budesonide formoterol

მოკლედ

ბუდესონიდი/ფორმოტეროლი არის კომბინირებული საინჰალაციო პრეპარატი, რომელიც აერთიანებს ინჰალაციურ კორტიკოსტეროიდს (ბუდესონიდი) და ხანგრძლივი მოქმედების β₂-აგონისტს (ფორმოტეროლი). გამოიყენება ბრონქული ასთმისა და ქრონიკული ობსტრუქციული ფილტვის დაავადების (ქოფდ) სამკურნალოდ. ბუდესონიდი ამცირებს სასუნთქი გზების ანთებას, ხოლო ფორმოტეროლი უზრუნველყოფს სწრაფ და ხანგრძლივ ბრონქოდილატაციას. პრეპარატი ხელმისაწვდომია დოზირებული ფხვნილის ინჰალატორის (DPI) და დოზირებული აეროზოლის ინჰალატორის (pMDI) სახით. GINA 2024 რეკომენდაციებით, დაბალდოზიანი ბუდესონიდი/ფორმოტეროლი რეკომენდებულია როგორც საჭიროებისამებრ გამოსაყენებელი თერაპია მსუბუქი ასთმის დროს (MART მიდგომა), ასევე როგორც შემანარჩუნებელი და გამწვავების დროს გამოსაყენებელი თერაპია (BNF 87).

რა არის და ფარმაკოლოგია

ბუდესონიდი/ფორმოტეროლი წარმოადგენს ფიქსირებული დოზის კომბინაციას (FDC), რომელიც შეიცავს ორ ფარმაკოლოგიურად განსხვავებულ აქტიურ ნივთიერებას ერთ საინჰალაციო მოწყობილობაში. პრეპარატი მიეკუთვნება ობსტრუქციული სასუნთქი გზების დაავადებების სამკურნალო საშუალებათა ჯგუფს (ATC კოდი: R03AK07).

ბუდესონიდი — სინთეზური გლუკოკორტიკოსტეროიდი, რომელიც პირველად სინთეზირებულ იქნა 1970-იან წლებში AstraZeneca-ს მიერ. მას გააჩნია მაღალი ტოპიკური ანთების საწინააღმდეგო აქტივობა და დაბალი სისტემური ბიოშეღწევადობა, რაც განაპირობებს მის ხელსაყრელ უსაფრთხოების პროფილს.

ფორმოტეროლი (ფორმოტეროლის ფუმარატი) — ხანგრძლივი მოქმედების β₂-ადრენომიმეტიკი (LABA), რომელიც გამოირჩევა სწრაფი მოქმედების დაწყებით (1-3 წუთი), რაც მას განსხვავებს სხვა LABA-ებისგან (მაგ., სალმეტეროლი). ეს თვისება საშუალებას იძლევა, პრეპარატი გამოყენებულ იქნას როგორც შემანარჩუნებელი, ისე გამწვავების დროს საჭიროებისამებრ.

კომბინაცია პირველად დარეგისტრირდა 2000 წელს ევროპაში ბრენდის სახელწოდებით Symbicort®. მას შემდეგ ხელმისაწვდომია მრავალი ქვეყანაში და შეტანილია ჯანდაცვის მსოფლიო ორგანიზაციის აუცილებელ წამლებს შორის (WHO Model List, 2023). GINA 2024 სტრატეგიაში ბუდესონიდი/ფორმოტეროლი ცენტრალურ ადგილს იკავებს ასთმის მართვის ყველა საფეხურზე (GINA 2024).

მოქმედების მექანიზმი

კომბინაციის ეფექტურობა განპირობებულია ორი კომპონენტის სინერგიული მოქმედებით სასუნთქ გზებზე.

