Detralex · INN
Detralex (Detralex) ხელმისაწვდომია საქართველოში 3 ბრენდის სახით. ქვემოთ მოცემული პროდუქტების ანოტაციები გადამოწმებულია ავტორიტეტული საერთაშორისო წყაროებიდან (BNF, EMA SmPC, NICE, DrugBank, WHO ATC) და ლოკალიზებულია ქართული ფარმაცევტული ბაზრისთვის.
დეტრალექსი (Detralex) არის მიკრონიზებული გაწმენდილი ფლავონოიდური ფრაქციის (MPFF) პრეპარატი, რომელიც შეიცავს დიოსმინს (90%) და ჰესპერიდინს (10%). იგი მიეკუთვნება ვენოტონური და ანგიოპროტექტორული საშუალებების ჯგუფს. პრეპარატი გამოიყენება ქრონიკული ვენური უკმარისობის (ქვედა კიდურების სიმძიმე, შეშუპება, ტკივილი), ვარიკოზული ვენების და ჰემოროიდული დაავადების სამკურნალოდ. დეტრალექსი ზრდის ვენურ ტონუსს, აუმჯობესებს ლიმფურ დრენაჟს, ამცირებს კაპილარულ გამტარობას და აინჰიბირებს ანთებით პროცესებს ვენურ კედელში. სტანდარტული დოზა შეადგენს 1000 მგ-ს დღეში. პრეპარატი კარგად აიტანება, ძირითადი გვერდითი ეფექტებია კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის მსუბუქი დარღვევები. საქართველოში ხელმისაწვდომია დეტრალექსი 1000 მგ ტაბლეტების სახით.
დეტრალექსი წარმოადგენს მიკრონიზებულ გაწმენდილ ფლავონოიდურ ფრაქციას (MPFF — Micronized Purified Flavonoid Fraction), რომელიც შეიცავს 90% დიოსმინსა და 10% ფლავონოიდებს ჰესპერიდინის სახით (ისოროიფოლინი, ლინარინი, დიოსმეტინი, ჰესპერიდინი). პრეპარატი მიეკუთვნება ვენოტონური (ფლებოტონური) და ვაზოპროტექტორული საშუალებების ფარმაკოლოგიურ ჯგუფს (ATC კოდი: C05CA53).
დიოსმინი პირველად იზოლირებული იქნა 1925 წელს ციტრუსის ნაყოფებიდან. დეტრალექსის, როგორც მიკრონიზებული ფორმის, შემუშავება და კომერციალიზაცია განხორციელდა ფრანგული ფარმაცევტული კომპანია Servier-ის მიერ 1980-იან წლებში. მიკრონიზაციის ტექნოლოგიამ მნიშვნელოვნად გააუმჯობესა ფლავონოიდების ბიოშეღწევადობა — ნაწილაკების ზომა 2 მიკრონზე ნაკლებამდე შემცირდა, რაც კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან შეწოვას 3-4-ჯერ ზრდის ჩვეულებრივ დიოსმინთან შედარებით (EMA SmPC).
MPFF შეტანილია ჯანდაცვის მსოფლიო ორგანიზაციის (WHO) ესენციალური მედიკამენტების ნუსხაში ვენური დაავადებების სამკურნალო საშუალებათა კატეგორიაში. ევროპაში პრეპარატი ფართოდ გამოიყენება ქრონიკული ვენური დაავადებების მართვაში და წარმოადგენს ერთ-ერთ ყველაზე კარგად შესწავლილ ფლებოტროპულ პრეპარატს — 50-ზე მეტი კლინიკური კვლევა ადასტურებს მის ეფექტურობას (BNF 87).
ფარმაკოლოგიურად, MPFF ახდენს მრავალმხრივ მოქმედებას ვენურ სისტემაზე: ზრდის ვენურ ტონუსს, ამცირებს ვენურ დისტენზიას, აუმჯობესებს მიკროცირკულაციას, ამცირებს კაპილარულ გამტარობას და ახდენს ანთებითი კასკადის მოდულაციას ვენური კედლის დონეზე.
