Azitromycin · INN
Azitromycin (Azitromycin) ხელმისაწვდომია საქართველოში 3 ბრენდის სახით. ქვემოთ მოცემული პროდუქტების ანოტაციები გადამოწმებულია ავტორიტეტული საერთაშორისო წყაროებიდან (BNF, EMA SmPC, NICE, DrugBank, WHO ATC) და ლოკალიზებულია ქართული ფარმაცევტული ბაზრისთვის.
აზითრომიცინი არის მაკროლიდური ანტიბიოტიკი ფართო სპექტრის ანტიმიკრობული მოქმედებით, რომელიც გამოიყენება ზედა და ქვედა სასუნთქი გზების, კანის, რბილი ქსოვილების, სქესობრივი გზით გადამდები და სხვა ინფექციების სამკურნალოდ. იგი ერითრომიცინის ნახევარსინთეზური წარმოებულია და განსხვავდება კლასიკური მაკროლიდებისგან 15-წევრიანი ლაქტონური რგოლით (აზალიდი). მისი უპირატესობა მოკლე კურსის მკურნალობაა — ხშირად 3-5 დღიანი რეჟიმი საკმარისია, რაც განპირობებულია ქსოვილებში მაღალი კონცენტრაციით და ხანგრძლივი ნახევარგამოყოფის პერიოდით (~68 საათი). საქართველოში ხელმისაწვდომია მრავალი ბრენდის სახით, მათ შორის აზიმაკი, აზითრომიცინი და სხვა. პრეპარატი შედის ჯანმრთელობის მსოფლიო ორგანიზაციის აუცილებელ წამლების ნუსხაში (WHO Model List).
აზითრომიცინი (INN: Azithromycin) წარმოადგენს ნახევარსინთეზურ მაკროლიდურ ანტიბიოტიკს, რომელიც მიეკუთვნება აზალიდების ქვეჯგუფს. იგი სინთეზირებულ იქნა 1980 წელს ხორვატული ფარმაცევტული კომპანია „პლივას" მეცნიერების — სლობოდან ჯოკიჩისა და გორიანა პოპოვიჩის მიერ, ერითრომიცინის სტრუქტურული მოდიფიკაციით. 1981 წელს მიიღო პატენტი, ხოლო კლინიკურ პრაქტიკაში პირველად 1988 წელს გამოჩნდა, ბრენდის სახელწოდებით „ზითრომაქსი" (Zithromax, Pfizer) (BNF 87).
სტრუქტურულად აზითრომიცინი განსხვავდება ერითრომიცინისგან ლაქტონური რგოლში აზოტატომის ჩართვით, რაც 15-წევრიან რგოლს ქმნის 14-წევრიანის ნაცვლად. ეს სტრუქტურული ცვლილება განაპირობებს მჟავა გარემოში გაუმჯობესებულ სტაბილურობას, ქსოვილებში უფრო მაღალ კონცენტრაციას და ხანგრძლივ ნახევარგამოყოფის პერიოდს.
აზითრომიცინი აქტიურია გრამდადებითი (Streptococcus pneumoniae, S. pyogenes, Staphylococcus aureus), გრამუარყოფითი (Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae) და ატიპიური მიკროორგანიზმების (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Legionella pneumophila) მიმართ. ის ასევე ეფექტურია ზოგიერთი მიკობაქტერიის (Mycobacterium avium complex) წინააღმდეგ (EMA SmPC).
ფარმაკოლოგიურად აზითრომიცინი ბაქტერიოსტატიკური ანტიბიოტიკია, თუმცა მაღალ კონცენტრაციებში შეიძლება ბაქტერიციდულ ეფექტსაც ავლენდეს. მას აღწერილი აქვს იმუნომოდულაციური და ანთების საწინააღმდეგო თვისებებიც, რაც განსაკუთრებით მნიშვნელოვანია ქრონიკული სასუნთქი გზების დაავადებების მართვაში (NICE NG136).
აზითრომიცინის ანტიმიკრობული მოქმედების მექანიზმი დაფუძნებულია ბაქტერიული ცილის სინთეზის ინჰიბიციაზე. პრეპარატი შეკავშირდება ბაქტერიული რიბოსომის 50S ქვეერთეულის 23S rRNA-ს კომპონენტთან და ხელს უშლის პეპტიდილტრანსფერაზული რეაქციის მიმდინარეობას (BNF 87).
