Ceftriaxone · INN
ცეფტრიაქსონი (Ceftriaxone) ხელმისაწვდომია საქართველოში 4 ბრენდის სახით. ქვემოთ მოცემული პროდუქტების ანოტაციები გადამოწმებულია ავტორიტეტული საერთაშორისო წყაროებიდან (BNF, EMA SmPC, NICE, DrugBank, WHO ATC) და ლოკალიზებულია ქართული ფარმაცევტული ბაზრისთვის.
ცეფტრიაქსონი არის მესამე თაობის ცეფალოსპორინული ანტიბიოტიკი, რომელიც გამოიყენება მძიმე ბაქტერიული ინფექციების სამკურნალოდ. პრეპარატი ინიშნება პარენტერალურად (ინტრავენურად ან ინტრამუსკულარულად) და ხასიათდება ფართო სპექტრის ანტიმიკრობული აქტივობით გრამდადებითი და გრამუარყოფითი მიკროორგანიზმების მიმართ. მისი ნახევარგამოყოფის ხანგრძლივი პერიოდი (6–9 საათი) საშუალებას იძლევა დღეში ერთხელ მიღებისა, რაც კლინიკურ პრაქტიკაში მნიშვნელოვან უპირატესობას წარმოადგენს. ცეფტრიაქსონი შედის ჯანმრთელობის მსოფლიო ორგანიზაციის აუცილებელ წამლების ნუსხაში (WHO Model List) და ფართოდ გამოიყენება სეფსისის, მენინგიტის, პნევმონიის, შარდ-სასქესო ინფექციების, ოსტეომიელიტის და გონორეის სამკურნალოდ.
ცეფტრიაქსონი (INN: Ceftriaxone) წარმოადგენს ნახევრადსინთეზურ მესამე თაობის ცეფალოსპორინურ ანტიბიოტიკს, რომელიც მიეკუთვნება β-ლაქტამური ანტიბიოტიკების კლასს. პრეპარატი პირველად სინთეზირებულ იქნა 1978 წელს Hoffmann-La Roche-ის ლაბორატორიაში და კლინიკურ პრაქტიკაში შემოვიდა 1982 წელს. მას შემდეგ ცეფტრიაქსონი გახდა ერთ-ერთი ყველაზე ხშირად გამოყენებული პარენტერალური ანტიბიოტიკი მსოფლიოში.
ქიმიურად ცეფტრიაქსონი არის 7-[2-(2-ამინო-4-თიაზოლილ)გლიოქსილამიდო]-3-{[(2,5-დიჰიდრო-6-ჰიდროქსი-2-მეთილ-5-ოქსო-ას-ტრიაზინ-3-ილ)თიო]მეთილ}-8-ოქსო-5-თია-1-აზაბიციკლო[4.2.0]ოქტ-2-ენ-2-კარბოქსილის მჟავა. მისი მოლეკულური მასა შეადგენს 554.58 გ/მოლ.
ფარმაკოლოგიური თვალსაზრისით, ცეფტრიაქსონი ხასიათდება ფართო სპექტრის ბაქტერიციდული მოქმედებით. იგი აქტიურია Enterobacteriaceae-ს ოჯახის წარმომადგენლების (E. coli, Klebsiella spp., Proteus spp.), Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, Streptococcus pneumoniae და მრავალი სხვა პათოგენის მიმართ. თუმცა პრეპარატი არაეფექტურია MRSA-ს (მეთიცილინრეზისტენტული Staphylococcus aureus), Enterococcus spp.-ის და ზოგიერთი ანაერობული ბაქტერიის მიმართ (BNF 87).
ცეფტრიაქსონი ხელმისაწვდომია ფხვნილის სახით საინექციო ხსნარის მოსამზადებლად, ჩვეულებრივ 250 მგ, 500 მგ, 1 გ და 2 გ დოზირებით.
