cefazolin · INN
cefazolin (cefazolin) ხელმისაწვდომია საქართველოში 5 ბრენდის სახით. ქვემოთ მოცემული პროდუქტების ანოტაციები გადამოწმებულია ავტორიტეტული საერთაშორისო წყაროებიდან (BNF, EMA SmPC, NICE, DrugBank, WHO ATC) და ლოკალიზებულია ქართული ფარმაცევტული ბაზრისთვის.
ცეფაზოლინი (Cefazolin) არის პირველი თაობის ცეფალოსპორინული ანტიბიოტიკი, რომელიც გამოიყენება პარენტერალურად (ინტრავენურად და ინტრამუსკულარურად). იგი ფართოდ გამოიყენება ქირურგიული ინფექციების პროფილაქტიკისა და გრამდადებითი მიკროორგანიზმებით გამოწვეული ინფექციების სამკურნალოდ, მათ შორის კანისა და რბილი ქსოვილების, საშარდე გზების, სასუნთქი გზების, ძვლებისა და სახსრების ინფექციების დროს. ცეფაზოლინი ხასიათდება კარგი ამტანობით, ფართო თერაპიული ფანჯრით და შედარებით დაბალი ტოქსიკურობით. იგი შეტანილია ჯანდაცვის მსოფლიო ორგანიზაციის აუცილებელი წამლების სიაში (WHO Model List) და წარმოადგენს ქირურგიული პროფილაქტიკის ოქროს სტანდარტს მსოფლიოში.
ცეფაზოლინი არის ნახევრადსინთეზური, პირველი თაობის ცეფალოსპორინული ანტიბიოტიკი, რომელიც მიეკუთვნება ბეტა-ლაქტამური ანტიბიოტიკების კლასს. იგი პირველად სინთეზირებულ იქნა 1960-იან წლებში იაპონურ ფარმაცევტულ კომპანია „ფუჯისავა"-ში (ამჟამად Astellas Pharma) და კლინიკურ პრაქტიკაში შემოვიდა 1971 წელს.
ქიმიურად ცეფაზოლინი წარმოადგენს 7-ამინოცეფალოსპორინის მჟავის ნახევრადსინთეზურ წარმოებულს, რომელიც შეიცავს თიადიაზოლის რგოლს მე-3 პოზიციაზე და ტეტრაზოლის რგოლს აცილის ჯგუფში. მისი მოლეკულური ფორმულაა C₁₄H₁₄N₈O₄S₃, ხოლო მოლეკულური მასა — 454.51 გ/მოლი (EMA SmPC).
როგორც პირველი თაობის ცეფალოსპორინი, ცეფაზოლინი ხასიათდება ძლიერი აქტივობით გრამდადებითი მიკროორგანიზმების მიმართ, მათ შორის Staphylococcus aureus (მეთიცილინ-მგრძნობიარე შტამები — MSSA), Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae და სხვა სტრეპტოკოკების მიმართ. ასევე აქვს შეზღუდული აქტივობა ზოგიერთი გრამუარყოფითი ბაქტერიის, მაგალითად Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae და Proteus mirabilis-ის მიმართ (BNF 87).
ცეფაზოლინი მდგრადია სტაფილოკოკური პენიცილინაზის მიმართ, რაც მას უპირატესობას ანიჭებს პენიცილინ-რეზისტენტული სტაფილოკოკური ინფექციების მკურნალობაში. თუმცა იგი არაეფექტურია MRSA-ს, ენტეროკოკების და ანაერობული ბაქტერიების უმეტესობის მიმართ.
ცეფაზოლინის მოქმედების მექანიზმი ეფუძნება ბაქტერიული უჯრედის კედლის სინთეზის ინჰიბირებას, რაც საბოლოოდ იწვევს ბაქტერიის სიკვდილს (ბაქტერიციდული ეფექტი).
ცეფაზოლინი კოვალენტურად უკავშირდება პენიცილინ-შემაკავშირებელ ცილებს (PBPs — Penicillin-Binding Proteins), რომლებიც წარმოადგენენ ტრანსპეპტიდაზა ფერმენტებს, განლაგებულს ბაქტერიული უჯრედის მემბრანის გარე ზედაპირზე. ეს ფერმენტები მონაწილეობენ პეპტიდოგლიკანის (მურეინის) ბიოსინთეზის ბოლო ეტაპზე — ჯვარედინი კავშირების ფორმირებაში N-აცეტილმურამინის მჟავისა და N-აცეტილგლუკოზამინის პოლიმერებს შორის (EMA SmPC).