რიბოსომის 50S ქვეერთეულთან შეკავშირებით, აზითრომიცინი ბლოკავს ტრანსლოკაციის ეტაპს — პეპტიდილ-tRNA-ს გადატანას A-საიტიდან P-საიტში. შედეგად, პეპტიდური ჯაჭვის ელონგაცია წყდება და ბაქტერიული ცილების სინთეზი ჩერდება. ეს მექანიზმი ბაქტერიოსტატიკურია — ანუ აჩერებს ბაქტერიების ზრდას და გამრავლებას, მაგრამ უშუალოდ არ ანადგურებს მათ. თუმცა, კონცენტრაციიდან გამომდინარე (კონცენტრაცია-დამოკიდებული მოქმედება), შეიძლება ბაქტერიციდული ეფექტიც გამოვლინდეს, განსაკუთრებით S. pyogenes-ისა და S. pneumoniae-ს მიმართ.
აზითრომიცინის უნიკალური ფარმაკოლოგიური თვისებაა ფაგოციტებში (ნეიტროფილებში, მაკროფაგებში) მაღალი კონცენტრაციით დაგროვების უნარი. უჯრედშიდა კონცენტრაცია შეიძლება 100-200-ჯერ აღემატებოდეს პლაზმის კონცენტრაციას. ფაგოციტები ტრანსპორტირებენ პრეპარატს ინფექციის კერაში და ფაგოციტოზის დროს გამოათავისუფლებენ მას, რაც „მიზანმიმართულ მიწოდებას" (targeted delivery) უზრუნველყოფს (EMA SmPC).
გარდა ანტიმიკრობული მოქმედებისა, აზითრომიცინს აღწერილი აქვს ანთების საწინააღმდეგო თვისებებიც:
ეს თვისებები განსაკუთრებით მნიშვნელოვანია პანბრონქიოლიტისა და ცისტური ფიბროზის მქონე პაციენტებში, სადაც აზითრომიცინი ხანგრძლივი კურსით გამოიყენება (NICE NG136).
ბაქტერიული რეზისტენტობა აზითრომიცინის მიმართ ვითარდება სამი ძირითადი მექანიზმით: სამიზნე საიტის მოდიფიკაცია (erm გენების მეშვეობით — MLSB რეზისტენტობა), ეფლუქსის ტუმბოები (mef გენი) და ფერმენტული ინაქტივაცია. რეზისტენტობის ზრდა, განსაკუთრებით S. pneumoniae-ს შტამებში, მნიშვნელოვანი კლინიკური პრობლემაა მსოფლიო მასშტაბით.
აზითრომიცინი გამოიყენება მრავალი ინფექციური დაავადების სამკურნალოდ. ძირითადი ჩვენებები მოიცავს (BNF 87, EMA SmPC):
სტანდარტული 3-დღიანი რეჟიმი: 500 მგ დღეში ერთხელ, 3 დღის განმავლობაში (ჯამური დოზა 1500 მგ) — გამოიყენება სასუნთქი გზების, კანისა და რბილი ქსოვილების ინფექციებისთვის (BNF 87).
5-დღიანი რეჟიმი: პირველ დღეს 500 მგ, შემდეგ 250 მგ დღეში მე-2-დან მე-5 დღემდე (ჯამური დოზა 1500 მგ).
ქლამიდიური ინფექცია: 1000 მგ (1 გ) ერთჯერადად, პერორალურად. ეს რეჟიმი უზრუნველყოფს 97%-ზე მეტ ერადიკაციას (EMA SmPC).
გონოკოკური ინფექცია: 2 გ ერთჯერადად (ცეფტრიაქსონთან კომბინაციაში — ცეფტრიაქსონი 500 მგ ი/მ).
საზოგადოებაში შეძენილი პნევმონია (ინტრავენურად): 500 მგ/დღეში ი/ვ, მინიმუმ 2 დღე, შემდეგ პერორალურ თერაპიაზე გადასვლა (step-down).
MAC პროფილაქტიკა: 1200 მგ კვირაში ერთხელ.
ბრონქოექტაზიები (ხანგრძლივი თერაპია): 250 მგ სამჯერ კვირაში ან 500 მგ სამჯერ კვირაში (NICE NG136).
6 თვიდან — პერორალური სუსპენზია:
წონის მიხედვით ორიენტირებული დოზირება (სუსპენზია 200 მგ/5 მლ):
კრეატინინის კლირენსი > 10 მლ/წთ — დოზის კორექცია არ არის საჭირო. მძიმე თირკმლის უკმარისობისას (GFR < 10 მლ/წთ) სიფრთხილეა საჭირო, თუმცა ფორმალური კორექციის რეკომენდაცია არ არსებობს (EMA SmPC).