მიკრონიზებული გაწმენდილი ფლავონოიდური ფრაქციის მოქმედების მექანიზმი მრავალკომპონენტიანია და მოიცავს რამდენიმე ფარმაკოლოგიურ სამიზნეს:
MPFF ზრდის ნორეპინეფრინის (ნორადრენალინის) კონცენტრაციას ვენურ კედელში ორი მექანიზმით: აინჰიბირებს კატექოლ-O-მეთილტრანსფერაზას (COMT) ფერმენტს, რომელიც პასუხისმგებელია ნორეპინეფრინის მეტაბოლიზმზე, და ამცირებს მონოამინოქსიდაზას (MAO) აქტივობას. შედეგად, იზრდება ნორეპინეფრინის ხელმისაწვდომობა ვენური კედლის გლუვი კუნთოვანი უჯრედების ადრენერგულ რეცეპტორებზე, რაც იწვევს ვენოკონსტრიქციას და ვენური ტონუსის მომატებას. ამას ადასტურებს პლეთიზმოგრაფიული კვლევები, რომლებიც აჩვენებენ ვენური ტევადობისა და დისტენზიის შემცირებას (EMA SmPC).
MPFF ამცირებს კაპილარულ გამტარობას და აძლიერებს კაპილარულ რეზისტენტობას. პრეპარატი აინჰიბირებს ლეიკოციტებისა და ენდოთელიუმის ურთიერთქმედებას — ამცირებს ლეიკოციტების ადჰეზიას ვენულების ენდოთელიუმზე ადჰეზიის მოლეკულების (ICAM-1, VCAM-1) ექსპრესიის დათრგუნვით. ეს ამცირებს ლეიკოციტების ექსტრავაზაციას და შემდგომ ქსოვილურ დაზიანებას (BNF 87).
MPFF აინჰიბირებს პროსტაგლანდინების (PGE2, PGF2α) და თრომბოქსან B2-ის სინთეზს. პრეპარატი ასევე ამცირებს თავისუფალი ჟანგბადის რადიკალების წარმოქმნას, რაც ამცირებს ოქსიდაციურ სტრესს ვენურ კედელში. აინჰიბირებს მატრიქსული მეტალოპროტეინაზების (MMP) აქტივობას, რომლებიც ხელს უწყობენ ვენური სარქვლების დეგრადაციას.
MPFF ზრდის ლიმფური კაპილარების კონტრაქტილობას, ზრდის ლიმფური ნაკადის სიჩქარეს და ამცირებს ლიმფურ წნევას. ლიმფოსცინტიგრაფიული კვლევებით დადასტურებულია, რომ პრეპარატი ამცირებს ლიმფური დრენაჟის დროს და ზრდის ლიმფურ გამოდინებას (EMA SmPC).
MPFF ამცირებს რეფლუქსის ხანგრძლივობას ვენურ სარქვლებში, აცხელებს ვენური კედლის რემოდელირებას და ანელებს ქრონიკული ვენური დაავადების პროგრესირებას. ცხოველურ მოდელებში ნაჩვენებია კოლაგენისა და ელასტინის შემცველობის ნორმალიზაცია ვენურ კედელში MPFF-ის გამოყენებისას.
დეტრალექსი ჩვენებულია ქრონიკული ვენური უკმარისობის ყველა სტადიის (CEAP კლასიფიკაცია C0s-C6) სიმპტომური მკურნალობისთვის, მათ შორის:
საერთაშორისო გაიდლაინების მიხედვით (European Venous Forum, SVS), MPFF რეკომენდებულია როგორც ფლებოტროპული თერაპიის პირველი რიგის საშუალება CEAP C0s-C6 სტადიებზე (რეკომენდაციის დონე 1B).
დეტრალექსი ჩვენებულია ჰემოროიდული დაავადების მწვავე და ქრონიკული ფორმების სამკურნალოდ:
კვლევებით დადასტურებულია, რომ MPFF მნიშვნელოვნად ამცირებს ჰემოროიდულ სისხლდენას, ტკივილს, ქავილს და რეციდივების სიხშირეს. მეტა-ანალიზმა (Cochrane Review) აჩვენა, რომ MPFF სტატისტიკურად მნიშვნელოვნად აუმჯობესებს ჰემოროიდული დაავადების სიმპტომებს პლაცებოსთან შედარებით (EMA SmPC).
