colecalciferol · INN
colecalciferol (colecalciferol) ხელმისაწვდომია საქართველოში 2 ბრენდის სახით. ქვემოთ მოცემული პროდუქტების ანოტაციები გადამოწმებულია ავტორიტეტული საერთაშორისო წყაროებიდან (BNF, EMA SmPC, NICE, DrugBank, WHO ATC) და ლოკალიზებულია ქართული ფარმაცევტული ბაზრისთვის.
კოლეკალციფეროლი (ვიტამინი D3) წარმოადგენს ცხიმში ხსნად ვიტამინს, რომელიც აუცილებელ როლს ასრულებს კალციუმისა და ფოსფორის მეტაბოლიზმში, ძვლოვანი ქსოვილის მინერალიზაციასა და იმუნური სისტემის ფუნქციონირებაში. იგი გამოიყენება ვიტამინ D-ის დეფიციტის პროფილაქტიკისა და მკურნალობის, რაქიტის, ოსტეომალაციის და ოსტეოპოროზის სამკურნალოდ. კოლეკალციფეროლი სინთეზდება კანში ულტრაიისფერი სხივების ზემოქმედებით, ასევე მიიღება საკვებითა და დანამატებით. ორგანიზმში იგი გარდაიქმნება აქტიურ მეტაბოლიტად — კალციტრიოლად (1,25-დიჰიდროქსივიტამინი D3), რომელიც მოქმედებს ვიტამინ D-ის რეცეპტორებზე (VDR). პრეპარატი ხელმისაწვდომია სხვადასხვა ფორმით — წვეთები, კაფსულები, ჟელატინის კაფსულები — და ფართოდ გამოიყენება საქართველოში. გვერდითი მოვლენები იშვიათია თერაპიული დოზებით, თუმცა ჰიპერდოზირებამ შეიძლება გამოიწვიოს ჰიპერკალციემია (BNF 87).
კოლეკალციფეროლი (Colecalciferol, ვიტამინი D3) არის სეკოსტეროიდული ჰორმონის წინამორბედი, რომელიც მიეკუთვნება ცხიმში ხსნადი ვიტამინების ჯგუფს. იგი შეტანილია ჯანდაცვის მსოფლიო ორგანიზაციის აუცილებელ მედიკამენტთა ნუსხაში (WHO Model List) და წარმოადგენს ვიტამინ D-ის ყველაზე ფიზიოლოგიურ ფორმას ადამიანისთვის.
ისტორია და აღმოჩენა. ვიტამინი D აღმოაჩინეს XX საუკუნის 20-იან წლებში, როდესაც ედვარდ მელანბიმ და ელმერ მაკკოლუმმა დაადგინეს, რომ ტრესკის ღვიძლის ზეთი ეფექტური იყო რაქიტის მკურნალობაში. 1936 წელს ადოლფ ვინდაუსმა ქიმიურად იდენტიფიცირა კოლეკალციფეროლი, რისთვისაც ნობელის პრემია მიიღო. მას შემდეგ დადგინდა, რომ ვიტამინი D3 არა მხოლოდ ვიტამინია, არამედ პროჰორმონი, რომელიც ორგანიზმში გარდაიქმნება სტეროიდული ჰორმონის მსგავს აქტიურ ნაერთად.
კლასიფიკაცია. ფარმაკოლოგიური კლასიფიკაციით კოლეკალციფეროლი მიეკუთვნება ვიტამინებისა და კალციუმის ჰომეოსტაზის რეგულატორების ჯგუფს. ATC კოდი: A11CC05. ვიტამინ D-ის ორი ძირითადი ფორმა არსებობს: D2 (ერგოკალციფეროლი), რომელიც მცენარეული წარმოშობისაა, და D3 (კოლეკალციფეროლი), რომელიც ცხოველური წარმოშობისაა და სინთეზდება ადამიანის კანში. კვლევებმა აჩვენა, რომ D3 ფორმა უფრო ეფექტურად ზრდის სისხლში 25-ჰიდროქსივიტამინ D-ის დონეს, ვიდრე D2 (NICE NG34).
ბუნებრივი წყაროები. კოლეკალციფეროლი სინთეზდება კანის ეპიდერმისში 7-დეჰიდროქოლესტეროლიდან UVB სხივების (ტალღის სიგრძე 290–315 ნმ) ზემოქმედებით. საკვები წყაროებიდან აღსანიშნავია ცხიმიანი თევზი, კვერცხის გული და ვიტამინით გამდიდრებული პროდუქტები.
