atorvastatin

მოკლედ

ატორვასტატინი არის HMG-CoA რედუქტაზას ინჰიბიტორი (სტატინი), რომელიც გამოიყენება ჰიპერქოლესტეროლემიისა და კარდიოვასკულარული რისკის შესამცირებლად. პრეპარატი ამცირებს LDL-ქოლესტეროლს 30-60%-ით, ტრიგლიცერიდებს 14-33%-ით და ზრდის HDL-ქოლესტეროლს 5-9%-ით. ატორვასტატინი ინიშნება პირველადი ჰიპერქოლესტეროლემიის, შერეული დისლიპიდემიის, კორონარული გულის დაავადების პროფილაქტიკისა და ათეროსკლეროზის პროგრესირების შენელების მიზნით. მიღება ხდება პერორალურად, დღეში ერთხელ, 10-80 მგ დოზით. ნახევარგამოყოფის პერიოდი შეადგენს 14 საათს, თუმცა აქტიური მეტაბოლიტების ინჰიბიტორული ეფექტი გრძელდება 20-30 საათს. საქართველოში ხელმისაწვდომია რამდენიმე ბრენდით, მათ შორის ატორისი და ამვასტანი (BNF 87, WHO Model List).

რა არის და ფარმაკოლოგია

ატორვასტატინი (INN: atorvastatin) წარმოადგენს სინთეზურ ლიპიდშემამცირებელ პრეპარატს სტატინების ჯგუფიდან. იგი არის 3-ჰიდროქსი-3-მეთილგლუტარილ-კოენზიმ A (HMG-CoA) რედუქტაზას კომპეტიტური ინჰიბიტორი — ფერმენტისა, რომელიც კატალიზებს ქოლესტეროლის ბიოსინთეზის შეზღუდული სიჩქარის საფეხურს.

პრეპარატი სინთეზირებულ იქნა 1985 წელს Warner-Lambert/Parke-Davis-ის (მოგვიანებით Pfizer) ლაბორატორიაში ბრიუს როთისა და მისი ჯგუფის მიერ. FDA-ს მიერ დამტკიცდა 1996 წელს ბრენდ-სახელწოდებით Lipitor®. ატორვასტატინი გახდა ისტორიაში ყველაზე გაყიდვადი ფარმაცევტული პრეპარატი, ხოლო 2011 წელს პატენტის ვადის გასვლის შემდეგ გამოჩნდა მრავალი გენერიკული ვერსია.

ფარმაკოლოგიური კლასიფიკაციით ატორვასტატინი მიეკუთვნება C10AA05 ჯგუფს (ATC კოდი). სტატინებიდან ატორვასტატინი გამოირჩევა მაღალი ეფექტურობით — LDL-ქოლესტეროლის შემცირების თვალსაზრისით იგი ერთ-ერთი ყველაზე ძლიერი სტატინია (როზუვასტატინთან ერთად). ქიმიურად წარმოადგენს ჰეპტანოის მჟავას წარმოებულს, რაც განასხვავებს მას ადრეული თაობის სტატინებისგან (ლოვასტატინი, სიმვასტატინი), რომლებიც სოკოვანი წარმოშობისაა (BNF 87, EMA SmPC).

მოქმედების მექანიზმი

ატორვასტატინის მოქმედების მექანიზმი ეფუძნება HMG-CoA რედუქტაზას სელექტიურ და კომპეტიტურ ინჰიბიციას. ეს ფერმენტი კატალიზებს HMG-CoA-ს გარდაქმნას მევალონატად — ქოლესტეროლის ბიოსინთეზის ადრეულ და შეზღუდული სიჩქარის ეტაპზე ღვიძლში.

პირველადი მოქმედება: ატორვასტატინი სტრუქტურულად ჰგავს HMG-CoA-ს და კონკურენტულად უკავშირდება ფერმენტის აქტიურ ცენტრს, რითაც ბლოკავს სუბსტრატის (HMG-CoA) მიერთებას. ინჰიბიციის კონსტანტა (Ki) შეადგენს დაახლოებით 8 ნმოლ/ლ.