ბუდესონიდი — ანთების საწინააღმდეგო მოქმედება

ბუდესონიდი აქტიურად შედის სასუნთქი გზების ეპითელიუმის უჯრედებში, სადაც უკავშირდება ციტოპლაზმურ გლუკოკორტიკოიდულ რეცეპტორს (GR). შედეგად წარმოქმნილი ლიგანდ-რეცეპტორული კომპლექსი ტრანსლოცირდება ბირთვში, სადაც მოქმედებს ორი ძირითადი მექანიზმით:

• ტრანსრეპრესია — NF-κB და AP-1 ტრანსკრიფციული ფაქტორების დათრგუნვა, რაც ამცირებს პროანთებითი ციტოკინების (IL-1β, IL-4, IL-5, IL-6, TNF-α) ექსპრესიას.
• ტრანსაქტივაცია — ანთების საწინააღმდეგო ცილების (ლიპოკორტინი-1, β₂-რეცეპტორები) სინთეზის გაძლიერება.

ბუდესონიდი ამცირებს ეოზინოფილურ ინფილტრაციას, მასტოციტების დეგრანულაციას, სასუნთქი გზების შეშუპებას და ლორწოვანი გარსის ჰიპერსეკრეციას. ის ასევე ზრდის β₂-რეცეპტორების ექსპრესიას (up-regulation), რაც ხელს უწყობს ფორმოტეროლის ბრონქოდილატაციურ ეფექტს და აპრევენციებს β₂-რეცეპტორების დესენსიტიზაციას (EMA SmPC).

ფორმოტეროლი — ბრონქოდილატაციური მოქმედება

ფორმოტეროლი წარმოადგენს სრულ β₂-ადრენორეცეპტორის აგონისტს. ის უკავშირდება β₂-რეცეპტორის ტრანსმემბრანული დომენს, რაც აქტივირებს Gs-პროტეინს და ადენილატციკლაზას. შედეგად იზრდება უჯრედშიდა ციკლურ ადენოზინმონოფოსფატის (cAMP) კონცენტრაცია, რაც:

• აქტივირებს პროტეინკინაზა A-ს (PKA);
• ამცირებს მიოზინის მსუბუქი ჯაჭვის კინაზის აქტივობას;
• იწვევს სასუნთქი გზების გლუვი კუნთოვანი უჯრედების რელაქსაციას;
• ზრდის მუკოცილიარულ კლირენსს.

ფორმოტეროლის მოქმედება იწყება 1-3 წუთში (SABA-ს მსგავსი სისწრაფე) და გრძელდება 12 საათზე მეტ ხანს. ეს უნიკალური ფარმაკოდინამიკური პროფილი საფუძვლად უდევს MART (Maintenance And Reliever Therapy) კონცეფციას.

სინერგია

ორი კომპონენტი ავსებს ერთმანეთს: კორტიკოსტეროიდი ზრდის β₂-რეცეპტორების რაოდენობას, ხოლო ფორმოტეროლი აძლიერებს GR-ის ბირთვულ ტრანსლოკაციას, რაც აძლიერებს ანთების საწინააღმდეგო ეფექტს (BNF 87).

ჩვენებები

ბრონქული ასთმა (/conditions/bronquli-astma)

ბუდესონიდი/ფორმოტეროლი ჩვენებულია:

• შემანარჩუნებელი თერაპია — ზომიერიდან მძიმე პერსისტენტული ასთმის მქონე პაციენტებში, რომელთაც არ ექვემდებარებათ ადეკვატური კონტროლი მხოლოდ ინჰალაციური კორტიკოსტეროიდებით (ICS) (GINA 2024, საფეხური 3-5).
• MART (Maintenance And Reliever Therapy) — შემანარჩუნებელი და გამწვავების დროს გამოსაყენებელი ერთიანი თერაპია. GINA 2024 რეკომენდაციით, დაბალდოზიანი ბუდესონიდი/ფორმოტეროლი (160/4.5 მკგ) რეკომენდებულია საფეხურ 1-2-ზეც — საჭიროებისამებრ, SABA-ს ნაცვლად.
• Anti-inflammatory reliever (AIR) — მსუბუქი ასთმის დროს საჭიროებისამებრ მონოთერაპია (NICE NG80, 2024 განახლება).

ქრონიკული ობსტრუქციული ფილტვის დაავადება (ქოფდ) (/conditions/qofd)

• მძიმე ქოფდ-ის მქონე პაციენტებში (FEV₁ <70%), რომლებსაც აქვთ ხშირი გამწვავებები (≥2/წელიწადში) და მნიშვნელოვანი სიმპტომები ხანგრძლივი მოქმედების ბრონქოდილატატორების მიუხედავად (GOLD 2024, ჯგუფი E).
• ICS/LABA კომბინაცია განსაკუთრებით ეფექტურია ეოზინოფილების მომატებული რაოდენობის (≥300 უჯრ/მკლ) მქონე პაციენტებში.