კოლეკალციფეროლი თავისთავად ბიოლოგიურად არააქტიურია და აქტივაციისთვის ორეტაპიან ჰიდროქსილირებას საჭიროებს.
პირველი ეტაპი — ღვიძლისმიერი ჰიდროქსილირება. ორგანიზმში შეწოვის ან კანში სინთეზის შემდეგ კოლეკალციფეროლი ტრანსპორტირდება ღვიძლში, სადაც ფერმენტ CYP2R1-ის (25-ჰიდროქსილაზა) მეშვეობით გარდაიქმნება 25-ჰიდროქსივიტამინ D3-ად (კალციდიოლი, 25(OH)D3). ეს არის ვიტამინ D-ის ძირითადი ცირკულირებადი ფორმა სისხლში და სწორედ მისი დონის განსაზღვრით ფასდება ორგანიზმის D ვიტამინით უზრუნველყოფა.
მეორე ეტაპი — თირკმელისმიერი ჰიდროქსილირება. კალციდიოლი ტრანსპორტირდება თირკმელებში, სადაც ფერმენტ CYP27B1-ის (1α-ჰიდროქსილაზა) მოქმედებით გარდაიქმნება 1,25-დიჰიდროქსივიტამინ D3-ად (კალციტრიოლი), რომელიც წარმოადგენს ბიოლოგიურად აქტიურ ფორმას. ეს პროცესი მკაცრად რეგულირდება პარათჰორმონით (PTH), კალციუმისა და ფოსფორის დონით.
რეცეპტორული მოქმედება. კალციტრიოლი უკავშირდება ვიტამინ D-ის ბირთვულ რეცეპტორს (VDR), რომელიც ეკუთვნის სტეროიდული/თიროიდული ჰორმონების რეცეპტორთა სუპეროჯახს. VDR-თან შეკავშირების შემდეგ ფორმირდება ჰეტეროდიმერი რეტინოიდ X რეცეპტორთან (RXR), რომელიც უკავშირდება დნმ-ის სპეციფიკურ მონაკვეთებს — ვიტამინ D-ის საპასუხო ელემენტებს (VDRE) — და არეგულირებს სამიზნე გენების ტრანსკრიფციას (EMA SmPC).
ძირითადი ფარმაკოლოგიური ეფექტები:
კოლეკალციფეროლი გამოიყენება შემდეგი მდგომარეობების პროფილაქტიკისა და მკურნალობისთვის:
ჯანმრთელ პირებში, განსაკუთრებით მაღალი რისკის ჯგუფებში: ჩვილები, ორსულები, ხანდაზმული პირები, შეზღუდული მზის ექსპოზიციის მქონე ადამიანები, მუქი კანის მქონე პირები, ინსტიტუციონალიზებული პაციენტები. NICE რეკომენდაციით, გაერთიანებულ სამეფოში ყველა მოზრდილს ურჩევენ ყოველდღიურად 400 სე (10 მკგ) D3-ის მიღებას შემოდგომა-ზამთრის პერიოდში (NICE PH56).
სისხლში 25(OH)D დონის < 25 ნმოლ/ლ შემთხვევაში დიაგნოსტირდება დეფიციტი, 25–50 ნმოლ/ლ — არასაკმარისობა. მკურნალობა ხორციელდება მაღალი დოზებით, რასაც მოჰყვება შემანარჩუნებელი თერაპია (BNF 87).
ბავშვებში რაქიტისა და მოზრდილებში ოსტეომალაციის — ვიტამინ D-ის დეფიციტით გამოწვეული ძვლების მინერალიზაციის დარღვევის — მკურნალობა და პროფილაქტიკა.
ოსტეოპოროზის კომპლექსურ მკურნალობაში კოლეკალციფეროლი გამოიყენება კალციუმთან ერთად, განსაკუთრებით პოსტმენოპაუზურ ქალებში და ხანდაზმულ პირებში მოტეხილობების რისკის შესამცირებლად (NICE NG34).
პარათჰორმონის დეფიციტის დროს კალციუმის დონის კორექციისთვის (როგორც წესი, აქტიური D ვიტამინის ფორმებთან ერთად).
თირკმლის ქრონიკული დაავადების საწყის სტადიებზე (1–3ა) D ვიტამინის დეფიციტის კორექცია (KDIGO 2017). მოწინავე სტადიებზე უპირატესობა ენიჭება აქტიურ ფორმებს (კალციტრიოლი, ალფაკალციდოლი).