მეორადი ეფექტები:

1. LDL-რეცეპტორების აპრეგულაცია — ღვიძლში ქოლესტეროლის სინთეზის შემცირება იწვევს უჯრედშიდა ქოლესტეროლის კონცენტრაციის ვარდნას, რაც ააქტივებს SREBP-2 (Sterol Regulatory Element-Binding Protein 2) ტრანსკრიფციულ ფაქტორს. ეს ზრდის ჰეპატოციტების ზედაპირზე LDL-რეცეპტორების ექსპრესიას, რაც აჩქარებს LDL-ნაწილაკების კლირენსს სისხლიდან.

1. VLDL სინთეზის შემცირება — ღვიძლში ქოლესტეროლის ნაკლებობა ამცირებს VLDL (ძალიან დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინების) გამომუშავებას, რაც თავის მხრივ ამცირებს ტრიგლიცერიდების დონეს.

1. პლეიოტროპული ეფექტები — ლიპიდების შემცირების მიღმა ატორვასტატინს გააჩნია:

• ანთების საწინააღმდეგო მოქმედება (CRP-ის შემცირება)
• ენდოთელური ფუნქციის გაუმჯობესება (NO სინთაზას აქტივაცია)
• ათეროსკლეროზული ფოლაქის სტაბილიზაცია
• ანტითრომბოზული ეფექტი
• ანტიოქსიდანტური მოქმედება

ატორვასტატინის ორი აქტიური მეტაბოლიტი (ორთო- და პარაჰიდროქსილირებული წარმოებულები) ასევე ფლობს HMG-CoA რედუქტაზას ინჰიბიტორულ აქტივობას, რაც ახანგრძლივებს პრეპარატის ფარმაკოლოგიურ ეფექტს (EMA SmPC).

ჩვენებები

ატორვასტატინი ინიშნება შემდეგ შემთხვევებში:

ჰიპერქოლესტეროლემია და შერეული დისლიპიდემია

• პირველადი ჰიპერქოლესტეროლემია (ჰეტეროზიგოტური ოჯახური და არაოჯახური) — როდესაც დიეტა და სხვა არაფარმაკოლოგიური ზომები არასაკმარისია (/conditions/hipercholesterolemia)
• შერეული (კომბინირებული) დისლიპიდემია — საერთო ქოლესტეროლის, LDL-ქოლესტეროლის, აპოლიპოპროტეინ B-ისა და ტრიგლიცერიდების შესამცირებლად
• ჰომოზიგოტური ოჯახური ჰიპერქოლესტეროლემია — როგორც დამატებითი თერაპია სხვა ლიპიდშემამცირებელ ზომებთან ერთად

კარდიოვასკულარული პრევენცია

• პირველადი პრევენცია — კარდიოვასკულარული მოვლენების (მიოკარდიუმის ინფარქტი, ინსულტი) პროფილაქტიკა მაღალი რისკის მქონე პაციენტებში, თუნდაც ნორმალური ქოლესტეროლის დონის პირობებში (/conditions/coronary-heart-disease)
• მეორადი პრევენცია — კორონარული გულის დაავადების მქონე პაციენტებში კარდიოვასკულარული სიკვდილიანობისა და ავადობის შემცირება (NICE NG136)
• ინსულტის პრევენცია (/conditions/stroke)

სპეციალური პოპულაციები

• პედიატრია — 10 წლის ზემოთ ბავშვებში ჰეტეროზიგოტური ოჯახური ჰიპერქოლესტეროლემიის სამკურნალოდ, როდესაც დიეტა არასაკმარისია (LDL-C ≥190 მგ/დლ ან ≥160 მგ/დლ ოჯახური ანამნეზის არსებობისას)
• შაქრიანი დიაბეტი — კარდიოვასკულარული რისკის შემცირება ტიპი 2 დიაბეტის მქონე პაციენტებში (/conditions/diabetes-type-2)

CARDS კვლევამ აჩვენა, რომ ატორვასტატინი 10 მგ ამცირებს კარდიოვასკულარულ მოვლენებს 37%-ით ტიპი 2 დიაბეტის მქონე პაციენტებში (BNF 87, NICE NG136).

