clonazepam · INN
clonazepam (clonazepam) ხელმისაწვდომია საქართველოში 3 ბრენდის სახით. ქვემოთ მოცემული პროდუქტების ანოტაციები გადამოწმებულია ავტორიტეტული საერთაშორისო წყაროებიდან (BNF, EMA SmPC, NICE, DrugBank, WHO ATC) და ლოკალიზებულია ქართული ფარმაცევტული ბაზრისთვის.
კლონაზეპამი (Clonazepam) არის ბენზოდიაზეპინების ჯგუფის პრეპარატი, რომელიც ძირითადად გამოიყენება ეპილეფსიისა და პანიკური აშლილობის სამკურნალოდ. იგი მოქმედებს ცენტრალურ ნერვულ სისტემაში GABA-A რეცეპტორებზე, აძლიერებს გამა-ამინოერბოს მჟავას (GABA) ინჰიბიტორულ ეფექტს, რაც იწვევს ანტიკონვულსანტურ, ანქსიოლიზურ, სედატიურ და მიორელაქსანტურ მოქმედებას. პრეპარატი ეფექტურია აბსანსების, მიოკლონური და ატონური გულყრების, ასევე ლენოქს-გასტოს სინდრომის მკურნალობაში. კლონაზეპამი პერორალურად მიიღება, აქვს ხანგრძლივი ნახევარგამოყოფის პერიოდი (18-50 საათი) და ღვიძლში მეტაბოლიზდება CYP3A4 ფერმენტის მეშვეობით. მისი გამოყენება მოითხოვს სიფრთხილეს დამოკიდებულების რისკის, სედაციისა და სუნთქვის დეპრესიის გამო. კლონაზეპამი შეტანილია WHO-ს აუცილებელ მედიკამენტთა ნუსხაში და წარმოადგენს კონტროლირებად ნივთიერებას (BNF 87).
კლონაზეპამი (INN: Clonazepam) არის 1,4-ბენზოდიაზეპინის წარმოებული, რომელიც მიეკუთვნება ბენზოდიაზეპინური ანტიეპილეფსიური საშუალებების ქვეჯგუფს. ქიმიურად იგი წარმოადგენს 5-(2-ქლორფენილ)-1,3-დიჰიდრო-7-ნიტრო-2H-1,4-ბენზოდიაზეპინ-2-ონს, ხასიათდება ნიტროჯგუფის არსებობით მე-7 პოზიციაში, რაც განსხვავებულ ფარმაკოლოგიურ პროფილს ანიჭებს სხვა ბენზოდიაზეპინებთან შედარებით.
კლონაზეპამი პირველად სინთეზირებულ იქნა 1964 წელს Hoffmann-La Roche კომპანიის მიერ. კლინიკურ პრაქტიკაში გამოყენება დაიწყო 1975 წელს აშშ-ში, FDA-ს მოწონების შემდეგ. თავდაპირველად პრეპარატი გამოიყენებოდა მხოლოდ ეპილეფსიის სამკურნალოდ, თუმცა მოგვიანებით მისი ჩვენებები გაფართოვდა და მოიცავა პანიკური აშლილობა და სხვა შფოთვითი მდგომარეობები (EMA SmPC).
ფარმაკოლოგიური კლასიფიკაციით, კლონაზეპამი მიეკუთვნება ანტიეპილეფსიურ საშუალებათა ჯგუფს (ATC კოდი: N03AE01). ბენზოდიაზეპინებს შორის იგი გამოირჩევა მაღალი ანტიკონვულსანტური აქტივობით, რაც განპირობებულია რეცეპტორებთან მაღალი აფინურობით. კლონაზეპამი ხასიათდება ხანგრძლივი მოქმედებით და სტაბილური ფარმაკოკინეტიკური პროფილით.
პრეპარატი შეტანილია ჯანმრთელობის მსოფლიო ორგანიზაციის აუცილებელ მედიკამენტთა ნუსხაში (WHO Model List) როგორც ანტიეპილეფსიური საშუალება. იგი კონტროლირებადი ნივთიერებაა და მრავალ ქვეყანაში, მათ შორის საქართველოში, გაიცემა მხოლოდ ფორმა N3 რეცეპტით, რაც განპირობებულია ბოროტად გამოყენებისა და დამოკიდებულების განვითარების რისკით.
კლონაზეპამის მოქმედების მექანიზმი დაკავშირებულია ცენტრალურ ნერვულ სისტემაში (ცნს) გამა-ამინოერბოს მჟავას (GABA) მედიატორული სისტემის მოდულაციასთან. GABA წარმოადგენს ცნს-ის ძირითად ინჰიბიტორულ ნეირომედიატორს, რომელიც უზრუნველყოფს ნეირონული აგზნებადობის რეგულაციას.