მოზრდილები (≥18 წელი):
მწვავე ჰემოროიდული კრიზი:
ქრონიკული ჰემოროიდები:
ბავშვები და მოზარდები (<18 წელი): პრეპარატი არ არის რეკომენდებული 18 წლამდე ასაკის პაციენტებში უსაფრთხოებისა და ეფექტურობის მონაცემების ნაკლებობის გამო.
ხანდაზმული პაციენტები: დოზის კორექცია არ არის საჭირო; სტანდარტული დოზა გამოიყენება.
თირკმლის უკმარისობა: სპეციალური კორექცია არ არის აღწერილი, ვინაიდან პრეპარატი ძირითადად ღვიძლში მეტაბოლიზდება. თუმცა, მძიმე თირკმლის უკმარისობისას რეკომენდებულია სიფრთხილე (BNF 87).
ღვიძლის უკმარისობა: სპეციფიკური კვლევები არ ჩატარებულა. მძიმე ჰეპატოცელულარული დაავადებისას გამოყენება სიფრთხილით.
ტაბლეტი მიიღება შიგნით, საკვებთან ერთად, მთლიანად, წყლით, დაუღეჭავად. საკვებთან ერთად მიღება აუმჯობესებს შეწოვას და ამცირებს კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის გვერდითი ეფექტების რისკს.
მიკრონიზაციის ტექნოლოგია მნიშვნელოვნად აუმჯობესებს MPFF-ის ბიოშეღწევადობას. ნაწილაკების საშუალო ზომა <2 მიკრონია, რაც უზრუნველყოფს კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან სწრაფ შეწოვას. მიკრონიზებული დიოსმინის ბიოშეღწევადობა 3-4-ჯერ აღემატება არამიკრონიზებულ ფორმას. პლაზმაში პიკური კონცენტრაცია მიიღწევა მიღებიდან 2-5 საათის შემდეგ (EMA SmPC).
MPFF-ის ძირითადი მეტაბოლიტები ვრცელდება ვენურ კედელში და სხვა ქსოვილებში. რადიოიზოტოპური კვლევებით ნაჩვენებია, რომ პრეპარატის სელექტიური კონცენტრაცია ხდება ვენული და ვენების კედლებში — ქვედა კიდურებში კონცენტრაცია 2-3-ჯერ აღემატება სხვა ქსოვილებს. ცილებთან შეკავშირება საშუალოა.
დიოსმინი ნაწლავის ფლორის მოქმედებით ჰიდროლიზდება აგლიკონ დიოსმეტინად, რომელიც შემდეგ შეიწოვება. ღვიძლში ხდება გლუკურონიდაცია და სულფატაცია. ძირითადი მეტაბოლიტებია ფენოლმჟავები — 3,7-დიჰიდროქსი-4-მეტოქსიფლავონი და ჰიპურის მჟავა. მეტაბოლიტების დიდი ნაწილი ფარმაკოლოგიურად აქტიურია.
პრეპარატი გამოიყოფა ძირითადად თირკმლებით (შარდით) — დოზის დაახლოებით 79%, ხოლო განავლით — დაახლოებით 11%. ნახევარგამოყოფის პერიოდი (T½) შეადგენს 11-14 საათს, რაც ამართლებს დღეში ერთხელ მიღების რეჟიმს. მდგრადი მდგომარეობა (steady state) მიიღწევა მიღებიდან 4-5 დღეში (EMA SmPC).
დეტრალექსი ზოგადად კარგად აიტანება და სერიოზული გვერდითი ეფექტები იშვიათად ვითარდება.
კლინიკურ კვლევებში (>3500 პაციენტი), გვერდით ეფექტებთან დაკავშირებით პრეპარატის მოხსნის სიხშირე 3-5%-ს შეადგენდა, რაც ძირითადად კუჭ-ნაწლავის სიმპტომებით იყო განპირობებული. დიდი პოსტმარკეტინგული კვლევები (RELIEF კვლევა, >5000 პაციენტი) ადასტურებენ პრეპარატის კარგ ატანადობას ხანგრძლივი გამოყენებისას (BNF 87).
მნიშვნელოვანი: კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის სიმპტომები, როგორც წესი, მსუბუქი ხასიათისაა და პრეპარატის საკვებთან ერთად მიღებით მცირდება. უმეტეს შემთხვევაში სიმპტომები თავისთავად ქრება მკურნალობის გაგრძელებისას.