დოზირება

ზრდასრულები

ჰიპერქოლესტეროლემია და შერეული დისლიპიდემია:

• საწყისი დოზა: 10-20 მგ პერორალურად, დღეში ერთხელ
• ჩვეულებრივი დოზა: 10-80 მგ/დღეში
• დოზის კორექცია: 2-4 კვირის ინტერვალით, ლიპიდური პროფილის კონტროლით
• მაქსიმალური დოზა: 80 მგ/დღეში

კარდიოვასკულარული პრევენცია:

• მაღალი ინტენსივობის თერაპია: 40-80 მგ/დღეში
• საშუალო ინტენსივობის თერაპია: 10-20 მგ/დღეში

ჰომოზიგოტური ოჯახური ჰიპერქოლესტეროლემია:

• 10-80 მგ/დღეში (ჩვეულებრივ 80 მგ)

პედიატრია (10-17 წელი)

• საწყისი დოზა: 10 მგ/დღეში
• მაქსიმალური დოზა: 20 მგ/დღეში
• 10 წლამდე ბავშვებში გამოყენება არ არის რეკომენდებული

ხანდაზმული პაციენტები

• დოზის კორექცია არ არის საჭირო
• ეფექტურობა და უსაფრთხოება ანალოგიურია ზრდასრულთა პოპულაციისა

თირკმლის ფუნქციის დარღვევა

• დოზის კორექცია არ არის საჭირო (თირკმელებით <2% გამოიყოფა)

ღვიძლის ფუნქციის დარღვევა

• უკუნაჩვენებია აქტიური ღვიძლის დაავადების ან ტრანსამინაზების აუხსნელი, მუდმივი მომატების დროს (>3×ULN)
• ქრონიკული ღვიძლის დაავადების დროს — სიფრთხილით, დაბალი დოზებით

მიღების წესი

• მიიღება დღის ნებისმიერ დროს, საკვებთან მიმართებაში შეზღუდვის გარეშე
• ტაბლეტი გადაიყლაპება მთლიანად, წყლით (EMA SmPC, BNF 87)

ფარმაკოკინეტიკა

აბსორბცია: ატორვასტატინი სწრაფად შეიწოვება პერორალური მიღების შემდეგ. პლაზმაში მაქსიმალური კონცენტრაცია (Cmax) მიიღწევა 1-2 საათში. აბსოლუტური ბიოშეღწევადობა დაბალია — დაახლოებით 12%, რაც განპირობებულია ნაწლავის ლორწოვან გარსში და ღვიძლში ინტენსიური პირველი გავლის მეტაბოლიზმით. საკვები ამცირებს აბსორბციის სიჩქარეს ~25%-ით, თუმცა LDL-C-ის შემცირებაზე გავლენა არ აქვს.

განაწილება: განაწილების მოცულობა შეადგენს დაახლოებით 381 ლ. პლაზმის ცილებთან შეკავშირების ხარისხი ≥98%. ატორვასტატინი არ გადის ჰემატოენცეფალურ ბარიერს მნიშვნელოვანი რაოდენობით.

მეტაბოლიზმი: ატორვასტატინი მეტაბოლიზდება ძირითადად CYP3A4 ფერმენტით, ნაწილობრივ CYP3A5-ით. ორთო- და პარაჰიდროქსილირებული მეტაბოლიტები ფარმაკოლოგიურად აქტიურია და უზრუნველყოფს HMG-CoA რედუქტაზას მთლიანი ინჰიბიტორული აქტივობის დაახლოებით 70%-ს.

ექსკრეცია: გამოიყოფა ძირითადად ნაღველით ღვიძლისა და ექსტრაჰეპატური მეტაბოლიზმის შემდეგ. შარდით გამოიყოფა <2%. ჰემოდიალიზი არ ამცირებს მნიშვნელოვნად პრეპარატის კონცენტრაციას (მაღალი ცილაშეკავშირების გამო).