ცეფტრიაქსონის ბაქტერიციდული მოქმედება ეფუძნება ბაქტერიული უჯრედის კედლის სინთეზის ინჰიბიციას. მოქმედების მექანიზმი მოიცავს რამდენიმე ეტაპს:
პენიცილინდამაკავშირებელ ცილებთან (PBP) ურთიერთქმედება: ცეფტრიაქსონი კოვალენტურად უკავშირდება პენიცილინდამაკავშირებელ ცილებს (Penicillin-Binding Proteins — PBPs), რომლებიც წარმოადგენენ ტრანსპეპტიდაზებსა და კარბოქსიპეპტიდაზებს, პასუხისმგებელს პეპტიდოგლიკანის ჯვარედინი კავშირების ფორმირებაზე. კონკრეტულად, ცეფტრიაქსონი ყველაზე მაღალი აფინობით უკავშირდება PBP-1a, PBP-1b, PBP-2 და PBP-3 ცილებს.
პეპტიდოგლიკანის სინთეზის ბლოკირება: PBP-ებთან შეკავშირებით ცეფტრიაქსონი ბლოკავს ტრანსპეპტიდაციის რეაქციას — პეპტიდოგლიკანის ჯვარედინი კავშირების წარმოქმნის საბოლოო ეტაპს. შედეგად, ბაქტერიული უჯრედის კედელი კარგავს სტრუქტურულ მთლიანობას.
ავტოლიზური ენზიმების გააქტიურება: PBP-ების ინჰიბიციის შედეგად ირღვევა უჯრედის კედლის სინთეზისა და დეგრადაციის ბალანსი, რაც იწვევს ავტოლიზინების (მურეინჰიდროლაზების) გააქტიურებას. ეს ენზიმები შლიან არსებულ პეპტიდოგლიკანს, რაც საბოლოოდ იწვევს ბაქტერიის ოსმოზურ ლიზისს და სიკვდილს.
β-ლაქტამაზებისადმი მდგრადობა: ცეფტრიაქსონის მნიშვნელოვანი თავისებურებაა მისი შედარებით მაღალი მდგრადობა მრავალი β-ლაქტამაზის მიმართ, მათ შორის TEM-1, TEM-2 და SHV-1 ტიპის ენზიმების მიმართ. ეს თვისება განპირობებულია მოლეკულის მე-7 პოზიციაზე მეთოქსიიმინო ჯგუფის არსებობით, რომელიც სტერულად იცავს β-ლაქტამურ რგოლს ენზიმატური ჰიდროლიზისგან (EMA SmPC).
ფარმაკოდინამიკური პარამეტრები: ცეფტრიაქსონი მიეკუთვნება დროზე დამოკიდებულ (time-dependent) ანტიბიოტიკებს. მისი ეფექტურობა კორელირებს იმ დროის ხანგრძლივობასთან, რომლის განმავლობაშიც თავისუფალი პრეპარატის კონცენტრაცია სისხლის პლაზმაში აღემატება მინიმალურ მაინჰიბირებელ კონცენტრაციას (MIC). ოპტიმალური ბაქტერიციდული ეფექტის მისაღწევად საჭიროა, რომ T>MIC შეადგენდეს დოზირების ინტერვალის ≥60%-ს.
ცეფტრიაქსონი ინიშნება შემდეგი ინფექციური დაავადებების სამკურნალოდ (BNF 87, EMA SmPC):
საზოგადოებაში შეძენილი პნევმონია ([/conditions/pneumonia](/conditions/fnevmonia)): ცეფტრიაქსონი წარმოადგენს პირველი რიგის პრეპარატს საშუალო და მძიმე სიმძიმის საზოგადოებაში შეძენილი პნევმონიის ემპირიული მკურნალობისთვის, განსაკუთრებით ჰოსპიტალიზებულ პაციენტებში (NICE NG136).
ბაქტერიული მენინგიტი (/conditions/meningitis): პრეპარატი წარმატებით აღწევს ჰემატოენცეფალურ ბარიერს ანთების პირობებში და ეფექტურია N. meningitidis, S. pneumoniae და H. influenzae-ით გამოწვეული მენინგიტის მკურნალობაში.