MPFF-ის კლინიკურად მნიშვნელოვანი წამლის ურთიერთქმედებები შეზღუდულია, რაც განპირობებულია მისი ფლავონოიდური ბუნებით და ცილებთან შედარებით დაბალი შეკავშირებით. მიუხედავად ამისა, რამდენიმე პოტენციურ ურთიერთქმედებას ყურადღება სჭირდება:
MPFF-ს in vitro პირობებში აქვს მცირე ანტითრომბოციტული აქტივობა. თეორიულად, ვარფარინთან ან სხვა ანტიკოაგულანტებთან თანადროულმა გამოყენებამ შეიძლება გააძლიეროს სისხლდენის რისკი, თუმცა კლინიკური მტკიცებულებები ამას ნაკლებად ადასტურებენ. მიუხედავად ამისა, ვარფარინის მიმღებ პაციენტებში რეკომენდებულია INR-ის მონიტორინგი MPFF-ის მკურნალობის დასაწყისში (BNF 87).
ფლავონოიდები შეიძლება ინჰიბირებენ CYP3A4 და CYP1A2 ფერმენტებს in vitro. კლინიკურ დოზებში ეს ეფექტი მინიმალურია, მაგრამ თეორიულად შეიძლება გავლენა იქონიოს ამ ფერმენტებით მეტაბოლიზებული მედიკამენტების (ციკლოსპორინი, სტატინები, ბენზოდიაზეპინები) კონცენტრაციაზე.
თეორიული ურთიერთქმედება — ორივე ჯგუფმა შეიძლება გააძლიეროს კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის გვერდითი ეფექტები, თუმცა კლინიკური პრაქტიკაში მათი ერთდროული გამოყენება ხშირია და კარგად აიტანება.
კლინიკურად მნიშვნელოვანი ურთიერთქმედება აღწერილი არ არის. დიურეტიკებთან ერთად გამოყენება შეშუპების მართვაში უსაფრთხოა.
მნიშვნელოვანი: ზოგადად, MPFF-ს ახასიათებს უსაფრთხოების მაღალი პროფილი სხვა მედიკამენტებთან კომბინაციაში, რაც მის მნიშვნელოვან უპირატესობას წარმოადგენს პოლიფარმაცოთერაპიის პირობებში (EMA SmPC).
ცხოველებზე ჩატარებულმა რეპროდუქციულმა კვლევებმა არ გამოავლინა ტერატოგენული ან ფეტოტოქსიკური ეფექტები. ეპიდემიოლოგიურ კვლევებში, სადაც ორსულებმა MPFF მიიღეს ვენური სიმპტომების გამო, არ გამოვლენილა უარყოფითი ზეგავლენა ნაყოფის განვითარებასა და ორსულობის გამოსავალზე (EMA SmPC).
მიუხედავად ამისა, ადეკვატური და კარგად კონტროლირებული კვლევები ორსულ ქალებში არ ჩატარებულა. ამიტომ, ორსულობის პერიოდში MPFF-ის გამოყენება რეკომენდებულია მხოლოდ იმ შემთხვევაში, როდესაც სარგებელი აჭარბებს პოტენციურ რისკს. როგორც წესი, პირველ ტრიმესტრში გამოყენება არ არის რეკომენდებული.
FDA კატეგორია: არ არის ოფიციალურად მინიჭებული (პრეპარატი არ არის FDA-ს მიერ დამტკიცებული აშშ-ში).
არ არის ცნობილი, გადადის თუ არა MPFF ან მისი მეტაბოლიტები დედის რძეში. ძუძუთი კვების პერიოდში პრეპარატის გამოყენება არ არის რეკომენდებული, ან გამოყენების შემთხვევაში საჭიროა ძუძუთი კვების შეწყვეტა (BNF 87).
საქართველოს ფარმაცევტულ ბაზარზე MPFF (დიოსმინი/ჰესპერიდინი) ხელმისაწვდომია შემდეგი ბრენდებით:
პრეპარატი აფთიაქებში ხელმისაწვდომია რეცეპტის გარეშე. 1000 მგ-იანი ტაბლეტის ფორმა უზრუნველყოფს მოხერხებულ დოზირებას — დღეში ერთი ტაბლეტით (EMA SmPC).