სხვა ჩვენებები

• ვარჯიშით ინდუცირებული ბრონქოსპაზმის პრევენცია (როგორც შემანარჩუნებელი თერაპიის ნაწილი).
• ასთმა-ქოფდ გადაფარვის სინდრომი (ACO) (EMA SmPC).

დოზირება

ბრონქული ასთმა — მოზრდილები (≥18 წელი)

| რეჟიმი | დაბალი დოზა | საშუალო დოზა | მაღალი დოზა | |--------|-------------|--------------|-------------| | შემანარჩუნებელი | 100/6 ან 200/6 მკგ × 2/დღე | 200/6 მკგ × 2/დღე | 400/12 მკგ × 2/დღე | | MART | 100/6 ან 200/6 მკგ × 2/დღე + საჭიროებისამებრ 1 დოზა | — | მაქს. 8 ინჰალაცია/დღეში |

შენიშვნა: MART რეჟიმი გამოიყენება მხოლოდ დაბალ და საშუალო დოზებზე; მაქსიმალური დღიური დოზა — 8 ინჰალაცია (Turbuhaler 200/6) ან 12 ინჰალაცია (Turbuhaler 100/6).

ბრონქული ასთმა — მოზარდები (12-17 წელი)

• შემანარჩუნებელი: 100/6 ან 200/6 მკგ × 1-2/დღეში
• MART: 100/6 მკგ × 2/დღეში + საჭიროებისამებრ; მაქს. 8 ინჰალაცია/დღეში

ბრონქული ასთმა — ბავშვები (6-11 წელი)

• 100/6 მკგ × 2/დღეში (მხოლოდ შემანარჩუნებელი რეჟიმი)
• MART არ არის რეკომენდებული 12 წლამდე ასაკში ზოგიერთი გაიდლაინით (BNF for Children)

ქოფდ — მოზრდილები

• 200/6 მკგ × 2 ინჰალაცია × 2/დღეში (ან 400/12 მკგ × 2/დღეში)
• მაქსიმალური: 400/12 მკგ × 2/დღეში

თირკმლის/ღვიძლის უკმარისობა

• თირკმლის უკმარისობის დროს დოზის კორექცია არ არის საჭირო (EMA SmPC).
• მძიმე ღვიძლის უკმარისობის დროს შესაძლებელია ბუდესონიდის სისტემური ექსპოზიციის გაზრდა; რეკომენდებულია მონიტორინგი და დოზის ტიტრაცია მინიმალურ ეფექტურ დოზამდე.

ფარმაკოკინეტიკა

შეწოვა (აბსორბცია)

• ბუდესონიდი: ინჰალაციის შემდეგ ფილტვების დეპოზიცია შეადგენს 25-35% (Turbuhaler) ან 15-20% (pMDI). პიკური პლაზმური კონცენტრაცია მიიღწევა 30 წუთში. პერორალური ბიოშეღწევადობა — 10-13% (გამოხატული first-pass ეფექტი).
• ფორმოტეროლი: ფილტვების დეპოზიცია — 28-49%. Tmax — 10 წუთი. აბსოლუტური ბიოშეღწევადობა — 46%.

განაწილება (დისტრიბუცია)

• ბუდესონიდი: Vd — 2.2-3.9 ლ/კგ; ცილებთან შეკავშირება — 85-90%.
• ფორმოტეროლი: Vd — 4-5 ლ/კგ; ცილებთან შეკავშირება — 61-64%.

მეტაბოლიზმი

• ბუდესონიდი: ინტენსიურად მეტაბოლიზდება ღვიძლში CYP3A4 ფერმენტით. მთავარი მეტაბოლიტები — 6β-ჰიდროქსიბუდესონიდი და 16α-ჰიდროქსიპრედნიზოლონი; მათი გლუკოკორტიკოიდული აქტივობა <1%.
• ფორმოტეროლი: მეტაბოლიზდება გლუკურონიდაციით და O-დემეთილაციით (CYP2D6, CYP2C).