მსუბუქი და ზომიერი ღვიძლის უკმარისობისას დოზის კორექცია არ არის საჭირო. მძიმე ჰეპატოცელულარული უკმარისობისას — უკუნაჩვენებია, ვინაიდან აზითრომიცინი ძირითადად ღვიძლით მეტაბოლიზდება.
ტაბლეტები/კაფსულები მიიღება საკვებიდან 1 საათით ადრე ან 2 საათის შემდეგ. სუსპენზია (200 მგ/5 მლ) შეიძლება საკვებთან ერთადაც.
პერორალური მიღების შემდეგ აზითრომიცინი სწრაფად შეიწოვება კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან. ბიოშეღწევადობა შეადგენს დაახლოებით 37%-ს (ღვიძლში პირველი გავლის ეფექტის გამო). პიკური პლაზმური კონცენტრაცია (Cmax) მიიღწევა 2-3 საათში. საკვები (განსაკუთრებით ცხიმიანი) ამცირებს კაფსულების შეწოვას, თუმცა ტაბლეტებისა და სუსპენზიის ბიოშეღწევადობაზე ნაკლებად მოქმედებს (EMA SmPC).
აზითრომიცინი ხასიათდება მაღალი განაწილების მოცულობით (31,1 ლ/კგ), რაც ქსოვილებსა და უჯრედებში ინტენსიურ აკუმულაციაზე მიუთითებს. ქსოვილური კონცენტრაცია 10-100-ჯერ აღემატება პლაზმურს. განსაკუთრებით მაღალი კონცენტრაცია ფიქსირდება ფილტვის ქსოვილში, ტონზილებში, პროსტატაში, კანში და ფაგოციტარულ უჯრედებში. ცილებთან შეკავშირება კონცენტრაცია-დამოკიდებულია: 7-51% (BNF 87).
აზითრომიცინი ძირითადად ღვიძლში განიცდის დემეთილაციას. მეტაბოლიტები ფარმაკოლოგიურად არააქტიურია. მნიშვნელოვანია, რომ აზითრომიცინი პრაქტიკულად არ ინჰიბირებს ციტოქრომ P450-ის ფერმენტებს, რაც მას მნიშვნელოვნად განასხვავებს ერითრომიცინისა და კლარითრომიცინისგან.
პრეპარატი ძირითადად ნაღველით გამოიყოფა უცვლელი ფორმით (ფეკალური ექსკრეცია შეადგენს >50%). შარდით გამოიყოფა 6-12%. ტერმინალური ნახევარგამოყოფის პერიოდი შეადგენს 68 საათს (2-4 დღე), რაც საშუალებას იძლევა 3-5 დღიანი კურსის შემდეგაც ქსოვილებში თერაპიული კონცენტრაცია 7-10 დღე შენარჩუნდეს.
აზითრომიცინი ზოგადად კარგად ამტანინებული პრეპარატია, მაგრამ, როგორც ნებისმიერ ანტიბიოტიკს, აქვს გვერდითი ეფექტები (EMA SmPC, BNF 87):
კარდიოვასკულარული რისკის პაციენტებში (ელექტროლიტური დარღვევები, თანმხლები QT-გამახანგრძლივებელი წამლების მიღება, თანდაყოლილი QT სინდრომი, ხანდაზმული ასაკი, გულის უკმარისობა) აზითრომიცინი სიფრთხილით უნდა დაინიშნოს (BNF 87).
აზითრომიცინი, ერითრომიცინისა და კლარითრომიცინისგან განსხვავებით, ციტოქრომ P450 ფერმენტულ სისტემას მნიშვნელოვნად არ ინჰიბირებს, რაც ამცირებს წამალთაშორისი ურთიერთქმედების რისკს. თუმცა, რამდენიმე კლინიკურად მნიშვნელოვანი ურთიერთქმედება არსებობს (BNF 87, EMA SmPC):
ალუმინისა და მაგნიუმის შემცველი ანტაციდები ამცირებენ აზითრომიცინის პიკურ კონცენტრაციას (Cmax) 24%-ით, თუმცა საერთო ბიოშეღწევადობა (AUC) არ იცვლება. რეკომენდებულია აზითრომიცინის მიღება ანტაციდებამდე 1 საათით ადრე ან 2 საათის შემდეგ.
აზითრომიცინი FDA კატეგორიით B კლასიფიცირდება — ცხოველებზე ჩატარებულ კვლევებში ტერატოგენული ეფექტი არ გამოვლენილა, თუმცა ადეკვატური კონტროლირებული კვლევები ორსულ ქალებში არ ჩატარებულა. კლინიკური გამოცდილება მიუთითებს, რომ აზითრომიცინი შედარებით უსაფრთხოა ორსულობის პერიოდში, განსაკუთრებით ქლამიდიური ინფექციების სამკურნალოდ, სადაც ის პირველი რიგის პრეპარატია (BNF 87).