ნახევარგამოყოფის პერიოდი (t½): საწყისი ნივთიერების — ~14 საათი; აქტიური ინჰიბიტორული ეფექტის — 20-30 საათი (EMA SmPC).

გვერდითი ეფექტები

ხშირი (>1/100)

• კუნთოვანი სისტემა: მიალგია (5-9%), ართრალგია, კიდურების ტკივილი
• კუჭ-ნაწლავის ტრაქტი: დისპეფსია, გულისრევა, მუცლის ტკივილი, ფლატულენცია, ყაბზობა, დიარეა
• ნერვული სისტემა: თავის ტკივილი, თავბრუსხვევა
• **ნაზოფარინგიტი, ფარინგოლარინგეალური ტკივილი
• ღვიძლი: ტრანსამინაზების (ALT, AST) მომატება
• ალერგიული რეაქციები: გამონაყარი

ნაკლებად ხშირი (1/1000 – 1/100)

• ჰიპერგლიკემია, შაქრიანი დიაბეტის ახალი შემთხვევები
• ინსომნია, ღამის კოშმარები
• პარესთეზია, ჰიპოესთეზია
• პანკრეატიტი
• ჰეპატიტი
• ალოპეცია
• ერექტილური დისფუნქცია

იშვიათი და სერიოზული (<1/1000)

• რაბდომიოლიზი — პოტენციურად სიცოცხლისთვის საშიში მდგომარეობა; გამოვლინდება ინტენსიური კუნთოვანი ტკივილით, სისუსტით, მიოგლობინურიით და CPK-ის მკვეთრი მომატებით (>10×ULN)
• იმუნომედიირებული ნეკროტიზირებელი მიოპათია — ავტოიმუნური მიოპათია, რომელიც შეიძლება გაგრძელდეს სტატინის შეწყვეტის შემდეგაც
• ინტერსტიციული ფილტვის დაავადება
• ანგიონევროზული შეშუპება
• სტივენს-ჯონსონის სინდრომი/ტოქსიკური ეპიდერმალური ნეკროლიზი (ძალიან იშვიათი)
• ტენდინოპათია (იშვიათად — ტენდონის რღვევა)
• გინეკომასტია

პაციენტს უნდა განემარტოს, რომ აუხსნელი კუნთოვანი ტკივილის, სისუსტის ან მუქი ფერის შარდის გამოჩენისას დაუყოვნებლივ მიმართოს ექიმს (BNF 87, EMA SmPC).

უკუჩვენებები და სიფრთხილე

აბსოლუტური უკუჩვენებები

• მომატებული მგრძნობელობა ატორვასტატინის ან ნებისმიერი დამხმარე ნივთიერების მიმართ
• აქტიური ღვიძლის დაავადება ან ტრანსამინაზების აუხსნელი, მუდმივი მომატება (>3×ULN)
• ორსულობა და ლაქტაცია
• რეპროდუქციული ასაკის ქალები, რომლებიც არ იყენებენ ეფექტურ კონტრაცეფციას

სიფრთხილე

• ღვიძლის დაავადების ანამნეზი, ალკოჰოლის ბოროტად მოხმარება
• მიოპათიის/რაბდომიოლიზის პრედისპოზიციური ფაქტორები:
• თირკმლის უკმარისობა
• ჰიპოთირეოზი
• კუნთოვანი დაავადებების პირადი/ოჯახური ანამნეზი
• სტატინებით ან ფიბრატებით გამოწვეული მიოტოქსიკურობის ანამნეზი
• ხანდაზმული ასაკი (>70 წელი)
• ალკოჰოლის ჭარბი მოხმარება
• ინსულტის ანამნეზი (ჰემორაგიული ინსულტის რისკი)
• შაქრიანი დიაბეტის განვითარების რისკი (NICE NG136, EMA SmPC)