ელიმინაცია (ექსკრეცია)

• ბუდესონიდი: T½ — 2-3.6 საათი; კლირენსი — 84 ლ/სთ; გამოიყოფა 60% შარდით, 15% განავლით.
• ფორმოტეროლი: T½ — 17 საათი (ტერმინალური); რენალური ექსკრეცია — 62-73% (EMA SmPC).

გვერდითი ეფექტები

ხშირი (>10%)

• ოროფარინგეალური კანდიდოზი (თრაში) — ბუდესონიდის ტოპიკური იმუნოსუპრესიული ეფექტით
• ხმის ჩახლეჩა (დისფონია)

ნაკლებად ხშირი (1-10%)

• თავის ტკივილი
• ტრემორი (ფორმოტეროლის β₂-ეფექტი)
• ტაქიკარდია, პალპიტაცია
• კუნთის კრამპები
• ყელის გაღიზიანება, ხველა ინჰალაციის შემდეგ
• ტკივილი მუცელში, გულისრევა
• ჰიპოკალიემია

იშვიათი (<1%) და სერიოზული

• პარადოქსული ბრონქოსპაზმი — საჭიროებს დაუყოვნებლივ შეწყვეტას
• ანაფილაქსიური რეაქცია, ანგიოშეშუპება
• ჰიპერგლიკემია
• ფსიქიატრიული აშლილობები: დეპრესია, აგრესია, ქცევითი ცვლილებები (განსაკუთრებით ბავშვებში)
• თვალის ეფექტები: გლაუკომა, კატარაქტა (ხანგრძლივი მაღალი დოზებით)
• თირკმელზედა ჯირკვლის სუპრესია (მაღალი დოზები, ხანგრძლივი გამოყენება)
• ოსტეოპოროზი, ძვლების მინერალური სიმკვრივის შემცირება
• ზრდის შეფერხება ბავშვებში (NICE NG80)
• QT ინტერვალის გახანგრძლივება (ფორმოტეროლი მაღალ დოზებში)

რისკის შემცირების რეკომენდაციები

• ინჰალაციის შემდეგ პირის ღრუს გამორეცხვა წყლით ამცირებს კანდიდოზის რისკს
• სპეისერის გამოყენება pMDI-ს შემთხვევაში (BNF 87)

უკუჩვენებები და სიფრთხილე

აბსოლუტური უკუჩვენებები

• მომატებული მგრძნობელობა ბუდესონიდის, ფორმოტეროლის ან დამხმარე ნივთიერებების მიმართ
• აქტიური ფილტვის ტუბერკულოზი, თუ არ ტარდება ადეკვატური ანტიტუბერკულოზური თერაპია

სიფრთხილე

• თირეოტოქსიკოზი
• ფეოქრომოციტომა
• შაქრიანი დიაბეტი (ჰიპერგლიკემიის რისკი)
• არასტაბილური გულის იშემიური დაავადება, მწვავე არითმიები
• ჰიპოკალიემია (განსაკუთრებით დიურეტიკებთან ერთად)
• QT ინტერვალის გახანგრძლივების სინდრომი
• ოსტეოპოროზი — ხანგრძლივი მაღალდოზიანი თერაპიის დროს
• მძიმე ღვიძლის უკმარისობა (CYP3A4 მეტაბოლიზმის დარღვევა)
• არალეჩებული სოკოვანი, ვირუსული ან ბაქტერიული ინფექციები სასუნთქ გზებში
• ბავშვებში — ზრდის მონიტორინგი (EMA SmPC)