CDC რეკომენდაციების მიხედვით, აზითრომიცინი (1 გ ერთჯერადად) არის რეკომენდებული რეჟიმი ორსულ ქალებში ქლამიდიური ინფექციის სამკურნალოდ.
თუმცა, ნებისმიერ შემთხვევაში, ორსულობის დროს დანიშვნა უნდა მოხდეს მხოლოდ მაშინ, როცა მოსალოდნელი სარგებელი აღემატება პოტენციურ რისკს.
აზითრომიცინი გამოიყოფა დედის რძეში მცირე რაოდენობით. მიუხედავად იმისა, რომ ნეონატალური კომპლიკაციების რისკი დაბალია, ძუძუთი კვების პერიოდში სიფრთხილეა საჭირო. BNF რეკომენდაციით, აზითრომიცინის გამოყენება ლაქტაციის დროს დასაშვებია, თუმცა ჩვილის მდგომარეობის (დიარეა, კანდიდოზი) მონიტორინგი რეკომენდებულია (BNF 87).
საქართველოს ფარმაცევტულ ბაზარზე აზითრომიცინი ხელმისაწვდომია მრავალი ბრენდის სახით, სხვადასხვა დოზირებითა და ფორმით:
ყველა ფორმა არის რეცეპტით გასაცემი პრეპარატი (WHO Model List).
ყველაზე გავრცელებული რეჟიმია 3-დღიანი კურსი (500 მგ/დღეში). ქლამიდიური ინფექციისთვის საკმარისია 1 გ ერთჯერადი დოზა. 5-დღიანი რეჟიმიც გამოიყენება (500 მგ პირველ დღეს, შემდეგ 250 მგ 4 დღე). კურსის ხანგრძლივობას განსაზღვრავს მკურნალი ექიმი ინფექციის ტიპისა და სიმძიმის მიხედვით.
კაფსულები რეკომენდებულია საკვებიდან 1 საათით ადრე ან 2 საათის შემდეგ მიიღოთ, ვინაიდან საკვები ამცირებს შეწოვას. ტაბლეტებისა და სუსპენზიის შემთხვევაში საკვებთან ერთად მიღება დასაშვებია, რადგან ბიოშეღწევადობაზე მნიშვნელოვნად არ მოქმედებს.
აზითრომიცინის ხანგრძლივი ნახევარგამოყოფის პერიოდის (~68 საათი) და ქსოვილებში მაღალი აკუმულაციის წყალობით, 3-დღიანი კურსის დასრულების შემდეგაც პრეპარატი ეფექტური კონცენტრაციით რჩება ქსოვილებში კიდევ 7-10 დღე. ეს არის ერთ-ერთი მთავარი უპირატესობა, რომელიც მოკლე კურსის ეფექტურობას უზრუნველყოფს.
დიახ, აზითრომიცინი დამტკიცებულია 6 თვეზე უფროსი ასაკის ბავშვებისთვის. ბავშვებში ძირითადად სუსპენზიის ფორმა გამოიყენება (200 მგ/5 მლ), დოზირება ხდება წონის მიხედვით (10 მგ/კგ/დღეში). პრეპარატი კარგად ამტანინებულია, ხოლო ყველაზე ხშირი გვერდითი ეფექტებია კუჭ-ნაწლავის დარღვევები (BNF 87).
ფორმალური უკუჩვენება არ არსებობს, თუმცა ალკოჰოლის მოხმარება ანტიბიოტიკოთერაპიის პერიოდში რეკომენდებული არ არის. ალკოჰოლმა შეიძლება გააძლიეროს კუჭ-ნაწლავის გვერდითი ეფექტები (გულისრევა, დიარეა) და დატვირთოს ღვიძლი, რომელიც პრეპარატის მეტაბოლიზმში მონაწილეობს.
აზითრომიცინი მაკროლიდური ანტიბიოტიკია, ხოლო ამოქსიცილინი — პენიცილინური ჯგუფის. აზითრომიცინი უფრო ეფექტურია ატიპიური მიკროორგანიზმების (მიკოპლაზმა, ქლამიდია) მიმართ, აქვს მოკლე კურსის უპირატესობა (3 დღე vs 7-10 დღე) და ალტერნატივაა პენიცილინზე ალერგიულ პაციენტებში. ამოქსიცილინი კი, როგორც წესი, პირველი რიგის პრეპარატია მრავალი ჩვეულებრივი ბაქტერიული ინფექციისთვის.