ურთიერთქმედებები

ძირითადი (მაღალი კლინიკური მნიშვნელობის)

CYP3A4 ინჰიბიტორები — მნიშვნელოვნად ზრდიან ატორვასტატინის პლაზმურ კონცენტრაციას:

• ციკლოსპორინი — კომბინაცია თავიდან უნდა იქნეს აცილებული ან ატორვასტატინის დოზა არ უნდა აღემატებოდეს 10 მგ-ს
• კლარითრომიცინი, ერითრომიცინი — მიოპათიის რისკი იზრდება
• იტრაკონაზოლი, კეტოკონაზოლი — სიფრთხილე
• HIV პროტეაზას ინჰიბიტორები (რიტონავირი, ლოპინავირი) — დოზის შეზღუდვა
• გრეიფრუტის წვენი (>1.2 ლ/დღეში) — კონცენტრაციის მომატება

ფიბრატები (განსაკუთრებით გემფიბროზილი):

• მიოპათიის/რაბდომიოლიზის რისკი მნიშვნელოვნად იზრდება
• გემფიბროზილთან კომბინაცია თავიდან უნდა იქნეს აცილებული

ვარფარინი:

• თერაპიის დაწყებისას INR-ის მონიტორინგი საჭიროა

დიგოქსინი:

• ატორვასტატინი 80 მგ ზრდის დიგოქსინის კონცენტრაციას ~20%-ით

ფუზიდის მჟავა:

• რაბდომიოლიზის მომატებული რისკი; კომბინაცია უკუნაჩვენებია

ტრანსპორტერის ინჰიბიტორები:

• OATP1B1 ინჰიბიტორები (ციკლოსპორინი) ზრდიან ატორვასტატინის ბიოშეღწევადობას

CYP3A4 ინდუქტორები (რიფამპიცინი, ფენიტოინი, კარბამაზეპინი) — ამცირებენ ატორვასტატინის ეფექტს (EMA SmPC, BNF 87).

ორსულობა და ლაქტაცია

ორსულობა: ატორვასტატინი უკუნაჩვენებია ორსულობის პერიოდში (FDA კატეგორია X). ქოლესტეროლი და მისი მეტაბოლიტები აუცილებელია ნაყოფის ნორმალური განვითარებისთვის. თეორიულად, HMG-CoA რედუქტაზას ინჰიბიცია შეიძლება იყოს ტერატოგენური. ცხოველებზე ჩატარებულმა კვლევებმა აჩვენა რეპროდუქციული ტოქსიკურობა.

რეპროდუქციული ასაკის ქალებმა უნდა გამოიყენონ ეფექტური კონტრაცეფცია. ორსულობის დაგეგმვისას სტატინი უნდა შეწყდეს მინიმუმ 1 თვით ადრე. ორსულობის დადგომისას პრეპარატი დაუყოვნებლივ უნდა შეწყდეს.

ლაქტაცია: უცნობია, გამოიყოფა თუ არა ატორვასტატინი დედის რძეში ადამიანებში. ვირთხებში პრეპარატი გამოიყოფა რძეში. ძუძუთი კვების პერიოდში ატორვასტატინი უკუნაჩვენებია (EMA SmPC, BNF 87).

ბრენდები საქართველოში

საქართველოში ატორვასტატინი ხელმისაწვდომია შემდეგი ბრენდ-სახელწოდებებით:

• ატორისი (KRKA) — ტაბლეტები 10 მგ, 20 მგ, 40 მგ (/medications/atorisi-10-mg, /medications/atorisi-20-mg, /medications/atorisi-40-mg)
• ამვასტანი — ტაბლეტები 20 მგ (/medications/amvastani-20-mg-30-tableti)
• ატორვასტატინი (გენერიკი) — ტაბლეტები 20 მგ (/medications/atorvastatini-20mg)

პრეპარატი ასევე შედის კომბინირებული პრეპარატების შემადგენლობაში (ატორვასტატინი + ამლოდიპინი, ატორვასტატინი + ეზეტიმიბი). შეძენა შესაძლებელია ურეცეპტოდ, თუმცა მიღება რეკომენდებულია მხოლოდ ექიმის დანიშნულებით (WHO Model List).