ურთიერთქმედებები

მაღალი კლინიკური მნიშვნელობის

| პრეპარატი | მექანიზმი | შედეგი | |-----------|-----------|--------| | CYP3A4 ინჰიბიტორები (კეტოკონაზოლი, იტრაკონაზოლი, რიტონავირი, კლარითრომიცინი) | ბუდესონიდის მეტაბოლიზმის დათრგუნვა | სისტემური კორტიკოსტეროიდული ეფექტების გაძლიერება, კუშინგის სინდრომის რისკი | | β-ბლოკატორები (პროპრანოლოლი, ატენოლოლი) | β₂-რეცეპტორების ბლოკადა | ფორმოტეროლის ბრონქოდილატაციური ეფექტის განეიტრალება | | QT გამახანგრძლივებელი პრეპარატები (სოტალოლი, ერითრომიცინი, ჰალოპერიდოლი) | ფარმაკოდინამიკური | არითმიის რისკის გაზრდა | | ჰიპოკალიემიის გამომწვევი პრეპარატები (თიაზიდები, ფუროსემიდი, თეოფილინი) | ადიტიური ეფექტი | მძიმე ჰიპოკალიემია, არითმია |

საშუალო მნიშვნელობის

• მონოამინოქსიდაზას ინჰიბიტორები (MAO-I) და ტრიციკლური ანტიდეპრესანტები — ფორმოტეროლის კარდიოვასკულური ეფექტების პოტენცირება
• სხვა სიმპათომიმეტიკები — ადიტიური ადრენერგული ეფექტი
• ციკლოსპორინი — CYP3A4 ინჰიბიცია, ბუდესონიდის კონცენტრაციის ზრდა

პრაქტიკული რეკომენდაცია

CYP3A4 ძლიერ ინჰიბიტორებთან ერთდროული გამოყენება ხანგრძლივად არ არის რეკომენდებული. საჭიროების შემთხვევაში, მონიტორინგი კუშინგოიდური სიმპტომებისა და თირკმელზედა ჯირკვლის ფუნქციის შეფასება (BNF 87).

ორსულობა და ლაქტაცია

ორსულობა

ბუდესონიდი/ფორმოტეროლი FDA კატეგორია: C (ცალკეული კომპონენტებისთვის ცხოველთა კვლევებში ნაჩვენებია ტერატოგენული ეფექტი მაღალ დოზებში; ადამიანებში ადეკვატური კვლევები არ არსებობს).

თუმცა, კლინიკურ პრაქტიკაში:

• ასთმის არაადეკვატური კონტროლი ორსულობისას უფრო მეტ რისკს უქმნის დედასა და ნაყოფს, ვიდრე ICS/LABA თერაპია.
• ბუდესონიდი არის ყველაზე კარგად შესწავლილი ინჰალაციური კორტიკოსტეროიდი ორსულობის დროს — ტერატოგენული რისკი არ დადასტურებულა (BNF 87, NICE NG80).
• რეკომენდებულია თერაპიის გაგრძელება, თუ ასთმა კონტროლირებულია ამ პრეპარატით ორსულობამდე.

ლაქტაცია

• ბუდესონიდი გამოიყოფა დედის რძეში მცირე რაოდენობით; ინჰალაციური დოზებით ჩვილისთვის რისკი მინიმალურია.
• ფორმოტეროლის ექსკრეცია დედის რძეში უცნობია (ცხოველებში გამოიყოფა).
• EMA რეკომენდაცია: გამოიყენეთ მხოლოდ იმ შემთხვევაში, თუ მოსალოდნელი სარგებელი აღემატება პოტენციურ რისკს (EMA SmPC).

ბრენდები საქართველოში

საქართველოს ფარმაცევტულ ბაზარზე ბუდესონიდი/ფორმოტეროლის კომბინაცია წარმოდგენილია შემდეგი ბრენდებით:

• სიმბიკორტი (Symbicort®) — AstraZeneca; Turbuhaler 80/4.5, 160/4.5, 320/9 მკგ/დოზა (/medications/symbicort)
• ბუდესონიდი/ფორმოტეროლი — სხვადასხვა გენერიკული ფორმები

საინჰალაციო მოწყობილობის ტიპი (Turbuhaler — DPI) მოითხოვს ადეკვატურ ინსპირაციულ ნაკადს (>60 ლ/წთ), რაც გასათვალისწინებელია ხანდაზმულ პაციენტებსა და მძიმე ქოფდ-ის დროს. ფარმაცევტმა უნდა ჩაატაროს ინჰალაციის ტექნიკის ინსტრუქტაჟი (WHO Model List).

ხშირად დასმული კითხვები

შეიძლება თუ არა ბუდესონიდი/ფორმოტეროლის გამოყენება მხოლოდ შეტევის დროს?