ქრონიკული ვენური უკმარისობისას მკურნალობის მინიმალური კურსი 2-3 თვეა, თუმცა სრული ეფექტის მისაღწევად რეკომენდებულია 6 თვიანი კურსი. ვენური ტროფიკული წყლულების შემთხვევაში მკურნალობა გრძელდება წყლულის სრულ შეხორცებამდე. ჰემოროიდული კრიზის დროს მწვავე დოზირება 7 დღეა, შემდეგ შემანარჩუნებელი დოზით გაგრძელება. ექიმმა უნდა შეაფასოს მკურნალობის ეფექტურობა 2-3 თვეში ერთხელ (EMA SmPC).
ცხოველურმა კვლევებმა არ გამოავლინა ტერატოგენული ეფექტი. ორსულ ქალებში ჩატარებული ეპიდემიოლოგიური კვლევები ასევე დამამშვიდებელია. მიუხედავად ამისა, პირველ ტრიმესტრში გამოყენება არ არის რეკომენდებული, ხოლო მეორე და მესამე ტრიმესტრში — მხოლოდ ექიმის დანიშნულებით, როდესაც სარგებელი აჭარბებს რისკს. ლაქტაციის პერიოდში გამოყენება არ არის რეკომენდებული (BNF 87).
დეტრალექსის მთავარი უპირატესობა მიკრონიზაციის ტექნოლოგიაა — ნაწილაკების ზომა <2 მიკრონი, რაც 3-4-ჯერ აუმჯობესებს ბიოშეღწევადობას ჩვეულებრივ (არამიკრონიზებულ) დიოსმინთან შედარებით. ასევე, დეტრალექსი შეიცავს არა მხოლოდ დიოსმინს, არამედ ჰესპერიდინს და სხვა ფლავონოიდებს (10%), რომლებიც სინერგისტულ ეფექტს ახდენენ. კლინიკური კვლევების უმრავლესობა სწორედ MPFF-ის (და არა მხოლოდ დიოსმინის) ეფექტურობას ადასტურებს (EMA SmPC).
დიახ, MPFF-ის ხანგრძლივი უსაფრთხოება დადასტურებულია კლინიკური კვლევებითა და პოსტმარკეტინგული მეთვალყურეობით. RELIEF კვლევაში (>5000 პაციენტი) პრეპარატის 6 თვიანი გამოყენება კარგად აიტანა. ქრონიკული ვენური უკმარისობის მქონე პაციენტებში შესაძლებელია განმეორებითი კურსების ჩატარება ან ხანგრძლივი უწყვეტი მკურნალობა ექიმის მეთვალყურეობით. კანცეროგენული ან მუტაგენური ეფექტები არ არის აღწერილი (BNF 87).
პაციენტების უმრავლესობა სიმპტომების გაუმჯობესებას აღნიშნავს მიღების დაწყებიდან 1-2 კვირაში. თუმცა, მაქსიმალური თერაპიული ეფექტის მისაღწევად საჭიროა 4-8 კვირიანი რეგულარული მიღება. ჰემოროიდული კრიზის დროს სიმპტომების შემსუბუქება, როგორც წესი, 2-3 დღეში იწყება მწვავე დოზირების ფონზე. ვენური წყლულების შეხორცებისთვის შეიძლება 6 თვემდე პერიოდი იყოს საჭირო (EMA SmPC).
დეტრალექსი არ ანაცვლებს კომპრესიულ თერაპიას. საერთაშორისო გაიდლაინების მიხედვით, ქრონიკული ვენური უკმარისობის მართვის საფუძველია კომპრესიული ტრიკოტაჟი/ბანდაჟი, ცხოვრების წესის მოდიფიკაცია (ფიზიკური აქტივობა, წონის კონტროლი) და, საჭიროების შემთხვევაში, ქირურგიული ჩარევა. MPFF არის დამატებითი ფარმაკოლოგიური საშუალება, რომელიც აუმჯობესებს სიმპტომებს და შეიძლება გამოყენებულ იქნეს როგორც მონოთერაპიის, ისე კომბინაციაში კომპრესიულ თერაპიასთან (NICE NG136).