PBP-ებთან შეკავშირებით ცეფაზოლინი ბლოკავს ტრანსპეპტიდაციის რეაქციას, რაც ხელს უშლის პეპტიდოგლიკანის ჯვარედინი კავშირების წარმოქმნას. შედეგად, უჯრედის კედელი კარგავს სტრუქტურულ მთლიანობას და ვერ უძლებს ოსმოსურ წნევას.
ბეტა-ლაქტამური ანტიბიოტიკები, მათ შორის ცეფაზოლინი, ასევე იწვევენ ბაქტერიული ავტოლიზინების (მურეინ ჰიდროლაზების) გააქტიურებას, რაც აჩქარებს უჯრედის კედლის დეგრადაციას და ბაქტერიის ლიზისს.
ცეფაზოლინი, ისევე როგორც სხვა ბეტა-ლაქტამები, ხასიათდება დროზე-დამოკიდებული (time-dependent) ბაქტერიციდული აქტივობით. ეს ნიშნავს, რომ ანტიბაქტერიული ეფექტის ოპტიმიზაცია დამოკიდებულია იმ დროის ხანგრძლივობაზე, რომლის განმავლობაშიც პრეპარატის კონცენტრაცია სისხლის შრატში აღემატება მინიმალურ ინჰიბიტორულ კონცენტრაციას (MIC). ოპტიმალური ეფექტისთვის საჭიროა, რომ კონცენტრაცია MIC-ს ზემოთ იყოს დოზირებას შორის ინტერვალის მინიმუმ 60-70%-ის განმავლობაში.
ცეფაზოლინის პირველადი სამიზნეები არიან PBP-1a, PBP-1b და PBP-3, რომლებიც კრიტიკულია უჯრედის კედლის ელონგაციისა და სეპტაციისთვის.
ცეფაზოლინი ინიშნება შემდეგი მდგომარეობებისა და ინფექციების დროს:
ცეფაზოლინი წარმოადგენს პირველი რჩევის პრეპარატს პერიოპერაციული ინფექციების პროფილაქტიკისთვის „სუფთა" და „პირობითად სუფთა" ქირურგიულ ოპერაციებში (NICE NG125). ეს მოიცავს:
ცელულიტი, აბსცესი, ჭრილობის ინფექცია, რომელიც გამოწვეულია მგრძნობიარე მიკროორგანიზმებით, განსაკუთრებით MSSA-ით (/conditions/skin-soft-tissue-infections).
გაურთულებელი და გართულებული საშარდე გზების ინფექციები, გამოწვეული მგრძნობიარე E. coli-ით და სხვა გრამუარყოფითი ბაქტერიებით (/conditions/urinary-tract-infections).
პნევმონია, გამოწვეული S. pneumoniae-ით, K. pneumoniae-ით ან S. aureus-ით (/conditions/pneumonia).
ოსტეომიელიტი და სეპტიკური ართრიტი, გამოწვეული მგრძნობიარე მიკროორგანიზმებით (/conditions/osteomyelitis).
ინფექციური ენდოკარდიტი, გამოწვეული მგრძნობიარე სტრეპტოკოკებით და სტაფილოკოკებით (/conditions/infective-endocarditis).
სისხლის მიმოქცევის ინფექციები, გამოწვეული მგრძნობიარე პათოგენებით (BNF 87).
ქოლეცისტიტი და ქოლანგიტი მსუბუქი-საშუალო სიმძიმის შემთხვევებში.
ქირურგიული პროფილაქტიკა:
თერაპიული მიზნით:
ენდოკარდიტი:
| კრეატინინის კლირენსი | დოზირების რეჟიმი | |---|---| | >55 მლ/წთ | ჩვეულებრივი დოზა | | 35-54 მლ/წთ | ჩვეულებრივი დოზა, ყოველ 8 საათში | | 11-34 მლ/წთ | 50% დოზის, ყოველ 12 საათში | | ≤10 მლ/წთ | 50% დოზის, ყოველ 18-24 საათში |
ჰემოდიალიზი აშორებს ცეფაზოლინს — დიალიზის შემდეგ საჭიროა დამატებითი დოზა (BNF 87).
დოზის კორექცია საჭირო არ არის, რადგან ცეფაზოლინი არ განიცდის ჰეპატიკურ მეტაბოლიზმს.