კოლეკალციფეროლი ზრდის კუნთის ძალას და ამცირებს ვარდნისა და მოტეხილობის რისკს ხანდაზმულ პირებში, განსაკუთრებით კალციუმთან კომბინაციაში.
მიმდინარეობს კვლევები აუტოიმუნური დაავადებების, გულ-სისხლძარღვთა პათოლოგიების, დიაბეტისა და ონკოლოგიური დაავადებების პრევენციაში D3-ის როლის შესახებ, თუმცა ამ ჩვენებებით გამოყენება ჯერ არ არის დამტკიცებული.
დოზირება განისაზღვრება ჩვენების, ასაკის, საწყისი 25(OH)D დონისა და თანმხლები მდგომარეობების მიხედვით.
| ასაკობრივი ჯგუფი | ყოველდღიური დოზა | |---|---| | 0–12 თვის ჩვილები | 400 სე (10 მკგ) | | 1–18 წლის ბავშვები | 400–600 სე (10–15 მკგ) | | მოზრდილები (19–70 წ.) | 600–800 სე (15–20 მკგ) | | 70 წელზე მეტი | 800–1000 სე (20–25 მკგ) | | ორსულები და მეძუძური | 600–800 სე (15–20 მკგ) |
(BNF 87; Endocrine Society 2011)
მოზრდილები: BNF-ის რეკომენდაციით, მნიშვნელოვანი დეფიციტის შემთხვევაში — დამტვირთავი დოზა: 50,000 სე კვირაში ერთხელ, 6–7 კვირის განმავლობაში (საერთო ≈ 300,000 სე), რასაც მოჰყვება შემანარჩუნებელი დოზა 800–2,000 სე/დღეში. ალტერნატიულად: 20,000 სე ორ კვირაში ერთხელ, 2–3 თვე, შემდეგ შემანარჩუნებელი დოზა (BNF 87).
ბავშვები: 1–18 წლის ასაკში დეფიციტის მკურნალობა — 2,000–6,000 სე/დღეში 8–12 კვირის განმავლობაში, სხეულის მასის მიხედვით; შემდგომ 400–1,000 სე/დღეში შემანარჩუნებლად.
ჩვილები (< 1 წ.): 2,000 სე/დღეში 8–12 კვირა, შემდეგ 400 სე/დღეში.
800–2,000 სე/დღეში კალციუმთან (1,000–1,200 მგ/დღეში) ერთად (NICE NG34).
შენიშვნა: 1 მკგ კოლეკალციფეროლი = 40 სე (საერთაშორისო ერთეული).
აბსორბცია. კოლეკალციფეროლი შეიწოვება წვრილ ნაწლავში (ძირითადად ჯეჯუნუმსა და ილეუმში) პასიური დიფუზიისა და აქტიური ტრანსპორტის გზით. როგორც ცხიმში ხსნადი ნაერთი, მისი აბსორბცია მნიშვნელოვნად უმჯობესდება ცხიმიან საკვებთან ერთად მიღებისას. ბიოშეღწევადობა დაახლოებით 50–80%-ია (EMA SmPC).
განაწილება. შეწოვის შემდეგ კოლეკალციფეროლი ტრანსპორტირდება სისხლში ვიტამინ D-ის შემაკავშირებელი ცილით (DBP, GC-გლობულინი). განაწილების მოცულობა დიდია, რადგან იგი აკუმულირდება ცხიმოვან ქსოვილსა და კუნთებში. სისხლის პლაზმაში პიკური კონცენტრაცია მიიღწევა პერორალური მიღებიდან 4–12 საათში.
მეტაბოლიზმი. ღვიძლში CYP2R1 ფერმენტით ხდება 25-ჰიდროქსილირება → 25(OH)D3 (კალციდიოლი). თირკმელებში CYP27B1 ფერმენტით — 1α-ჰიდროქსილირება → 1,25(OH)₂D3 (კალციტრიოლი). ინაქტივაცია ხდება CYP24A1 ფერმენტით (24-ჰიდროქსილაზა), რომელიც გარდაქმნის კალციდიოლსა და კალციტრიოლს წყალში ხსნად, არააქტიურ მეტაბოლიტებად (კალციტროიქმჟავა).