სეფსისი და ბაქტერიემია (/conditions/sepsis): ცეფტრიაქსონი ხშირად გამოიყენება სეფსისის ემპირიული მკურნალობის კომპონენტად, განსაკუთრებით გრამუარყოფითი ეტიოლოგიის შემთხვევაში.
გართულებული შარდ-სასქესო ინფექციები (/conditions/urinary-tract-infection): მძიმე პიელონეფრიტი, ურესეფსისი.
ინტრააბდომინალური ინფექციები: პერიტონიტი, ქოლანგიტი (ჩვეულებრივ მეტრონიდაზოლთან კომბინაციაში).
კანისა და რბილი ქსოვილების ინფექციები: ცელულიტი, ფასციტი, ინფიცირებული ჭრილობები.
ძვლებისა და სახსრების ინფექციები (/conditions/osteomyelitis): ოსტეომიელიტი, სეპტიური ართრიტი.
გონორეა (/conditions/gonorrhoea): ცეფტრიაქსონი არის პირველი რიგის პრეპარატი გაურთულებელი გონოკოკური ინფექციის მკურნალობისთვის (ჩვეულებრივ აზითრომიცინთან კომბინაციაში).
ლაიმის ნეიტორობორელიოზი: ცეფტრიაქსონი ინიშნება ლაიმის დაავადების დისემინირებული ფორმის, მათ შორის ნეიროლოგიური გამოვლინებების სამკურნალოდ.
ქირურგიული პროფილაქტიკა: პრეპარატი გამოიყენება პერიოპერაციულ ანტიბიოტიკოპროფილაქტიკაში, განსაკუთრებით აბდომინალური და ორთოპედიული ქირურგიის დროს.
ინფექციური ენდოკარდიტი: ცეფტრიაქსონი გამოიყენება Streptococcus viridans-ით გამოწვეული ენდოკარდიტის მკურნალობაში (ხშირად გენტამიცინთან კომბინაციაში).
ცეფტრიაქსონის დოზირება დამოკიდებულია ინფექციის სიმძიმეზე, ლოკალიზაციასა და პაციენტის ასაკზე (BNF 87, EMA SmPC):
ცეფტრიაქსონის დოზის კორექცია არ არის საჭირო იზოლირებული თირკმლის უკმარისობის დროს, რადგან პრეპარატი ნაწილობრივ გამოიყოფა ნაღველით. თუმცა, მძიმე თირკმლის უკმარისობის შემთხვევაში (კრეატინინის კლირენსი <10 მლ/წთ) დღიური დოზა არ უნდა აღემატებოდეს 2 გ-ს.
იზოლირებული ღვიძლის უკმარისობის დროს დოზის კორექცია საჭირო არ არის. ღვიძლისა და თირკმლების ერთდროული მძიმე დისფუნქციის დროს რეკომენდებულია პრეპარატის სისხლში კონცენტრაციის მონიტორინგი.
აბსორბცია: ცეფტრიაქსონი არ აბსორბირდება კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან და გამოიყენება მხოლოდ პარენტერალურად. ინტრამუსკულარული შეყვანის შემდეგ ბიოშეღწევადობა შეადგენს 100%-ს. პიკური კონცენტრაცია პლაზმაში მიიღწევა ი/მ ინექციიდან 2–3 საათში.
განაწილება: განაწილების მოცულობა შეადგენს 5.8–13.5 ლიტრს მოზრდილებში. ცეფტრიაქსონი ხასიათდება მაღალი ცილაშეკავშირებით — 83–96% (კონცენტრაციაზე დამოკიდებული). პრეპარატი კარგად აღწევს სხეულის ქსოვილებსა და სითხეებში: ფილტვის ქსოვილი, ყურის სითხე, ტონზილები, შუბლის წიაღები. ანთებული მენინგეალური გარსების არსებობისას ცერებროსპინალურ სითხეში კონცენტრაცია აღწევს 17%-ს სისხლის პლაზმის დონის (EMA SmPC).
მეტაბოლიზმი: ცეფტრიაქსონი არ მეტაბოლიზდება ღვიძლში CYP450 ენზიმების მეშვეობით. ნაწილობრივ ჰიდროლიზდება ნაწლავის მიკროფლორით.