ცეფაზოლინი კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან პრაქტიკულად არ შეიწოვება, ამიტომ გამოიყენება მხოლოდ პარენტერალურად. ინტრამუსკულარული შეყვანის შემდეგ პიკური კონცენტრაცია მიიღწევა 1-2 საათში. 1 გ ი/მ ინექციის შემდეგ Cmax შეადგენს დაახლოებით 64 მკგ/მლ, ხოლო 1 გ ი/ვ ინფუზიის შემდეგ — 185 მკგ/მლ (EMA SmPC).
განაწილების მოცულობა შეადგენს 0.12-0.18 ლ/კგ. ცეფაზოლინი კარგად აღწევს ძვლებში, სახსრის სითხეში, პლევრალურ სითხეში, ასციტურ სითხეში, ჭრილობის ქსოვილში და საშვილოსნოს ქსოვილებში. ცილებთან შეკავშირება შეადგენს 74-86%-ს (ძირითადად ალბუმინთან). ცეფაზოლინი ცუდად გადის ჰემატოენცეფალურ ბარიერს (ტვინის ქსოვილში კონცენტრაცია უმნიშვნელოა), ამიტომ არ გამოიყენება მენინგიტის სამკურნალოდ.
ცეფაზოლინი პრაქტიკულად არ მეტაბოლიზდება ორგანიზმში და გამოიყოფა უცვლელი სახით.
პრეპარატი გამოიყოფა ძირითადად თირკმელებით — გლომერულური ფილტრაციითა და ტუბულარული სეკრეციით. 24 საათში შარდით გამოიყოფა დოზის 80-100% უცვლელი სახით. ნახევარგამოყოფის პერიოდი (t½) ჯანმრთელ მოზრდილებში შეადგენს 1.8-2.2 საათს; ანურიის დროს ის იზრდება 40-70 საათამდე (BNF 87).
პრობენეციდი: ბლოკავს ცეფაზოლინის ტუბულარულ სეკრეციას, რაც იწვევს შრატში კონცენტრაციის 50-100%-ით ზრდას და ნახევარგამოყოფის პერიოდის გახანგრძლივებას. საჭიროა დოზის კორექცია ან მონიტორინგი (BNF 87).
ამინოგლიკოზიდები (გენტამიცინი, ამიკაცინი): სინერგისტული ანტიბაქტერიული ეფექტი, მაგრამ ნეფროტოქსიკურობის მომატებული რისკი. თირკმლის ფუნქციის მონიტორინგი აუცილებელია. არ შეურიოთ ერთ შპრიცში/ინფუზიაში — ფიზიკური შეუთავსებლობა.
ანტიკოაგულანტები (ვარფარინი, ჰეპარინი): ცეფაზოლინმა შეიძლება გაზარდოს სისხლდენის რისკი, განსაკუთრებით ხანგრძლივი თერაპიის დროს (ვიტამინ K-ს სინთეზის დარღვევა ნაწლავის ფლორის სუპრესიით). INR-ის მონიტორინგი რეკომენდებულია (EMA SmPC).
ლოპ დიურეტიკები (ფუროსემიდი): ნეფროტოქსიკურობის მომატებული რისკი. თირკმლის ფუნქციის რეგულარული მონიტორინგი.
ცოცხალი ვაქცინები (BCG, ტიფოიდური): ანტიბიოტიკებმა შეიძლება შეამცირონ ცოცხალი ვაქცინების ეფექტურობა.
მეთოტრექსატი: ცეფალოსპორინებმა შეიძლება შეამცირონ მეთოტრექსატის რენალური კლირენსი, რაც ზრდის ტოქსიკურობის რისკს.
ცეფაზოლინი შეუთავსებელია ერთ ინფუზიაში კალციუმ გლუკონატთან, ამინოგლიკოზიდებთან, ამფოტერიცინ B-სთან და ნატრიუმის ბიკარბონატთან.
ცეფაზოლინი FDA-ს ყოფილი კლასიფიკაციით მიეკუთვნებოდა კატეგორია B-ს, რაც ნიშნავს, რომ ცხოველებზე ჩატარებულ კვლევებში ტერატოგენული ეფექტი არ გამოვლენილა, ხოლო ადეკვატური კონტროლირებადი კვლევები ორსულ ქალებში არ ჩატარებულა.
კლინიკური პრაქტიკაში ცეფაზოლინი ფართოდ და უსაფრთხოდ გამოიყენება ორსულობის პერიოდში, განსაკუთრებით საკეისრო კვეთის დროს პროფილაქტიკურად. ACOG-ისა და NICE-ის რეკომენდაციებით, ეს არის ორსულობის დროს ანტიბიოტიკოპროფილაქტიკის პირველი არჩევანის პრეპარატი (NICE NG125).