GABA-A რეცეპტორთან ურთიერთქმედება: კლონაზეპამი ალოსტერიულად უკავშირდება GABA-A რეცეპტორს — ლიგანდ-გარეტილ ქლორიდის იონურ არხს. კონკრეტულად, იგი მოქმედებს ბენზოდიაზეპინის შემაკავშირებელ ადგილზე, რომელიც მდებარეობს α და γ ქვეერთეულებს შორის. ამ ადგილზე მიმაგრებით კლონაზეპამი იწვევს რეცეპტორის კონფორმაციულ ცვლილებას, რაც ზრდის GABA-ს აფინურობას საკუთარი შემაკავშირებელი ადგილის მიმართ (BNF 87).
ქლორიდის არხის მოდულაცია: GABA-ს რეცეპტორთან შეკავშირების შედეგად ქლორიდის იონური არხი უფრო ხშირად იხსნება (იზრდება არხის გახსნის სიხშირე, მაგრამ არა ხანგრძლივობა — ეს განასხვავებს ბენზოდიაზეპინებს ბარბიტურატებისგან). ქლორიდის იონების შემოდინება ნეირონში იწვევს მემბრანის ჰიპერპოლარიზაციას, რაც ამცირებს ნეირონულ აგზნებადობას და სინაფსურ გადაცემას.
ანტიკონვულსანტური ეფექტი: ეპილეფსიის კონტექსტში, კლონაზეპამი აძლიერებს GABA-ერგულ ინჰიბიციას თავის ტვინის კორტექსსა და ლიმბურ სტრუქტურებში, რაც ხელს უშლის ეპილეფსიური კერის პათოლოგიური აგზნების გავრცელებას. მისი ანტიკონვულსანტური მოქმედება განსაკუთრებით გამოხატულია აბსანსებისა და მიოკლონური გულყრების დროს, სადაც თალამო-კორტიკალური ქსელების რეგულაცია გადამწყვეტ როლს ასრულებს.
ანქსიოლიზური ეფექტი: ლიმბურ სისტემაში, განსაკუთრებით ამიგდალასა და ჰიპოკამპში, GABA-ერგული ტრანსმისიის გაძლიერება პასუხისმგებელია კლონაზეპამის შფოთვის საწინააღმდეგო (ანქსიოლიზურ) მოქმედებაზე. ეს მექანიზმი საფუძველს უქმნის პანიკური აშლილობის მკურნალობაში მის ეფექტურობას.
დამატებითი ფარმაკოლოგიური ეფექტები: კლონაზეპამი ასევე ავლენს სედატიურ, ჰიპნოტიკურ და მიორელაქსანტურ თვისებებს, რაც განპირობებულია ტვინის ღეროს რეტიკულური ფორმაციისა და ზურგის ტვინის ინტერნეირონებზე GABA-ერგული მოქმედებით. აღსანიშნავია, რომ ხანგრძლივი გამოყენებისას ვითარდება ტოლერანტობა, რაც დაკავშირებულია GABA-A რეცეპტორების ქვეერთეულების ექსპრესიის ცვლილებასთან (EMA SmPC).
კლონაზეპამი გამოიყენება შემდეგი მდგომარეობების სამკურნალოდ:
კლონაზეპამი ჩვენებულია სხვადასხვა ტიპის ეპილეფსიური გულყრების სამკურნალოდ, როგორც მონოთერაპიის, ასევე დამხმარე თერაპიის სახით:
კლონაზეპამი ნაკლებად ეფექტურია ტონურ-კლონური (გრანდ მალ) გულყრების მონოთერაპიაში, თუმცა შეიძლება გამოყენებულ იქნას დამხმარე საშუალებად (BNF 87).
კლონაზეპამი ჩვენებულია პანიკური აშლილობის სამკურნალოდ აგორაფობიის თანხლებით ან მის გარეშე (/conditions/panikuri-ashliloba). პრეპარატი ეფექტურად ამცირებს პანიკური შეტევების სიხშირეს და ინტენსივობას. თუმცა, მისი გამოყენება რეკომენდებულია მხოლოდ მოკლევადიანი კურსით (2-4 კვირა), სხვა თერაპიული ვარიანტების (SSRI, კოგნიტურ-ბიჰევიორული თერაპია) არაეფექტურობის შემთხვევაში (NICE CG113).