ელიმინაცია. მეტაბოლიტების გამოყოფა ხდება ძირითადად ნაღველის გზით განავალში, ნაწილობრივ — თირკმელებით. ნახევარდაშლის პერიოდი (t½):
კალციდიოლის ხანგრძლივი ნახევარდაშლის პერიოდი საშუალებას იძლევა კვირეული ან თვიური დოზირების რეჟიმების გამოყენებისა.
თერაპიულ დოზებში კოლეკალციფეროლი უსაფრთხო პრეპარატია. გვერდითი მოვლენები უკავშირდება ძირითადად ჭარბი დოზირებით გამოწვეულ ჰიპერვიტამინოზ D-სა და ჰიპერკალციემიას.
ჰიპერკალციემია (სისხლში კალციუმის მომატება) — ჩნდება მხოლოდ ქრონიკული ჭარბი დოზირებისას (როგორც წესი, > 10,000 სე/დღეში ხანგრძლივად ან > 50,000 სე/კვირაში დიდი ხნით). სიმპტომები:
ნეფროკალცინოზი და ნეფროლითიაზი — ხანგრძლივი ჰიპერკალციემიისა და ჰიპერკალციურიის ფონზე კალციუმის მარილები დეპონირდება თირკმლის პარენქიმაში, ან წარმოიქმნება თირკმლის კენჭები.
რბილი ქსოვილების კალციფიკაცია — ზოგჯერ ჰიპერკალციემიის ფონზე კალციუმი დეპონირდება სისხლძარღვებში, ფილტვებში ან სხვა რბილ ქსოვილებში.
ალერგიული რეაქციები — ძალიან იშვიათად: ურტიკარია, ანგიოშეშუპება (BNF 87).
მაღალი დოზებით მკურნალობისას რეკომენდებულია:
გულის გლიკოზიდები (დიგოქსინი). ჰიპერკალციემია, რომელიც შეიძლება განვითარდეს D ვიტამინის ჭარბი მიღების ფონზე, მნიშვნელოვნად ზრდის დიგოქსინის ტოქსიკურობას, მათ შორის სიცოცხლისთვის საშიშ არითმიებს. აუცილებელია კალციუმის მონიტორინგი (BNF 87).
თიაზიდური დიურეტიკები (ჰიდროქლორთიაზიდი). ამცირებენ კალციუმის რენალურ ექსკრეციას, რაც D ვიტამინთან ერთად მიღებისას ზრდის ჰიპერკალციემიის რისკს. საჭიროა კალციუმის დონის კონტროლი.
ანტიკონვულსანტები (ფენიტოინი, კარბამაზეპინი, ფენობარბიტალი). CYP450 ფერმენტების ინდუქცია აჩქარებს D ვიტამინის მეტაბოლიზმს და ამცირებს 25(OH)D დონეს. ასეთ პაციენტებს შეიძლება დასჭირდეთ უფრო მაღალი დოზა.
გლუკოკორტიკოიდები. ხანგრძლივი სტეროიდული თერაპია ამცირებს ნაწლავში კალციუმის აბსორბციას და აძლიერებს D ვიტამინის კატაბოლიზმს. გლუკოკორტიკოიდებით მკურნალობისას D ვიტამინის სუპლემენტაცია რეკომენდებულია (NICE NG176).
ორლისტატი (ცხიმების აბსორბციის ინჰიბიტორი). ამცირებს ცხიმში ხსნადი ვიტამინების, მათ შორის D ვიტამინის შეწოვას. რეკომენდებულია D ვიტამინის მიღება ორლისტატისგან 2 საათის ინტერვალით.
ქოლესტირამინი და კოლესტიპოლი. ნაღვლის მჟავების სეკვესტრანტები აფერხებენ D ვიტამინის შეწოვას. მიღება უნდა განხორციელდეს 2–4 საათის ინტერვალით.
რიფამპიცინი და იზონიაზიდი. რიფამპიცინი აჩქარებს D ვიტამინის მეტაბოლიზმს CYP3A4 ინდუქციით.
ალუმინის შემცველი ანტაციდები. D ვიტამინი ზრდის ალუმინის აბსორბციას, რაც თირკმლის უკმარისობის მქონე პაციენტებში ალუმინის ტოქსიკურობის რისკს ქმნის.