დიახ, GINA 2024 რეკომენდაციებით, დაბალდოზიანი ბუდესონიდი/ფორმოტეროლი (100/6 ან 200/6 მკგ) შეიძლება გამოყენებულ იქნას საჭიროებისამებრ მსუბუქი ასთმის დროს (საფეხური 1-2), SABA-ს (სალბუტამოლის) ნაცვლად. ეს მიდგომა ამცირებს მძიმე გამწვავების რისკს 64%-ით ოდენ SABA-ს გამოყენებასთან შედარებით.

რატომ არის საჭირო პირის ღრუს გამორეცხვა ინჰალაციის შემდეგ?

ბუდესონიდი, როგორც კორტიკოსტეროიდი, ადგილობრივად ათრგუნავს იმუნურ სისტემას. ოროფარინქსში დარჩენილი პრეპარატი ხელს უწყობს Candida albicans-ის გამრავლებას (თრაში) და ხმის ჩახლეჩას. ინჰალაციის შემდეგ წყლით პირის ღრუს გამორეცხვა (არ ჩაყლაპოთ!) ამცირებს ამ გვერდითი ეფექტების რისკს 50%-ზე მეტით.

რა განსხვავებაა MART რეჟიმსა და ჩვეულებრივ შემანარჩუნებელ თერაპიას შორის?

MART (Maintenance And Reliever Therapy) რეჟიმი გულისხმობს, რომ ერთი და იგივე ინჰალატორი (ბუდესონიდი/ფორმოტეროლი) გამოიყენება როგორც რეგულარულად (დილა-საღამო), ისე სიმპტომების გაუარესების დროს დამატებით. ეს ამცირებს მძიმე გამწვავების რისკს, ვინაიდან პაციენტი ყოველი დამატებითი ინჰალაციით იღებს ანთების საწინააღმდეგო კომპონენტსაც. ტრადიციულ რეჟიმში კი გამწვავების დროს გამოიყენება მხოლოდ SABA (სალბუტამოლი), რომელიც ანთებას არ კურნავს (GINA 2024).

შეიძლება თუ არა ამ პრეპარატის მოულოდნელად შეწყვეტა?

არა. ბუდესონიდი/ფორმოტეროლის უეცარმა შეწყვეტამ შეიძლება გამოიწვიოს ასთმის მძიმე გამწვავება ან თირკმელზედა ჯირკვლის კრიზისი (განსაკუთრებით მაღალი დოზებით ხანგრძლივი გამოყენების შემდეგ). დოზის შემცირება უნდა მოხდეს თანდათანობით, ექიმის მეთვალყურეობით, ასთმის კონტროლის შეფასებით ყოველ 3 თვეში (BNF 87).

რამდენად უსაფრთხოა ბავშვებში?

6 წელს ზემოთ ასაკის ბავშვებში ბუდესონიდი/ფორმოტეროლი (100/6 მკგ) დამტკიცებულია შემანარჩუნებელი თერაპიისთვის. ზრდის მონიტორინგი რეკომენდებულია, რადგან ICS-ის ხანგრძლივმა გამოყენებამ შეიძლება შეანელოს ზრდა პირველი 1-2 წლის განმავლობაში (საშუალოდ 0.5-1 სმ), თუმცა საბოლოო სიმაღლეზე მნიშვნელოვანი გავლენა არ დადასტურებულა (NICE NG80).

რა უნდა გავაკეთო, თუ ბუდესონიდი/ფორმოტეროლი აღარ აკონტროლებს სიმპტომებს?

თუ საჭიროებისამებრ ინჰალაციების რაოდენობა იზრდება ან სიმპტომები ყოველდღიური ხდება, ეს მიუთითებს ასთმის არაადეკვატურ კონტროლზე. აუცილებელია: 1) ინჰალაციის ტექნიკის შემოწმება; 2) თერაპიის მიმდევრობის (ადჰერენტობა) შეფასება; 3) ტრიგერების იდენტიფიცირება; 4) ექიმთან კონსულტაცია თერაპიის ესკალაციისთვის (LAMA-ს დამატება ან მაღალ დოზაზე გადასვლა) (GINA 2024).