კლინიკურ პრაქტიკაში კლონაზეპამი ასევე გამოიყენება:
აღსანიშნავია, რომ ბენზოდიაზეპინები, მათ შორის კლონაზეპამი, არ წარმოადგენს პირველი რიგის საშუალებას გენერალიზებული შფოთვითი აშლილობის ხანგრძლივ მკურნალობაში დამოკიდებულების რისკის გამო (NICE NG116).
ხანდაზმულ პაციენტებში რეკომენდებულია უფრო დაბალი საწყისი დოზა (0,25-0,5 მგ/დღეში) და ნელი ტიტრაცია, სედაციისა და ვარდნის რისკის გათვალისწინებით (BNF 87).
მსუბუქიდან საშუალო ხარისხის თირკმლის უკმარისობის დროს დოზის კორექცია არ არის საჭირო. მძიმე თირკმლის უკმარისობის დროს რეკომენდებულია სიფრთხილე და დოზის შემცირება.
მძიმე ღვიძლის დაავადების დროს კლონაზეპამი უკუნაჩვენებია. მსუბუქიდან საშუალო ხარისხის ღვიძლის უკმარისობის დროს საჭიროა დოზის შემცირება და ფრთხილი მონიტორინგი (EMA SmPC).
კლონაზეპამის მოხსნა უნდა მოხდეს თანდათანობით, ყოველ 1-2 კვირაში დოზის 0,125-0,25 მგ-ით შემცირებით. მკვეთრმა მოხსნამ შეიძლება გამოიწვიოს ეპილეფსიის სტატუსი, გულყრები ან მოხსნის სინდრომი.
აბსორბცია: კლონაზეპამი პერორალური მიღების შემდეგ სრულად და სწრაფად შეიწოვება კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან. აბსოლუტური ბიოშეღწევადობა შეადგენს დაახლოებით 90%-ს. პლაზმაში მაქსიმალური კონცენტრაცია (Cmax) მიიღწევა 1-4 საათის განმავლობაში (Tmax). საკვები მნიშვნელოვნად არ ცვლის აბსორბციის ხარისხს.
განაწილება: პრეპარატი ფართოდ განაწილდება ორგანიზმში. განაწილების მოცულობა შეადგენს 1,5-4,4 ლ/კგ. ცილებთან შეკავშირება — 85%. კლონაზეპამი გადალახავს ჰემატო-ენცეფალურ ბარიერს და ნაყოფის პლაცენტურ ბარიერს. პრეპარატი ასევე გამოიყოფა დედის რძეში.
მეტაბოლიზმი: კლონაზეპამი ინტენსიურად მეტაბოლიზდება ღვიძლში. ძირითადი მეტაბოლური გზაა ნიტროჯგუფის რედუქცია 7-ამინოკლონაზეპამამდე CYP3A4 ფერმენტის მეშვეობით, შემდგომი აცეტილირებით. 7-ამინოკლონაზეპამი ფარმაკოლოგიურად არააქტიურია. ასევე ხდება ჰიდროქსილირება მე-3 პოზიციაში და გლუკურონიდთან კონიუგაცია.
ექსკრეცია: მეტაბოლიტები ძირითადად ექსკრეტირდება თირკმელებით შარდის გზით (50-70%), მცირე ნაწილი — განავლით. უცვლელი სახით გამოიყოფა 2%-ზე ნაკლები. ნახევარგამოყოფის პერიოდი (t½) მოზრდილებში შეადგენს 18-50 საათს (საშუალოდ 30-40 საათი), რაც განაპირობებს დღეში 1-3-ჯერ დოზირებას. ბავშვებში t½ შედარებით მოკლეა (22-33 საათი). სტაბილური მდგომარეობა (steady state) მიიღწევა 5-7 დღეში (EMA SmPC).
ხანგრძლივი გამოყენებისას (4 კვირაზე მეტი) ვითარდება ფიზიკური და ფსიქიკური დამოკიდებულება. მოხსნის სინდრომი მოიცავს: შფოთვა, ინსომნია, ტრემორი, გულყრები, ფსიქოზი, ტაქიკარდია. განსაკუთრებით საშიშია მკვეთრი მოხსნა ეპილეფსიის მქონე პაციენტებში, რაც შეიძლება გამოიწვიოს ეპილეფსიის სტატუსი (BNF 87).
ანტიკონვულსანტური ეფექტის მიმართ ტოლერანტობა შეიძლება განვითარდეს მკურნალობის დაწყებიდან 1-6 თვეში, რაც ზოგჯერ მოითხოვს დოზის კორექციას ან ალტერნატიულ თერაპიაზე გადასვლას.