ექსკრეცია: პრეპარატი გამოიყოფა ორმაგი გზით — 33–67% თირკმლებით (გლომერულური ფილტრაცია) უცვლელი სახით და 35–45% ნაღველით. ნახევარგამოყოფის პერიოდი მოზრდილებში შეადგენს 5.8–8.7 საათს, რაც განაპირობებს დღეში ერთხელ დოზირების შესაძლებლობას. ახალშობილებში T½ შეიძლება გახანგრძლივდეს 16 საათამდე. ხანდაზმულ პაციენტებში (>75 წ.) ნახევარგამოყოფის პერიოდი 2–3-ჯერ აღემატება ახალგაზრდა მოზრდილების მაჩვენებელს.
ცეფტრიაქსონის გვერდითი ეფექტების პროფილი მოიცავს (EMA SmPC, BNF 87):
ცეფტრიაქსონის მნიშვნელოვანი წამლის ურთიერთქმედებები მოიცავს (BNF 87, EMA SmPC):
კალციუმშემცველი ინტრავენური ხსნარები: ყველაზე საშიში ურთიერთქმედება. ცეფტრიაქსონის და კალციუმის ი/ვ ერთდროულ მიღებას შეუძლია გამოიწვიოს კალციუმ-ცეფტრიაქსონის ნალექის წარმოქმნა ფილტვებსა და თირკმლებში, რაც ლეტალური შეიძლება იყოს, განსაკუთრებით ახალშობილებში. მოზრდილებში ეს ხსნარები არ უნდა შეირეოს ერთ საინფუზიო სისტემაში; თანმიმდევრულად მიღებისას საჭიროა ხაზების სრული გამორეცხვა.
ვარფარინი და ანტიკოაგულანტები: ცეფტრიაქსონმა შეიძლება გააძლიეროს ვარფარინის ანტიკოაგულანტური ეფექტი ნაწლავის მიკროფლორის დათრგუნვით (ვიტამინი K-ის სინთეზის შემცირება). საჭიროა INR-ის მონიტორინგი.
ამინოგლიკოზიდები: სინერგიული ანტიმიკრობული ეფექტი, მაგრამ ფიზიკურად შეუთავსებელია ერთ ხსნარში. უნდა მიეცეს ცალ-ცალკე; ნეფროტოქსიკურობის მონიტორინგი.
მარყუჟოვანი დიურეტიკები (ფუროსემიდი): ერთდროული გამოყენება ზრდის ნეფროტოქსიკურობის რისკს. საჭიროა თირკმლის ფუნქციის მეთვალყურეობა.
რინგერის ლაქტატი და ჰარტმანის ხსნარი: შეუთავსებელია ცეფტრიაქსონთან კალციუმის შემცველობის გამო. გახსნისთვის გამოიყენეთ 0.9% NaCl ან 5% გლუკოზა.
ქლორამფენიკოლი: ანტაგონისტური ურთიერთქმედება in vitro. ერთდროული გამოყენება არ არის რეკომენდებული.
ორალური კონტრაცეპტივები: თეორიულად შეიძლება შეამციროს ეფექტურობა ნაწლავის მიკროფლორის დარღვევით, თუმცა კლინიკური მტკიცებულება სუსტია.
ორსულობა: ცეფტრიაქსონი გადადის პლაცენტარულ ბარიერში. ცხოველებზე ჩატარებულ კვლევებში ტერატოგენული ეფექტი არ გამოვლენილა. FDA კატეგორია — B (ყოფილი კლასიფიკაციით). ადამიანებში ადეკვატური კონტროლირებული კვლევები შეზღუდულია, თუმცა ფართო კლინიკური გამოცდილება მიუთითებს უსაფრთხოების მისაღებ პროფილზე. ცეფტრიაქსონი შეიძლება გამოყენებულ იქნას ორსულობის პერიოდში, როდესაც კლინიკური სარგებელი აჭარბებს პოტენციურ რისკს (EMA SmPC).
