დიენოგესტის პარალელურად ტკივილგამაყუჩებლების (პარაცეტამოლი, იბუპროფენი, სხვა NSAID-ები) მიღება უსაფრთხოა და ხშირად საჭიროა, განსაკუთრებით მკურნალობის საწყის ეტაპზე, სანამ პრეპარატის სრული ეფექტი გამოვლინდება (ჩვეულებრივ 4-12 კვირაში). კლინიკურად მნიშვნელოვანი ფარმაკოკინეტიკური ურთიერთქმედება ამ პრეპარატებთან არ არის აღწერილი.
ვიზანი შეიცავს მხოლოდ დიენოგესტს (2 მგ) და განკუთვნილია სპეციფიკურად ენდომეტრიოზის სამკურნალოდ — მიიღება უწყვეტად, „შესვენების" გარეშე. ჟანინი კი კომბინირებული ორალური კონტრაცეპტივია, რომელიც შეიცავს ეთინილესტრადიოლს (30 მკგ) და დიენოგესტს (2 მგ) — პირველ რიგში კონტრაცეფციისთვისაა განკუთვნილი, თუმცა ზოგჯერ ენდომეტრიოზის ემპირიულ მკურნალობაშიც გამოიყენება. ენდომეტრიოზის დადასტურებული დიაგნოზისას ვიზანი ითვლება პირველი არჩევანის პრეპარატად (EMA SmPC, NICE NG136).
წონის მომატება დიენოგესტის შესაძლო გვერდითი ეფექტია, თუმცა ამის სიხშირე შედარებით დაბალია. კლინიკურ კვლევებში 12-თვიანი მკურნალობის განმავლობაში საშუალო წონის მომატება შეადგენდა 1-2 კგ-ს. პაციენტთა უმრავლესობაში კლინიკურად მნიშვნელოვანი წონის ცვლილება არ აღინიშნა. წონის მენეჯმენტისთვის რეკომენდებულია ჯანსაღი კვება და ფიზიკური აქტივობა მკურნალობის პერიოდში.