FDA-ს შავი ჩარჩოს გაფრთხილება: ბენზოდიაზეპინებისა და ოპიოიდების ერთდროული გამოყენება ზრდის სუნთქვის დეპრესიისა და სიკვდილის რისკს (BNF 87, EMA SmPC).
CYP3A4 ინჰიბიტორები: კეტოკონაზოლი, იტრაკონაზოლი, კლარითრომიცინი, ერითრომიცინი, რიტონავირი და გრეიპფრუტის წვენი ზრდიან კლონაზეპამის პლაზმურ კონცენტრაციას, რაც აძლიერებს სედატიურ ეფექტს და ტოქსიკურობის რისკს.
CYP3A4 ინდუქტორები: ფენიტოინი, კარბამაზეპინი, ფენობარბიტალი, რიფამპიცინი და წმინდა იოანეს ბალახი (Hypericum perforatum) ამცირებენ კლონაზეპამის კონცენტრაციას და შეიძლება შეამცირონ მისი ეფექტურობა.
ოპიოიდები: მორფინი, ფენტანილი, ტრამადოლი, კოდეინი — კომბინაცია მკაცრად უკუნაჩვენებია ან მოითხოვს განსაკუთრებულ სიფრთხილეს სუნთქვის დეპრესიისა და გადაჭარბებული სედაციის რისკის გამო. FDA-ს შავი ჩარჩოს გაფრთხილება მოიცავს ამ კომბინაციას.
ცნს-ის სხვა დეპრესანტები: ალკოჰოლი, ბარბიტურატები, ანტიდეპრესანტები, ანტიფსიქოტიკები, სხვა ბენზოდიაზეპინები, ანტიჰისტამინები (პირველი თაობის) — ადიტიური სედატიური ეფექტი.
ვალპროის მჟავა: ზრდის კლონაზეპამის თავისუფალ ფრაქციას ცილებთან კონკურენტული შეკავშირების გამო. ასევე აღწერილია აბსანსური სტატუსის შემთხვევები ამ კომბინაციით.
ფენიტოინი: ურთიერთქმედება ორმხრივია — კლონაზეპამი შეიძლება შეცვალოს ფენიტოინის კონცენტრაცია, ხოლო ფენიტოინი ამცირებს კლონაზეპამის დონეს.
ლითიუმი: კომბინაცია შეიძლება ნეიროტოქსიკურობის მიზეზი გახდეს.
ნატრიუმის ოქსიბატი: უკუნაჩვენებია ერთდროული გამოყენება სუნთქვის დეპრესიის რისკის გამო (BNF 87, EMA SmPC).
კლონაზეპამი FDA-ს კატეგორიით D-ს მიეკუთვნება — არსებობს ნაყოფისთვის რისკის მტკიცებულება. ბენზოდიაზეპინების გამოყენება ორსულობის პირველ ტრიმესტრში ასოცირდება პირის ღრუსა და სახის ნაპრალების მომატებულ რისკთან, თუმცა მონაცემები არაერთგვაროვანია.
მესამე ტრიმესტრში ან მშობიარობის წინ გამოყენებამ შეიძლება გამოიწვიოს ახალშობილის „ფლოპი ბეიბი" სინდრომი (ჰიპოტონია, ჰიპოთერმია, სუნთქვის დეპრესია) და ნეონატალური მოხსნის სინდრომი (ტრემორი, ირიტაბელობა, ღებინება).
ეპილეფსიის მქონე ქალებში მკურნალობის შეწყვეტის რისკი (გულყრები) შეიძლება აღემატებოდეს პრეპარატის რისკს, ამიტომ გადაწყვეტილება მიიღება ინდივიდუალურად. რეკომენდებულია ფოლიუმის მჟავას მაღალი დოზით (5 მგ/დღეში) ჩანაცვლება კონცეფციამდე (NICE NG217, EMA SmPC).
კლონაზეპამი გამოიყოფა დედის რძეში. ჩვილში შეიძლება გამოვლინდეს სედაცია, ძუძუს ცუდად წოვა და წონის მატების შეფერხება. ზოგადად, ძუძუთი კვების დროს კლონაზეპამის გამოყენება არ არის რეკომენდებული. თუ პრეპარატი აუცილებელია, საჭიროა ჩვილის მდგომარეობის მონიტორინგი (BNF 87).