ლაქტაცია: ცეფტრიაქსონი გამოიყოფა დედის რძეში მცირე კონცენტრაციით (3–4% დედის სისხლის დონის). ძუძუთი კვების პერიოდში პრეპარატის გამოყენება ზოგადად მისაღებია, მაგრამ საჭიროა ჩვილის მეთვალყურეობა დიარეის, კანდიდოზის და ალერგიული რეაქციების გამოვლენის თვალსაზრისით. BNF რეკომენდაციით, ცეფტრიაქსონი თავსებადია ლაქტაციასთან (BNF 87).
საქართველოს ფარმაცევტულ ბაზარზე ცეფტრიაქსონი ხელმისაწვდომია მრავალი ბრენდის სახით:
პრეპარატი ხელმისაწვდომია 250 მგ, 500 მგ, 1 გ და 2 გ დოზირებით. საქართველოში რეგისტრირებულია როგორც ორიგინალური (Rocephin — Roche), ისე მრავალი ჯენერიკული პრეპარატი ინდური, ბანგლადეშური, თურქული და ევროპული მწარმოებლებისგან. ყველა ფორმა მოითხოვს ექიმის რეცეპტს.
არა. ცეფტრიაქსონი არ აბსორბირდება კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან და ხელმისაწვდომია მხოლოდ საინექციო ფორმით (ინტრავენურად ან ინტრამუსკულარულად). ორალური ცეფალოსპორინების საჭიროებისას ექიმმა შეიძლება დანიშნოს ცეფიქსიმი ან ცეფუროქსიმი.
მკურნალობის ხანგრძლივობა დამოკიდებულია ინფექციის ტიპზე: გაურთულებელ ინფექციებში — 5–7 დღე; პნევმონიაში — 7–14 დღე; მენინგიტში — 10–14 დღე; ოსტეომიელიტში — 4–6 კვირა. მკურნალობა უნდა გაგრძელდეს სიმპტომების გაქრობიდან მინიმუმ 48–72 საათის განმავლობაში.
ცეფალოსპორინებსა და პენიცილინებს შორის ჯვარედინი ალერგიის რისკი დაბალია (~1–2%). თუმცა, თუ პაციენტს ჰქონდა მძიმე ანაფილაქსიური რეაქცია პენიცილინზე, ცეფტრიაქსონის გამოყენება არ არის რეკომენდებული. ასეთ შემთხვევაში ალტერნატივად შეიძლება გამოყენებულ იქნას მეროპენემი, აზტრეონამი ან ფტორქინოლონები.
ცეფტრიაქსონის ხსნარი ტუტე pH-ს გამო იწვევს ლოკალურ ქსოვილოვან გაღიზიანებას. ამიტომ რეკომენდებულია 1% ლიდოკაინის ხსნარში გახსნა ი/მ ინექციისთვის (EMA SmPC). ლიდოკაინით გახსნილი ხსნარი არ უნდა შეყვანილ იქნას ინტრავენურად.
ცეფტრიაქსონი, სხვა ზოგიერთი ცეფალოსპორინისგან განსხვავებით (ცეფოტეტანი, ცეფოპერაზონი), არ იწვევს დისულფირამისმაგვარ რეაქციას ალკოჰოლთან. მიუხვავად ამისა, ინფექციური დაავადების მკურნალობის პერიოდში ალკოჰოლის მიღება ზოგადად არ არის რეკომენდებული, რადგან ის ასუსტებს იმუნურ სისტემას და ანელებს გამოჯანმრთელებას.
გაუხსნელი ფხვნილი ინახება ოთახის ტემპერატურაზე (≤25°C), სინათლისგან დაცულ ადგილას. გახსნილი ხსნარი სტაბილურია ოთახის ტემპერატურაზე 6 საათის, ხოლო მაცივარში (2–8°C) — 24 საათის განმავლობაში. ინტრავენური ინფუზიისთვის 0.9% NaCl-ში ან 5% გლუკოზაში განზავებული ხსნარი სტაბილურია 24 საათის განმავლობაში ოთახის ტემპერატურაზე.