ხშირად დასმული კითხვები

რა დროს მივიღო ატორვასტატინი — დილით თუ საღამოს?

ატორვასტატინი შეიძლება მიღებულ იქნეს დღის ნებისმიერ მონაკვეთში, ვინაიდან მისი ნახევარგამოყოფის პერიოდი საკმაოდ ხანგრძლივია (14 საათი, აქტიური მეტაბოლიტების — 20-30 საათი). განსხვავებით მოკლედმოქმედი სტატინებისგან (სიმვასტატინი), ატორვასტატინის ეფექტურობა არ არის დამოკიდებული მიღების დროზე. მთავარია მიღება იყოს რეგულარული, ყოველდღე ერთსა და იმავე დროს.

რამდენ ხანში მოქმედებს ატორვასტატინი?

LDL-ქოლესტეროლის შემცირება იწყება 2 კვირაში, მაქსიმალური ეფექტი მიიღწევა 4-6 კვირაში თერაპიის დაწყებიდან ან დოზის ცვლილებიდან. ამიტომ ლიპიდური პროფილის კონტროლი რეკომენდებულია მინიმუმ 4 კვირის შემდეგ.

შეიძლება თუ არა ატორვასტატინის მიღება ალკოჰოლთან ერთად?

ალკოჰოლის ზომიერი მოხმარება (1-2 სასმელი დღეში) ჩვეულებრივ მისაღებია, თუმცა ალკოჰოლის ჭარბი მოხმარება ზრდის ჰეპატოტოქსიკურობისა და მიოპათიის რისკს. ქრონიკული ალკოჰოლიზმის დროს ატორვასტატინი ინიშნება სიფრთხილით, ღვიძლის ფუნქციური მაჩვენებლების რეგულარული მონიტორინგით.

რა განსხვავებაა ატორვასტატინსა და როზუვასტატინს შორის?

ორივე მაღალი ინტენსივობის სტატინია. როზუვასტატინი ოდნავ უფრო ეფექტურია LDL-C-ის შემცირების თვალსაზრისით მილიგრამზე მილიგრამის გადაანგარიშებით (როზუვასტატინი 20 მგ ≈ ატორვასტატინი 40 მგ). ატორვასტატინი მეტაბოლიზდება CYP3A4-ით, ხოლო როზუვასტატინი — CYP2C9-ით, რაც განსხვავებულ ურთიერთქმედების პროფილს განაპირობებს. ატორვასტატინი უფრო ეფექტურია ტრიგლიცერიდების შემცირებაში.

საჭიროა თუ არა CPK-ის რეგულარული კონტროლი?

CPK-ის რუტინული მონიტორინგი არ არის რეკომენდებული ასიმპტომურ პაციენტებში. CPK უნდა შეფასდეს: (1) თერაპიის დაწყებამდე — საწყისი მაჩვენებლის დაფიქსირების მიზნით; (2) კუნთოვანი ტკივილის, სისუსტის ან სპაზმის გაჩენისას. თუ CPK >5×ULN — თერაპია უნდა შეწყდეს; თუ >10×ULN — სავარაუდოა რაბდომიოლიზი (NICE NG136).

რამდენ ხანს გრძელდება ატორვასტატინით მკურნალობა?

ატორვასტატინით თერაპია, როგორც წესი, უვადოა (სიცოცხლის ბოლომდე). კარდიოვასკულარული რისკის შემცირება მოითხოვს პრეპარატის უწყვეტ მიღებას. პრეპარატის შეწყვეტა იწვევს ქოლესტეროლის დონის ხელახალ მომატებას 2-4 კვირის განმავლობაში. შეწყვეტის გადაწყვეტილება მიიღება მხოლოდ ექიმის მიერ, ინდივიდუალური რისკის შეფასების საფუძველზე (BNF 87).