კოლეკალციფეროლი ორსულობის პერიოდში უსაფრთხოდ მიიჩნევა თერაპიულ დოზებში. FDA კატეგორია — C (ძველი კლასიფიკაციით; ახალი კლასიფიკაცია არ იყენებს ასო-სისტემას). ორსულებს რეკომენდებულია ყოველდღიურად მინიმუმ 400–600 სე D3-ის მიღება, NICE-ის რეკომენდაციით — 400 სე/დღეში მთელი ორსულობის განმავლობაში (NICE PH11). დეფიციტის შემთხვევაში — სამკურნალო დოზები ექიმის მეთვალყურეობით. მაღალი დოზებით (> 4,000 სე/დღეში) ხანგრძლივი მიღება ორსულობისას არ არის რეკომენდებული, რადგან ჰიპერკალციემიამ შეიძლება გამოიწვიოს ნაყოფის პარათიროიდული ჯირკვლის სუპრესია და ნეონატალური ჰიპოკალციემია (EMA SmPC).
კოლეკალციფეროლი გადადის დედის რძეში, თუმცა თერაპიული დოზებით მიღებისას ძუძუთი კვებადი ჩვილისთვის საშიშ კონცენტრაციებს არ აღწევს. მეძუძურ ქალებს რეკომენდებულია 600–2,000 სე/დღეში, რაც უზრუნველყოფს როგორც დედის, ისე ჩვილის ადეკვატურ D ვიტამინის სტატუსს. ჩვილებს პარალელურად რეკომენდებულია საკუთარი სუპლემენტაცია — 400 სე/დღეში (BNF 87).
საქართველოს ფარმაცევტულ ბაზარზე კოლეკალციფეროლი წარმოდგენილია მრავალი ბრენდით:
ჯანმრთელ მოზრდილებში პროფილაქტიკური დოზაა 600–800 სე (15–20 მკგ) დღეში. 70 წელზე მეტი ასაკის პირებისთვის — 800–1,000 სე/დღეში. ჩვილებისა და ბავშვებისთვის — 400 სე/დღეში. დეფიციტის არსებობისას ექიმი ინიშნავს უფრო მაღალ სამკურნალო დოზას (BNF 87).
სისხლში 25-ჰიდროქსივიტამინ D (25(OH)D) დონის ანალიზით. ნორმა ≥ 50 ნმოლ/ლ (≥ 20 ნგ/მლ); 25–50 ნმოლ/ლ — არასაკმარისობა; < 25 ნმოლ/ლ (< 10 ნგ/მლ) — დეფიციტი. სიმპტომები შეიძლება მოიცავდეს: ძვლების ტკივილს, კუნთურ სისუსტეს, დაღლილობას და ხშირ ინფექციებს.
დიახ, ქრონიკული ჭარბი მიღება (> 4,000 სე/დღეში ხანგრძლივად ზოგიერთ რეკომენდაციაში, > 10,000 სე/დღეში — უსაფრთხოების ზედა ზღვარი) შეიძლება გამოიწვიოს ჰიპერკალციემია და ტოქსიკურობა. მზის სხივებით ტოქსიკურობა არ ვითარდება, რადგან კანში სინთეზი თვითრეგულირდება. მკურნალობა მაღალი დოზებით უნდა წარმოებდეს ექიმის მეთვალყურეობით.
კვლევების უმრავლესობა ადასტურებს, რომ D3 (კოლეკალციფეროლი) უფრო ეფექტურად ზრდის და ინარჩუნებს სისხლში 25(OH)D დონეს, ვიდრე D2 (ერგოკალციფეროლი). D3 ფორმას აქვს უფრო ხანგრძლივი ეფექტი და სტაბილურია შენახვისას. ამიტომ თანამედროვე გაიდლაინები უპირატესობას ანიჭებენ D3-ს (Endocrine Society).
მკაცრი მტკიცებულება ოპტიმალური მიღების დროის შესახებ არ არსებობს. რეკომენდებულია მიღება ცხიმიანი საკვების მიღებასთან ერთად (საუზმე ან სადილი), რაც აუმჯობესებს აბსორბციას. ზოგიერთი პაციენტი ირჩევს დილით მიღებას რუტინული თანმიმდევრულობისთვის.
ჩვილებისთვის ხელმისაწვდომია წვეთების ფორმა, მაგალითად აქვადეტრიმი ან დეტრივიტი წვეთები. რეკომენდებული დოზაა 400 სე/დღეში დაბადებიდან, მიუხედავად კვების ტიპისა (ძუძუთი ან ხელოვნური). წვეთები შეიძლება მიეცეს პირდაპირ პირში ან შეერიოს მცირე რაოდენობის რძეს/საკვებს.