ცეფაზოლინი გადის პლაცენტურ ბარიერს, მაგრამ ნაყოფში აღწევს დაბალი კონცენტრაციით.
ცეფაზოლინი გამოიყოფა დედის რძეში მცირე რაოდენობით (კონცენტრაცია რძეში შეადგენს შრატის კონცენტრაციის 2-3%-ს). ძუძუთი კვების პერიოდში გამოყენება შესაძლებელია, თუმცა ჩვილის მონიტორინგი რეკომენდებულია დიარეის, კანდიდოზის ან ალერგიული რეაქციის თვალსაზრისით (BNF 87).
საქართველოს ფარმაცევტულ ბაზარზე ცეფაზოლინი ხელმისაწვდომია რამდენიმე ბრენდის სახით, ძირითადად ფხვნილის ფორმით საინექციო ხსნარის მოსამზადებლად:
ცეფაზოლინი შეტანილია საქართველოს აუცილებელი მედიკამენტების ნუსხაში და ფართოდ გამოიყენება ქვეყნის სტაციონარულ დაწესებულებებში ქირურგიული პროფილაქტიკისა და ინფექციების მკურნალობისთვის (WHO Model List).
ჯვარედინი რეაქტიულობის რისკი პენიცილინსა და პირველი თაობის ცეფალოსპორინებს შორის შეადგენს დაახლოებით 1-2%-ს. თუ პაციენტს ჰქონია მხოლოდ მაკულოპაპულოზური გამონაყარი პენიცილინზე (არა ანაფილაქსია), ცეფაზოლინის გამოყენება ჩვეულებრივ უსაფრთხოა მონიტორინგის პირობებში. ანაფილაქსიის ან მძიმე ალერგიული რეაქციის ანამნეზის არსებობისას ცეფაზოლინი უკუნაჩვენებია და ალტერნატიულ პრეპარატად გამოიყენება ვანკომიცინი ან კლინდამიცინი (BNF 87).
ცეფაზოლინი კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან ძალიან ცუდად შეიწოვება და პრაქტიკულად არ აღწევს თერაპიულ კონცენტრაციას სისხლში პერორალური მიღებისას. ეს განპირობებულია მისი ქიმიური სტრუქტურით. პერორალური ცეფალოსპორინებიდან მსგავსი სპექტრით გამოირჩევა ცეფალექსინი, რომელიც ხშირად გამოიყენება ცეფაზოლინის ი/ვ თერაპიიდან პერორალურ თერაპიაზე გადასვლისთვის (step-down therapy).
ცეფაზოლინის ნახევარგამოყოფის პერიოდი (დაახლოებით 2 საათი) საშუალებას იძლევა, ერთი დოზა უზრუნველყოს ადეკვატური კონცენტრაცია 3-4 საათის განმავლობაში. ოპერაციის ხანგრძლივობის 4 საათზე მეტის შემთხვევაში ან მნიშვნელოვანი სისხლის კარგვისას (>1500 მლ) რეკომენდებულია განმეორებითი დოზის შეყვანა (NICE NG125).
არა. ცეფაზოლინი, ისევე როგორც ყველა სხვა ბეტა-ლაქტამური ანტიბიოტიკი (ცეფტარონის გარდა), არაეფექტურია მეთიცილინ-რეზისტენტული Staphylococcus aureus-ის (MRSA) მიმართ. MRSA წარმოქმნის შეცვლილ PBP2a-ს (mecA გენით კოდირებული), რომელსაც ცეფაზოლინი ვერ უკავშირდება. MRSA ინფექციის დროს გამოიყენება ვანკომიცინი, ლინეზოლიდი ან დაპტომიცინი (BNF 87).
ცეფაზოლინი ქირურგიული პროფილაქტიკის „ოქროს სტანდარტად" ითვლება შემდეგი მიზეზების გამო: (1) ფართო სპექტრი ქირურგიული ჭრილობის ტიპიური პათოგენების მიმართ; (2) ხელსაყრელი ფარმაკოკინეტიკა — საკმარისად გრძელი ნახევარგამოყოფის პერიოდი; (3) კარგი პენეტრაცია ქსოვილებში; (4) დაბალი ტოქსიკურობა; (5) ხელმისაწვდომი ფასი; (6) ანტიბიოტიკორეზისტენტობის თვალსაზრისით ნაკლები ზეწოლა ფართო სპექტრის პრეპარატებთან შედარებით (WHO Model List).