საქართველოს ფარმაცევტულ ბაზარზე კლონაზეპამი ხელმისაწვდომია რამდენიმე ბრენდის სახით:
კლონაზეპამი საქართველოში კონტროლირებადი ნივთიერებაა და გაიცემა მხოლოდ სპეციალური რეცეპტით. პრეპარატის ხელმისაწვდომობა შეიძლება შეზღუდული იყოს და ბრენდების ასორტიმენტი განსხვავდებოდეს აფთიაქების მიხედვით. რეკომენდებულია ინფორმაციის დაზუსტება ადგილობრივ აფთიაქებთან. საქართველოს რეგულაციების მიხედვით, ბენზოდიაზეპინური პრეპარატების რეალიზაცია ექვემდებარება მკაცრ აღრიცხვას (WHO Model List).
კლონაზეპამი პერორალური მიღების შემდეგ სისხლში მაქსიმალურ კონცენტრაციას 1-4 საათში აღწევს. ანტიკონვულსანტური ეფექტი შეიძლება შეინიშნოს პირველივე დღეს, თუმცა სრული თერაპიული ეფექტი ვითარდება 1-4 კვირის განმავლობაში, დოზის ტიტრაციის პერიოდის გათვალისწინებით. პანიკური აშლილობის დროს კლინიკური გაუმჯობესება ჩვეულებრივ 1-2 კვირაში შეინიშნება (EMA SmPC).
არა, კლონაზეპამის მკვეთრი მოხსნა კატეგორიულად არ არის რეკომენდებული. მკვეთრმა მოხსნამ შეიძლება გამოიწვიოს სერიოზული მოხსნის სინდრომი: შფოთვა, ინსომნია, ტრემორი, გულყრები, და ეპილეფსიის მქონე პაციენტებში — ეპილეფსიის სტატუსი. რეკომენდებულია თანდათანობითი შემცირება ექიმის მეთვალყურეობით, ყოველ 1-2 კვირაში დოზის 10-25%-ით შემცირებით (BNF 87).
კატეგორიულად არ არის რეკომენდებული. ალკოჰოლი და კლონაზეპამი ორივე ცნს-ის დეპრესანტია, და მათმა ერთდროულმა გამოყენებამ შეიძლება გამოიწვიოს გადაჭარბებული სედაცია, სუნთქვის დეპრესია, კომა და სიკვდილიც კი. ეს ურთიერთქმედება წარმოადგენს ერთ-ერთ ყველაზე საშიშ ფარმაკოლოგიურ კომბინაციას.
კლონაზეპამი გამოირჩევა რამდენიმე თვისებით: (1) მაღალი ანტიკონვულსანტური აქტივობა — ეს არის ერთ-ერთი მთავარი ბენზოდიაზეპინი ეპილეფსიის სამკურნალოდ; (2) ხანგრძლივი ნახევარგამოყოფის პერიოდი (18-50 საათი) — უზრუნველყოფს სტაბილურ პლაზმურ კონცენტრაციას; (3) მაღალი პოტენტურობა — ეფექტური მცირე დოზებით; (4) ნიტროჯგუფის არსებობა მოლეკულაში, რაც განაპირობებს განსხვავებულ მეტაბოლიზმს. დიაზეპამისგან განსხვავებით, კლონაზეპამს არ გააჩნია აქტიური მეტაბოლიტები, რაც უფრო პროგნოზირებადს ხდის მის ფარმაკოკინეტიკას (BNF 87).
ეპილეფსიის მკურნალობაში კლონაზეპამი შეიძლება გამოყენებულ იქნას ხანგრძლივად, ექიმის მეთვალყურეობით, თუმცა უნდა გავითვალისწინოთ ტოლერანტობის განვითარების რისკი. პანიკური აშლილობის დროს რეკომენდებულია მოკლევადიანი კურსი — იდეალურ შემთხვევაში 2-4 კვირა, მაქსიმუმ 8-12 კვირა შემცირების პერიოდის ჩათვლით. ხანგრძლივი გამოყენება ზრდის დამოკიდებულების და ტოლერანტობის რისკს (NICE CG113).
დიახ, კლონაზეპამი მნიშვნელოვნად აუარესებს ავტომობილის მართვისა და მექანიზმებთან მუშაობის უნარს, განსაკუთრებით მკურნალობის დაწყებისას და დოზის ცვლილებისას. სედაცია, ყურადღების დაქვეითება და რეაქციის დროის გახანგრძლივება ხშირი გვერდითი ეფექტებია. პაციენტებს ურჩევენ თავი შეიკავონ მანქანის მართვისა და პოტენციურად საშიში საქმიანობისგან, სანამ არ დარწმუნდებიან პრეპარატის გავლენაში მათ ინდივიდუალურ შესაძლებლობებზე (EMA SmPC).